Pharmakokinetik

Im Allgemeinen wird bei der inhalativen Applikation der Grossteil der abgegebenen Dosis im Verdauungstrakt und nur ein geringerer Anteil im Zielorgan Lunge deponiert. Viele der in der Folge beschriebenen pharmakokinetischen Daten wurden mit einer höheren als der empfohlenen therapeutischen Dosis erhoben.
Absorption
Die bei jungen Freiwilligen nach Inhalation des Trockenpulvers gemessene absolute Bioverfügbarkeit von 19.5% weist darauf hin, dass der Teil, der in die Lungen gelangt, eine hohe Bioverfügbarkeit hat. Orale Lösungen von Tiotropium haben eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-3%. Maximale Plasmaspiegel von Tiotropium werden 5 Minuten nach Inhalation erreicht. Es ist nicht zu erwarten, dass die Nahrungseinnahme die Resorption dieser quarternären Ammoniumverbindung beeinflusst.
Tiotropium erreichte seine maximale Plasmakonzentration innerhalb von 5 – 7 Minuten nach Inhalation. Bei COPD-Patienten betrug die maximale Plasmakonzentration des Tiotropium im Steady-State 12.9 pg/ml und nahm rasch entsprechend einem Multikompartiment-Modell ab. Der Tiefstwert der Plasmakonzentration im Steady State lag bei 1.71 pg/ml.
Distribution
Tiotropium weist eine Plasmaproteinbindung von 72% auf und hat ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg. Die lokale Konzentration in der Lunge ist nicht bekannt, aber die Applikationsart lässt vermuten, dass diese erheblich höher liegen. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium nicht in nennenswerter Menge die Blut-Hirn-Schranke durchtritt.
Metabolismus
Das Ausmass der Metabolisierung ist gering. Dies ergibt sich daraus, dass 74% einer intravenösen Dosis bei jungen Freiwilligen unverändert renal ausgeschieden wird.
Der Ester Tiotropium wird ohne enzymatische Beteiligung in den Alkohol (N-Methylscopin) und die Säure (Dithienylglycolsäure) umgewandelt.
Keine der beiden Substanzen übt eine Wirkung auf muskarinische Rezeptoren aus. Aufgrund von in vitro Untersuchungen an menschlichen Lebermikrosomen und menschlichen Leberzellen ist anzunehmen, dass ein weiterer Teil der Substanz (< 20% der intravenösen Dosis) durch Cytochrom P450-abhängige Oxidation und nachfolgende Glutathionkonjugation zu mehreren Phase II Metaboliten umgewandelt wird.
In vitro Studien an Lebermikrosomen zeigen, dass sich der enzymatische Abbauweg durch die CYP450 2D6 (und 3A4) Inhibitoren, Chinidin, Ketoconazol und Gestoden hemmen lässt. Somit sind CYP450 2D6 und 3A4 an einem Abbauweg beteiligt, der für einen geringen Anteil des Tiotropium-Metabolismus von Bedeutung ist. Tiotropium hemmt auch in übertherapeutischen Dosen Cytochrom P450 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A in humanen Lebermikrosomen nicht.
Elimination
Bei gesunden Freiwilligen und COPD-Patienten beträgt die effektive Halbwertzeit von Tiotropium 27- 45 Stunden. Die Gesamt-Clearance betrug nach intravenöser Applikation bei jungen gesunden Freiwilligen 880 ml/Min. Intravenös appliziertes Tiotropium wird überwiegend unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Nach Inhalation von Trockenpulver durch COPD-Patienten bis zum Steady-State werden 7% (1.3 µg) der unveränderten Dosis innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, der übrige Anteil besteht grösstenteils aus nicht absorbierter Substanz im Darm, die über die Fäces ausgeschieden wird. Die renale Clearance von Tiotropium liegt über der Kreatinin-Clearance, was auf eine aktive renale Ausscheidung hinweist. Nach chronischer einmal täglicher Applikation bei COPD-Patienten wurde der pharmakokinetische Steady State nach Tag 7 erreicht, ohne dass es danach zur Akkumulation kam.
Linearität/Nicht Linearität
Tiotropium hat sowohl nach intravenöser Injektion, als auch nach Inhalation von Trockenpulver, in Konzentrationen innerhalb der therapeutischen Breite eine lineare Pharmakokinetik.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Tiotropium wird hauptsächlich renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Freiwilligen) und durch eine einfache nicht-enzymatische Esterspaltung zu Produkten, welche nicht an Muskarin-Rezeptoren binden, abgebaut. Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurden nicht durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion (ClCR > 80 ml/min) führte bei COPD-Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (CLCR 50-80 ml/min) die tägliche Einmal-Inhalation von Tiotropium bis zum Steady-State zu einer grösseren AUC0-6,ss (1,8% bis 30% grösser) und vergleichbaren Cmax,ss-Werten.
Es gibt keine Langzeiterfahrungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. Bei COPD-Patienten mit mittlerer bis schwerer Nierenschädigung (CLCR < 50 ml/Min.) verdoppelte sich die Plasmakonzentration nach intravenöser Applikation von Tiotropium (82% Anstieg der AUC0-4h und 52% höherer Cmax gegenüber COPD-Patienten mit normaler Nierenfunktion). Dies wurde auch nach Inhalation von Trockenpulver bestätigt.
Ältere Patienten
Wie für alle hauptsächlich renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, ging fortschreitendes Alter mit einer Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance einher (365 ml/Min. bei unter 65-jährigen und bis zu 271 ml/Min. bei über 65-jährigen COPD-Patienten), was sich durch die verminderte Nierenfunktion erklären lässt. Dies führte durchschnittlich nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss und Cmax,ss-Werte.
Kinder und Jugendliche
Siehe «Dosierung/Anwendung»