AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Drotrecogin alfa (aktiviert), rekombinantes humanes Aktiviertes Protein C (rhAPC).
Hilfsstoffe: Saccharose, Natriumchlorid und Natriumcitrat (ein Puffersystem bestehend aus Citronensäure, Natriumcitrat, Salzsäure und Natriumhydroxid); Salzsäure und/oder Natriumhydroxid soweit erforderlich.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflaschen zu 5 mg und 20 mg Lyophilisat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Xigris ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis mit Multiorgandysfunktion als Zusatz zur bestmöglichen intensivmedizinischen Standardtherapie (bezüglich Patienten mit Einorgandysfunktion siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Wirksamkeit ist bei Kindern nicht belegt.
Xigris soll nur angewandt werden in anerkannten Intensivmedizin-Stationen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte innerhalb von 48 Stunden, vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden, nach Beginn der ersten dokumentierten, durch eine Sepsis verursachten Organfunktionsstörung beginnen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die empfohlene Dosis von Xigris beträgt 24 µg/kg/Stunde (basierend auf dem aktuellen Körpergewicht) als kontinuierliche intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 96 Stunden. Es wird empfohlen, Xigris zur exakten Kontrolle der Infusionsrate mit einer Infusionspumpe zu verabreichen. Wird die Infusion aus irgend einem Grund unterbrochen, sollte Xigris erneut mit einer Infusionsrate von 24 µg/kg/Stunde gegeben und so lange fortgesetzt werden, bis die empfohlene Gesamtdauer der Infusion von 96 Stunden erreicht ist. Eine Dosiserhöhung oder eine Bolusgabe von Xigris sind nicht notwendig, um die Unterbrechung der Infusion auszugleichen.
Dosisanpassungen bei Erwachsenen mit schwerer Sepsis sind nicht notwendig, da keine klinisch signifikante Unterschiede bzgl. der Plasmaclearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Leber- und Nierenfunktion, Adipositas oder der gleichzeitigen Gabe von niedrig dosiertem Heparin festgestellt wurden.

Kinder und Jugendliche
Die Daten einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie ergaben keine Wirksamkeit von Xigris bei pädiatrischen Patienten und zeigten eine höhere Inzidenz von ZNS-Blutungen in der Xigris- gegenüber der Placebogruppe. Diese Studie wurde vorzeitig gestoppt, nachdem 477 Patienten im Alter von 0 bis 17 Jahren Studienmedikation erhalten hatten. Die Anwendung von Xigris bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Terminale Niereninsuffizienz
Bei erwachsenen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Plasmaclearance von Drotrecogin alfa (aktiviert) festgestellt, so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Kontraindikationen

Aktiver innerer Blutung.
Patienten mit intrakranieller pathologischer Veränderung, Neoplasma oder Hinweis auf eine zerebrale Herniation.
Gleichzeitiger Heparintherapie ≥15 I.E./kg/Stunde.
Bekannter Blutungsneigung mit Ausnahme einer durch Sepsis bedingten akuten Gerinnungsstörung.
Schwerer chronischer Lebererkrankung.
Thrombozytenzahl unter 30’000 Zellen × 10/l, selbst wenn die Thrombozytenzahl durch Transfusionen angehoben wurde.

Patienten mit einem erhöhten Blutungsrisiko (zum Beispiel in folgenden klinischen Situationen):
a) Jede grössere Operation in Vollnarkose oder Spinalanästhesie innerhalb von 12 Stunden unmittelbar vor Beginn der Arzneimittelanwendung, in der postoperativen Phase bei Anzeichen einer aktiven Blutung oder wenn eine Operation während der Arzneimittelanwendung geplant oder vorhersehbar ist.
b) Schweres Schädelhirntrauma mit Hospitalisierung, neurochirurgische Operation (kranial oder spinal), schwere Gehirnverletzung, intrakranielle arteriovenöse Missbildung oder zerebrales Aneurysma in der Anamnese; hämorrhagischer Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate; Epiduralkatheter oder Notwendigkeit eines Epiduralkatheters während der Behandlungsdauer.
c) Angeborene Blutungsneigung.
d) Gastrointestinale Blutung innerhalb der letzten 6 Wochen mit medizinischer Intervention, sofern keine definitive chirurgische Versorgung erfolgt ist.
e) Trauma mit erhöhtem Blutungsrisiko.
Xigris ist ausserdem kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Drotrecogin alfa (aktiviert), einem der Hilfsstoffe oder bovinem Thrombin (kann in Spuren aus dem Herstellungsprozess vorhanden sein).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Xigris ist nicht zur Behandlung von Patienten mit nur einer Einorgandysfunktion zugelassen und darf nicht in dieser speziellen Patientengruppe eingesetzt werden, vor allem nicht nach einer kürzlich erfolgten Operation (innerhalb der letzten 30 Tage). In den beiden randomisierten, Placebo-kontrollierten Studien PROWESS und ADDRESS (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») war für diese spezielle Subgruppe von Patienten mit einem Organversagen und einer kürzlich erfolgten Operation (n= 98 in PROWESS und n= 636 in ADDRESS) die 28-Tage-Mortalität sowie die Mortalität im Krankenhaus der mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten höher im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten.

