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Dextromethorphan ist ein Substrat, der Metabolit 3-Methoxymorphinon ein Hemmer von CYP2D6. Die gleichzeitige Einnahme von CYP2D6-Hemmern und von anderen Medikamenten, die über dieses Isoenzym metabolisiert werden, kann zu einer gegenseitigen Erhöhung der Wirkstoffspiegel und zur Verzögerung der Elimination führen. Dies betrifft insbesondere Antidepressiva (Serotoninwiederaufnahme-Hemmer, MAO-Hemmer, trizyklische Antidepressiva, Lithium), Betablocker (z.B. Metoprolol, Timolol), H2-Rezeptorantagonisten (Cimetidin und Ranitidin) und die sogenannten nicht-sedierenden Antihistaminika (insbesondere Astemizol, Terfenadine) s. auch «Kontraindikationen» und «Vorsichtsmassnahmen».
Alkohol kann die unerwünschten Wirkungen von Dextromethorphan verstärken.
Die gleichzeitige Gabe von serotoninergen Medikamenten kann ein serotoninerges Syndrom auslösen (s. «Kontraindikationen»).

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