Blutungen
Drotrecogin alfa (aktiviert) erhöht das Blutungsrisiko. Jeder Patient, bei dem die Behandlung mit Xigris in Betracht gezogen wird, sollte sorgfältig evaluiert werden, die erhofften Nutzeffekte sind gegen die mit der Therapie verbundenen potenziellen Risiken abzuwägen.
Bestimmte Erkrankungen, von denen viele zum Ausschluss aus der Phase-3-Studie veranlassten, können das Blutungsrisiko unter der Xigris-Therapie wahrscheinlich erhöhen. Daher sollte bei Patienten mit schwerer Sepsis, die eine oder mehrere der folgenden Erkrankungen haben, das erhöhte Blutungsrisiko bei der Entscheidung für oder gegen die Behandlung mit Xigris sorgfältig berücksichtigt werden:
– Prothrombinzeit INR >3,0.
– Innerhalb der letzten 3 Tage durchgeführte thrombolytische Therapie.
– Gabe von oralen Antikoagulantien oder Glykoprotein IIb/IIIa Inhibitoren innerhalb der letzten 7 Tage.
– Gabe von Aspirin (>650 mg/Tag) oder anderen Thrombozytenaggregationshemmern innerhalb der letzten 7 Tage.
– Ischämischer Schlaganfall innerhalb der letzten 3 Monate.
– Jeder andere Zustand, bei dem Blutungen eine bedeutende Gefahr darstellen oder infolge ihrer Lokalisation schwer zu behandeln wären.
Sollte eine klinisch bedeutsame Blutung auftreten, ist die Xigris-Infusion unverzüglich abzusetzen. Die weitere Anwendung anderer, das Gerinnungssystem beeinflussender Medikamente ist sorgfältig zu prüfen. Wenn eine adäquate Hämostase erzielt wurde, kann die Fortsetzung der Verabreichung von Xigris in Betracht gezogen werden.
Xigris soll 2 Stunden vor dem Beginn von invasiven Massnahmen mit möglichem Blutungsrisiko abgesetzt werden. Xigris kann 12 Stunden nach grösseren invasiven Eingriffen oder Operationen erneut gegeben werden, nachdem ein adäquater Gerinnungsstatus wiederhergestellt wurde. Schwerwiegende Blutungsereignisse unter der Behandlung mit Xigris waren häufiger bei Patienten mit vorangegangener Operation (innerhalb von 30 Tagen) als bei Patienten ohne Operation (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Nutzen-Risiko-Abwägung sollte das individuelle Blutungsrisiko berücksichtigt werden. Die Applikation von Xigris kann direkt nach unkomplizierten kleineren Eingriffen wieder aufgenommen werden.
Während der Xigris-Infusion sollten als Teil der Routinemassnahmen Messungen der Hämostase erfolgen, z.B. über Messungen der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT), der Prothrombinzeit oder der Thrombozytenzahl. Lassen aufeinanderfolgende Hämostase-Messungen eine unkontrollierte oder sich verschlechternde Gerinnungsstörung erkennen, die signifikant das Blutungsrisiko erhöht, muss der Nutzen einer Fortsetzung der Infusion gegen das potentielle Blutungsrisiko bei diesem Patienten abgewogen werden.

Laboruntersuchungen
Drotrecogin alfa (aktiviert) hat einen minimalen Einfluss auf die Prothrombinzeit. Eine aPTT-Verlängerung bei Patienten mit schwerer Sepsis, die mit Xigris behandelt werden, kann durch eine zugrundeliegende Gerinnungsstörung, die pharmakodynamische Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) und/oder die Wirkung der Begleitmedikation hervorgerufen werden. Die pharmakodynamische Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) auf die aPTT-Messung hängt zum einen von den Reagenzien und Geräten ab, die bei der Durchführung der Messung Verwendung finden, zum anderen von der Zeitdauer zwischen der Probennahme und der Durchführung der Messung. Das in der Plasmaprobe enthaltene Drotrecogin alfa (aktiviert) wird durch endogene Inhibitoren allmählich neutralisiert. Aufgrund der Variabilität dieser biologischen und analytischen Faktoren sollte die aPTT nicht benutzt werden, um die pharmakodynamische Wirkung von Drotrecogin alfa (aktiviert) einzuschätzen. Bei der Interpretation von seriellen Bestimmungen der Prothrombinzeit und/oder der aPTT müssen diese Einflussfaktoren mit berücksichtigt werden.
Da Drotrecogin alfa (aktiviert) Messungen beeinflussen kann, können einstufige Gerinnungstests, die auf der aPTT basieren (wie Faktor VIII-, IX- und XI-Assays), durch Drotrecogin alfa (aktiviert) aus Plasmaproben gestört werden. Einstufige Assays, die auf der Prothrombinzeit basieren (wie Faktor II-, V-, VII- und X-Assays) werden nicht durch Drotrecogin alfa (aktiviert) aus Plasmaproben beeinflusst.
Klinische Studiendaten zur gleichzeitigen Gabe von Xigris und Heparin werden in der Rubrik «Interaktionen» aufgeführt.

Immunogenität
Die Bildung von Antikörpern gegen Aktiviertes Protein C wurde bei Patienten mit schwerer Sepsis nach einmaligem Behandlungszyklus selten beobachtet (<1%). Die Beeinflussung der aPTT wurde durch diese Antikörper nicht vermindert.
In klinischen Studien an erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis ist die Häufigkeit des Auftretens von IgA/IgG/IgM Antikörpern gegen das humane aktivierte Protein C oder von neutralisierenden Antikörpern gering und bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) und Placebo behandelten Patienten gleich. Bei Patienten, die Antikörper bildeten, traten unerwünschte Nebenwirkungen bei den mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten nicht häufiger auf als bei den Patienten, die Placebo erhielten. Es gab keinen Hinweis, dass die nachgewiesenen Antikörper eine spezifische Immunreaktion auf die Drotrecogin alfa (aktiviert) Therapie darstellt.
Es wurden keine klinischen Studien durchgeführt, in denen bei schwerer Sepsis speziell die wiederholte Verabreichung von Drotrecogin alfa (aktiviert) untersucht wurde. Allerdings gibt es eine kleine Anzahl von Patienten in kontrollierten klinischen Studien zur schweren Sepsis, die zu einem früheren Zeitpunkt bereits mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelt worden waren. Es wurden keine Überempfindlichkeitsreaktionen bei diesen Patienten berichtet. Verfügbare Proben wurden nachträglich untersucht und waren alle negativ für Antikörper gegen das humane aktivierte Protein C.
Die Bildung von Antikörpern gegen Aktiviertes Protein C wurde bei Probanden auch bei bis zu sechsmaliger Wiederholung der Verabreichung nicht beobachtet.

Pädiatrische Patienten
Xigris wird für Kinder unter 18 Jahren nicht empfohlen und darf daher nicht bei Kindern angewendet werden.
Die Daten einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie haben bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Sepsis, akuter Infektion, systemischer Entzündung und respiratorischem und kardiovaskulärem Organversagen keine Wirksamkeit von Xigris gezeigt. Diese Studie wurde vorzeitig gestoppt, nachdem 477 von 600 geplanten Patienten Studienmedikation erhalten hatten.
Eine geplante Interimsanalyse nach Einschluss von 400 Patienten ergab eine geringe Wahrscheinlichkeit, einen signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt «Composite Time to Complete Organ Failure Resolution» zu zeigen (CTCOFR, Zeit bis zur völligen Wiederherstellung der Organfunktionen von Herz, Lunge und Niere im Mittel 9,8 versus 9,7 Tage über eine Zeitspanne von 14 Tagen). Es gab ausserdem keinen Unterschied der 28-Tages-Gesamtmortalität (17,1% in der Xigris- versus 17,3% in der Placebogruppe).
Die Prüfärzte führten 2 Todesfälle in der Xigrisgruppe und 5 Todesfälle in der Placebogruppe auf Blutungsereignisse zurück. Es gab eine höhere Rate von ZNS-Blutungen in der Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Während des Infusionszeitraums (Studientage 0–6) war die Zahl der Patienten, die eine ZNS-Blutung hatten, 5 gegenüber 1 (2,1% versus 0,4%) in der Gesamtpopulation (Drotrecogin alfa [aktiviert] versus Placebo), wobei 4 der 5 Fälle in der Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gruppe bei Patienten auftraten, die ≤60 Tage alt waren oder ein Körpergewicht ≤3,5 kg hatten. Tödliche ZNS Blutungen, schwerwiegende Blutungsereignisse (sowohl während der Infusionsperiode als auch während der 28-tägigen Studiendauer), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und grössere Amputationen waren in der Drotrecogin alfa (aktiviert)-Gruppe und der Placebogruppe ähnlich.

Interaktionen

Vorsicht ist geboten, wenn Xigris mit anderen die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dazu gehören Protein C, Thrombolytika (z.B. Streptokinase, tPA, rPA und Urokinase), orale Antikoagulanzien (z.B. Warfarin), Hirudin, Antithrombin, Acetylsalicylsäure und andere Thrombozytenaggregationshemmer, z.B. nichtsteroidale Antiphlogistika, Ticlopidin und Clopidogrel, Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban) und Prostacycline wie z.B. Iloprost.

Gleichzeigtige Gabe von niedrig dosiertem Heparin zur Prophylaxe venöser thrombotischer Ereignisse (VTE)
Niedrig dosiertes Heparin zur Prophylaxe venöser thrombotischer Ereignisse kann gleichzeitig mit Drotrecogin alfa (aktiviert) angewendet werden.
Es wurde eine randomisierte Studie (XPRESS) an 1935 erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis durchgeführt. Alle Patienten erhielten Drotrecogin alfa (aktiviert). Ein Teil der Patienten wurde randomisiert gleichzeitig mit Heparin, ein anderer Teil mit Placebo behandelt. In der gesamten Population (intention-to-treat Gruppe) war die Mortalität 28,3% in der Heparin-Gruppe und 31,9% in der Placebo-Gruppe. Eine Subgruppe (n= 890) bildeten Patienten mit Multiorganversagen, die innerhalb von 24 Stunden nach dem ersten Sepsis induzierten Organversagen behandelt worden waren. In dieser Subgruppe war die Mortalität 30,3% in der Heparin-Gruppe und 26,9% in der Placebo-Gruppe. Eine andere Subgruppe (n= 885) bildeten Patienten mit Heparin-Prophylaxe bei Studienbeginn. Wurde die Heparin-Behandlung durch Randomisierung in die Placebo-Gruppe beendet, stieg die Mortalität auf 35,6% an gegenüber 26,9% in der Gruppe mit fortgeführter Prophylaxe. Die Ursachen für die unterschiedlichen Analyse-Ergebnisse sind aus den Daten der Studie nicht zu klären.
Unter Heparin-Prophylaxe gab es kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Blutungsereignisse einschliesslich ZNS-Blutungen. Allerdings war das Risiko für nicht-schwerwiegende Blutungsereignisse erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Zwischen den Studienarmen gab es keinen statistischen Unterschied in der Inzidenz venösthrombotischer Ereignisse.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit Xigris nicht durchgeführt. Weiterhin ist nicht bekannt, ob Xigris bei Verabreichung an Schwangere den Fötus schädigt oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinflusst. Xigris sollte daher nur wenn unbedingt notwendig an Schwangere verabreicht werden.
Es ist nicht bekannt, ob Xigris in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Medikamente in der Muttermilch ausgeschieden werden, sollte Xigris nur mit Vorsicht an Stillende verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Xigris erhöht das Blutungsrisiko. In die internationale, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Phase-III-Studie (PROWESS) waren 850 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelte und 840 mit Placebo behandelte Patienten einbezogen. Der Prozentsatz an Patienten, die in klinischen Studien der Phasen II und III mindestens eine Blutung entwickelten, betrug bei den 940 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten 23,9%; im Vergleich hierzu 17,3% bei 881 mit Placebo behandelten Patienten. Bei beiden Behandlungsgruppen handelte es sich in der Mehrzahl um Hämatome und Blutungen des Gastrointestinaltrakts.
Insgesamt 2378 erwachsene Patienten mit schwerer Sepsis erhielten Drotrecogin alfa (aktiviert) im Rahmen einer internationalen, offenen, einarmigen klinischen Phase-IIIb-Studie (ENHANCE).
Die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen in den Studien PROWESS und ENHANCE ist nachfolgend wiedergegeben. Als schwerwiegende Blutungsereignisse waren in diesen Studien definiert eine intrakranielle Blutung, eine lebensbedrohliche Blutung oder eine Blutung mit tödlichem Ausgang sowie eine Blutung, die mit mindestens 3 Einheiten Erythrozytenkonzentrat täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen behandelt werden musste, oder die nach dem Urteil des Prüfarztes schwerwiegend war.
In einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase 3b-Studie (ADDRESS) mit erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis und geringem Mortalitätsrisiko wurden 1317 mit Drotrecogin alfa (aktiviert) und 1293 mit Placebo behandelt. Der Prozentsatz an Patienten mit mindestens einem Blutungsereignis betrug in den Behandlungsgruppen 10,9% unter Drotrecogin alfa beziehungsweise 6,4% unter Placebo (p <0,001).
Blutungsereignisse umfassten schwerwiegende Blutungs­ereignisse; Blutungsereignisse, die nach Urteil des Prüfarztes in Zusammenhang mit der Behandlung durch Studienmedikation standen; Blutungsereignisse, die zu einer Erythrozytentransfusion führten; Blutungsereignisse, die zu einem dauerhaften Absetzen der Studienmedikation führten. In der ADDRESS-Studie beinhalteten schwerwiegende Blutungsereignisse jede tödliche oder lebensbedrohliche Blutung, jede ZNS-Blutung oder jede vom Studienarzt als schwerwiegend beurteilte Blutung.

Schwerwiegende Blutungsereignisse während der Infusionsperiode
Die folgende Tabelle enthält die Prozentangaben der Patienten in den Studien PROWESS und ENHANCE mit schwerwiegenden Blutungsereignissen während der Infusionsperiode (definiert als die Dauer der Infusion zuzüglich des nächsten vollen Kalendertages im Anschluss an die Infusion), aufgelistet nach dem Blutungsort.

Blutungsort      Drotrecogin   Placebo   Drotrecogin
                 alfa (akti-             alfa (akti-
                 viert)                  viert)     
                 [PROWESS]     [PROWESS] [ENHANCE]  
                 N= 850        N= 840    N= 2378    
----------------------------------------------------
Gastrointestinal 5 (0,6%)      4 (0,5%)  19 (0,8%)  
Intra-abdominal  2 (0,2%)      3 (0,4%)  18 (0,8%)  
Intra-thorakal   4 (0,5%)      0         11 (0,5%)  
Retroperitoneal  3 (0,4%)      0         4 (0,2%)   
Zentrales Nerven-                                   
 system (ZNS)¹   2 (0,2%)      0         15 (0,6%)  
Urogenital       2 (0,2%)      0         0          
Haut/Weichteile  1 (0,1%)      0         16 (0,7%)  
Nasopharyngeal   0             0         4 (0,2%)   
Gelenk/Knochen   0             0         1 (0,04%)  
Ort unbekannt²   1 (0,1%)      1 (0,1%)  6 (0,3%)   
Gesamt           20 (2,4%)     8 (1,0%)  85³ (3,6%) 

Schwerwiegende Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode
In PROWESS betrug die Inzidenz schwerwiegender Blu­tungsereignisse während der 28-tägigen Studienperiode 3,5% bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 2,0% bei mit Placebo behandelten Patienten. Die Inzidenz von ZNS-Blutungen während der 28-tägigen Studienperiode betrug 0,2% bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 0,1% bei mit Placebo behandelten Patienten. Das Risiko einer zerebralen Blutung kann bei schwerer Koagulopathie und schwerer Thrombozytopenie steigen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der offenen ENHANCE-Studie betrug die Inzidenz schwerer Blutungen während der 28-tägigen Studienperiode 6,5%, und die Inzidenz von ZNS-Blutungen während der 28-tägigen Studienperiode belief sich auf 1,5%.
In der Placebo-kontrollierten ADDRESS Studie betrug die Inzidenz von schwerwiegenden Blutungsereignissen während der 28-tägigen Studienperiode 51 (3,9%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 28 (2,2%) bei mit Placebo behandelten Patienten (p= 0,01). Die Inzidenz von Blutungen im Zentralnervensystem während der 28-tägigen Studienperiode betrug 6 (0,5%) bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten beziehungsweise 5 (0,4%) bei mit Placebo behandelten Patienten.
In der ADDRESS Studie ergab eine Untersuchung der Todesursachen keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Es trat jedoch ein numerischer Unterschied in der Anzahl tödlicher Blutungen während der Infusionsperiode auf (bei 3 mit Drotrecogin alfa (akiviert) behandelten Patienten und bei keinem der Placebo-behandelten Patienten). Während der 28 Tage-Versuchsdauer traten 9 tödliche Blutungen bei mit Drotrecogin alfa (aktiviert) behandelten Patienten und 2 bei Placebo behandelten Patienten auf.
In der XPRESS-Studie war die Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse während der 28-tägigen Studiendauer (Tag 0–28) vergleichbar mit der Inzidenz, die in vorangegangen Studien beobachtetet worden war. Die prophylaktische Heparingabe steigerte das Risiko schwerwiegender Blutungsereignisse im Vergleich zu Placebo nicht (3,9% vs. 5,2%), einschliesslich ZNS-Blutungen (1,0% vs. 0,7%).

Weitere unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten, denen Xigris zur Behandlung einer schweren Sepsis verabreicht wird, treten viele Ereignisse auf, die potenzielle Folgen der schweren Sepsis sind und der Xigris-Therapie zuschreibbar sein können oder nicht. In den klinischen Studien traten ausser Blutungen keine unerwünschten Ereignisse auf, die einen ursächlichen Zusammenhang mit Xigris vermuten liessen.

Überdosierung

Aus klinischen Studien und durch Erfahrungen nach der Markteinführung wurden einige Fälle versehentlicher Überdosierung berichtet. In den meisten Fällen, wurden keine Reaktionen beobachtet. In den übrigen Fällen stimmten die beobachteten Ereignisse mit den bekannten Wirkungen des Arzneimittels (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), Auswirkungen auf Labortests (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Laboruntersuchungen») und/oder den Folgen der zugrundeliegenden Sepsiserkrankung überein.
Ein Antidot für Drotrecogin alfa (aktiviert) ist nicht bekannt. Im Fall einer Überdosierung ist die Infusion sofort zu stoppen (siehe «Pharmakokinetik»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AD10
Xigris ist eine rekombinante Form des natürlicherweise im Plasma vorkommenden aktivierten Protein C, von dem es sich nur durch einzelne Oligosaccharide im Kohlenhydratteil des Moleküls unterscheidet. Aktiviertes Protein C ist ein wichtiger Regulator der Blutgerinnung. Es begrenzt die Thrombinbildung durch Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa, was zu einer negativen Rückkopplung auf die Blutgerinnung führt. In der Pathophysiologie der schweren Sepsis spielt eine exzessive Aktivierung der Blutgerinnung in der Mikrozirkulation eine wichtige Rolle. Ausserdem ist aktiviertes Protein C ein wichtiger Modulator der systemischen Infektantwort und besitzt antithrombotische und pro-fibrinolytische Eigenschaften. Die Eigenschaften von Xigris sind mit denen des endogenen humanen aktivierten Protein C vergleichbar.

Pharmakodynamik
In placebokontrollierten klinischen Untersuchungen an Patienten mit schwerer Sepsis übte Xigris eine antithrombotische Wirkung durch Limitierung der Thrombinbildung und Verbesserung der sepsis-bedingten Gerinnungsstörung aus, was sich durch eine raschere Verbesserung des Gerinnungs- und Fibrinolysesystems zeigte. Xigris bewirkte eine raschere Abnahme der Gerinnungsmarker, wie z.B. D-Dimer-, Prothrombin F1,2- und Thrombin-Antithrombin-Spiegel sowie einen rascheren Anstieg der Protein C- und Antithrombin-Spiegel. Ebenso stellte Xigris die körpereigene Fähigkeit zur Fibrinolyse wieder her, was durch eine raschere Tendenz zur Normalisierung der Plasminogen-Spiegel und einen rascheren Abfall der Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-1) Spiegel zum Ausdruck kam. Ausserdem trat bei mit Xigris behandelten Patienten mit schwerer Sepsis ein rascherer Abfall der Interleukin-6-Spiegel auf, dies weist auf eine Verminderung der Entzündungsreaktion hin.

Klinische Wirksamkeit
Xigris wurde in einer internationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Phase III Studie (PROWESS) untersucht, in der 1690 Patienten mit einer schweren Sepsis entweder Xigris (n= 850) oder Placebo (n= 840) erhielten. Die Einschlusskriterien beinhalteten das Vorliegen einer systemischen entzündlichen response (SIRS) bedingt durch eine Infektion oder vermutete Infektion in Verbindung mit einer akuten Funktionsstörung von mindestens einem Organ. Akute Organfunktionsstörung war definiert als kardiovaskuläre Dysfunktion (Schock, Hypotonie oder der Notwendigkeit der Gabe von Vasopressoren trotz Gabe einer angemessenen Volumensubstitution), respiratorische Dysfunktion (relative Hypoxämie), renale Dysfunktion (Oligurie trotz Gabe einer ausreichenden Volumensubstitution), einer verminderten Thrombozytenzahl (<80’000/mm³ oder 50% Abfall während der 3 letzten Tage) und/oder einer metabolischen Azidose mit erhöhter Lactatkonzentration.
Ausschlusskriterien umfassten Patienten mit hohem Blutungsrisiko (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Patienten, von welchen nicht erwartet wurde, dass sie 28 Tage überleben würden wegen vorbestehendem nicht Sepsis-bedingtem medizinischem Zustand, HIV-positive Patienten, deren letzter CD-Wert ≤50/mm³ betrug, Patienten an chronischer Dialyse und Patienten, welche einer Transplantation von Knochenmark, Lunge, Leber, Pankreas oder Dünndarm unterzogen worden waren.
Die Behandlung wurde innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der ersten durch eine Sepsis bedingten Organfunktionsstörung eingeleitet. Die mediane Dauer der Organdysfunktion vor Behandlungsbeginn betrug 18 Stunden.
Die Patienten erhielten Xigris über 96 Stunden mit einer konstanten Infusionsrate von 24 µg/kg/Stunde (n= 850) oder Placebo (n= 840). Xigris wurde zusätzlich zur Standardtherapie verabreicht. Die Standardtherapie umfasst angemessene Antibiotikatherapie, Herdsanierung und unterstützende Massnahmen (je nach Bedarf Flüssigkeitsersatz, inotrope Arzneimittel, Vasopressoren sowie organunterstützende Massnahmen).
Patienten, die mit Xigris behandelt wurden, zeigten im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten eine erhöhte 28-Tage Überlebensrate. Die Sterblichkeit lag für die mit Xigris behandelte Gruppe bei 24,7% und für die mit Placebo behandelte Gruppe bei 30,8% (p= 0,005) (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: 28-Tage-Mortalität alle Ursachen für alle Patienten und für die durch APACHE-II-Score definierten Untergruppen¹

                 Xigris              Placebo        
                 Total               Total          
                 N²    N³   (%)      N     N    (%) 
------------------------------------------------------
Insgesamt        850   210  (25)     840   259  (31)
------------------------------------------------------
APACHE II Quartile (Scores)                         
------------------------------------------------------
1. + 2. (3–24)   436   82   (19)     437   83   (19)
3. + 4. (25–53)  414   128  (31)     403   176  (44)

                 Absoluter     Relatives     95% KI 
                 Mortalitäts-  Risiko (RR)   für RR 
                 Unterschied                        
                 (%)                                
------------------------------------------------------
Insgesamt        –6            0,81          0,70   
                                             0,93   
------------------------------------------------------
APACHE II Quartile (Scores)                         
------------------------------------------------------
1. + 2. (3–24)   0             0,99          0,75   
                                             1,30   
3. + 4. (25–53)  –13           0,71          0,59   
                                             0,85   

Folgestudie zu PROWESS
Der Überlebensstatus der Patienten der PROWESS Studie wurde in einer Folgestudie untersucht. Der Überlebensstatus im Krankenhaus und nach 3 Monaten wurde für 98% bzw. 94% der 1690 PROWESS Patienten berichtet. Die Sterblichkeit im Krankenhaus war bei mit Xigris behandelten Patienten signifikant niedriger als unter Placebo (29,4% gegenüber 34,6%; p= 0,023). Auch nach 3 Monaten war die Überlebensrate in der Xigris-Gruppe signifikant besser als unter Placebo (log rank p= 0,048). Nach den ersten 3 Monaten waren die hauptsächlichen Risikofaktoren für das Versterben ein höheres Lebensalter und zahlreiche vorbestehende Grunderkrankungen.
Bei Patienten mit Multiorganversagen war die Sterblichkeit im Krankenhaus bei mit Xigris behandelten Patienten niedriger als unter Placebo (32,0% gegenüber 36,6%; p= 0,08). Auch in dieser Subgruppe war die Überlebensrate nach 3 Monaten in der Xigris-Gruppe besser als unter Placebo (log rank p= 0,073).

Weitere klinische Erfahrung
In einer internationalen, einarmigen, offenen, klinischen Phase-IIIb-Studie (ENHANCE) erhielten 2378 erwachsene Patienten mit schwerer Sepsis Drotrecogin alfa (aktiviert). Die Aufnahmekriterien waren ähnlich wie in der PROWESS-Studie. Die Patienten erhielten Drotrecogin alfa (aktiviert) innerhalb von 48 Stunden nach Einsetzen der ersten sepsisbedingten Organfunktionsstörung. Die mediane Dauer der Organdysfunktion vor der Behandlung betrug 25 Stunden.
Nach 28 Tagen betrug die Sterberate in der Phase-IIIb-Studie 25,3%. Selbst bei Berücksichtigung der Unterschiede hinsichtlich der Schweregrade der Erkrankung war die Sterberate bei den innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Organfunktionsstörung behandelten Patienten niedriger als bei den nach 24 und mehr Stunden behandelten Patienten.

ADDRESS-Studie
In die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte ADDRESS-Studie wurden 2640 erwachsene Patienten mit schwerer Sepsis und geringem Mortalitätsrisiko (z.B. Patienten mit APACHE II <25 oder mit nur einem sepsisinduzierten Organversagen) zwischen Drotrecogin alfa und Placebo randomisiert. Die Studie wurde nach einer Interimsanalyse wegen der geringen Wahrscheinlichkeit, bei Studienende einen signifikanten Unterschied der 28-Tage-Gesamtsterblichkeit zugunsten von Xigris zu zeigen, vorzeitig beendet. In dieser Studie wurde bezüglich der gesamten Population von eingeschlossenen Patienten nach 28 Tagen eine Mortalität von 18,5% (243/1333) unter Drotrecogin alfa und von 17,0% (221/1307) unter Placebo beobachtet.
In der Untergruppe von Patienten mit Einorgandysfunktion und kurz zurückliegendem chirurgischem Eingriff wurde ein grösserer Mortalitätsunterschied festgestellt, mit 67/323 Todesfällen unter Drotrecogin alfa und 44/313 unter Placebo nach 28 Tagen.

Pharmakokinetik

Drotrecogin alfa (aktiviert) und endogenes humanes Aktivierte Protein C werden im Plasma durch endogene Proteaseinhibitoren inaktiviert; der Mechanismus ihrer Plasmaclearance ist jedoch unbekannt. Die Plasma-Konzentrationen von endogenem humanem Aktiviertem Protein C liegen bei Probanden sowie bei Patienten mit schwerer Sepsis üblicherweise unterhalb der Bestimmungsgrenze und haben keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Drotrecogin alfa (aktiviert).
Bei gesunden Versuchspersonen wird innerhalb von 2 Stunden nach Beginn einer intravenösen Xigris-Infusion mit konstanter Rate mehr als 90% des Steady States erreicht. Nach Beendigung der Infusion ist die Abnahme der Plasmakonzentration von Drotrecogin alfa (aktiviert) zweiphasig; einer schnellen Initialphase (t= 13 min) und einer langsameren zweiten Phase (t= 1,6 Std.). Die kurze Halbwertszeit von 13 Minuten trifft für ungefähr 80% der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve zu und bestimmt den initialen schnellen Anstieg der Plasmakonzentration von Drotrecogin alfa (aktiviert) zum Steady-State. Die Steady State Plasmakonzentrationen von Drotrecogin alfa (aktiviert) sind über einen Bereich von 12 µg/kg/Stunde bis 48 µg/kg/Stunde proportional zur Infusionsrate.
Bei Patienten mit schwerer Sepsis werden nach Infusion von Xigris 12 µg/kg/Stunde bis 30 µg/kg/Stunde schnell Gleichgewichtskonzentrationen (C) erreicht, welche proportional zur Infusionsgeschwindigkeit sind. Bei den klinischen Prüfungen in Phase 3 betrug der Median der Clearance von Xigris 40 l/Stunde (Interquartil-Spanne: 27 bis 52 l/Stunde). Der Median der Gleichgewichtskonzentration (C) wurde mit 45 ng/ml (Interquartil-Spanne: 35 bis 62 ng/ml) innerhalb von 2 Stunden nach Infusionsbeginn erreicht. Bei der Mehrzahl der Patienten fielen die Plasmakonzentrationen von Xigris innerhalb von 2 Stunden nach Beendigung der Infusion auf Werte unter der Nachweisgrenze der Bestimmungsmethode von 10 ng/ml. Die Plasma-Clearance von Xigris ist bei Patienten mit schwerer Sepsis ungefähr 50% höher als bei gesunden Probanden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis wurden kleine, von Alter, Geschlecht, Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörungen abhängige Unterschiede in Bezug auf die Plasmaclearance von Xigris nachgewiesen. Eine Dosisanpassung aufgrund dieser alleine oder in Kombination auftretenden Faktoren ist nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Terminale Niereninsuffizienz – Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die eine chronische Nierenersatztherapie benötigen, waren aus der Phase-3-Studie ausgeschlossen. Bei Patienten ohne Sepsis, die hämodialysiert wurden (n= 6), betrug die Plasmaclearance (Mittelwert ± SD) von an den dialysefreien Tagen verabreichtem Xigris 30 ±8 l/Std. Bei Patienten ohne Sepsis, die sich Peritonealdialysen unterzogen (n= 5), betrug die Plasmaclearance von Xigris 23 ± 4 l/Std. Diese Clearanceraten unterschieden sich nicht erheblich von jenen normaler, gesunder Personen (28 ± 9 l/Std.) (n= 190).
Pädiatrie – Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit schwerer Sepsis sind nicht nachgewiesen worden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»), daher können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden. Die Pharmakokinetik einer Xigris-Dosis von 24 µg/kg/Std. scheint bei Kindern und bei erwachsenen Patienten mit schwerer Sepsis ähnlich zu sein.

Präklinische Daten

Drotrecogin alfa (aktiviert) erwies sich im in vivo Mikronukleus-Assay in Mäusen und im in vitro Chromosomen-Aberrationsassay in menschlichen peripheren Blutlymphozyten mit oder ohne metabolischer Aktivierung der Rattenleber als nicht-mutagen.
Karzinogenitätsstudien und Reproduktionsstudien am Tier wurden mit Xigris nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Nach Auflösung sollte Xigris ausschliesslich mit 0,9% NaCl-Lösung zur Injektion vermischt werden. Die einzigen anderen Lösungen, die durch denselben Zugang gegeben werden dürfen sind isotonische Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung, Dextroselösung und Dextrose-Elektrolytlösungen.
Bei der Verabreichung von Drotrecogin alfa (aktiviert) bei geringen Durchflussraten (weniger als ungefähr 5 ml/Std.), muss das Infusionsbesteck für ungefähr 15 Minuten bei einer Durchflussrate von ungefähr 5 ml/Std. gespült werden.

Haltbarkeit
Da Xigris keine antibakteriellen Konservierungsmittel enthält, sollte die i.v. Lösung sofort nach Auflösen von Xigris in den Durchstechflaschen zubereitet werden. Wird die Durchstechflasche mit aufgelöstem Xigris nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 3 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C bis 30 °C) aufbewahrt werden. Die i.v. Infusion muss innerhalb von 14 Stunden nach Zubereitung der i.v. Lösung abgeschlossen sein.

Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung
1. Verwenden Sie die erforderliche aseptische Technik bei der Zubereitung von Xigris zur intravenösen Anwendung.
2. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl der notwendigen Durchstechflaschen.

Xigris 20 mg
Jede Durchstechflasche Xigris enthält 20 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).

Xigris 5 mg
Jede Durchstechflasche Xigris enthält 5 mg Drotrecogin alfa (aktiviert).
Die Durchstechflasche enthält einen Überschuss an Drotrecogin alfa (aktiviert), um die Entnahme der angegebenen Menge zu gewährleisten.

3. Xigris 20 mg
Vor der Verabreichung muss der Inhalt der 20 mg-Durchstechflaschen Xigris mit 10 ml Wasser zu Injektionszwecken aufgelöst werden, was eine Lösung mit einer Konzentration von ungefähr 2 mg/ml Drotrecogin alfa (aktiviert) ergibt.

Xigris 5 mg
Vor der Verabreichung muss der Inhalt der 5 mg-Durchstechflaschen Xigris mit 2,5 ml Wasser zu Injektionszwecken aufgelöst werden, was eine Lösung mit einer Konzentration von ungefähr 2 mg/ml Drotrecogin alfa (aktiviert) ergibt.
Füllen Sie langsam Wasser zu Injektionszwecken in die Durchstechflaschen und vermeiden Sie ein Umdrehen oder Schütteln der Fläschchen. Schwenken Sie die Fläschchen vorsichtig bis das Pulver vollständig gelöst ist.
4. Das aufgelöste Xigris muss mit 0,9% NaCl-Lösung weiter bis zu einer Endkonzentration zwischen 100 µg/ml bis 200 µg/ml verdünnt werden.
Entnehmen Sie langsam die benötigte Menge an aufgelöstem Drotrecogin alfa (aktiviert) aus der Durchstechflasche. Fügen Sie das aufgelöste Drotrecogin alfa (aktiviert) dem vorbereiteten Infusionsbeutel mit steriler 0,9% NaCl-Lösung zu. Wenn Sie das aufgelöste Drotrecogin alfa (aktiviert) in den Infusionsbeutel füllen, richten Sie den Flüssigkeitsstrom an die Gefässwand, um die Durchwirbelung der Lösung zu minimieren. Drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig um, um eine homogene Lösung zu erreichen. Verwenden Sie zum Transport der Infusionsbeutel zwischen verschiedenen Stationen keine automatischen Auslieferungssysteme.
5. Da Xigris keine antibakteriellen Konservierungsmittel enthält, sollte die i.v. Lösung sofort nach Rekonstitution von Xigris zubereitet werden. Wird die Durchstechflasche mit aufgelöstem Xigris nicht sofort verwendet, kann sie bis zu 3 Stunden bei 15 °C bis 30 °C aufbewahrt werden.
Nach Verdünnung muss die i.v. Infusionslösung bei 15 °C bis 30 °C gelagert und innerhalb von 14 Stunden verwendet werden.
Die Zeit für die Verwendung der i.v. Infusionslösung, einschliesslich Verdünnung und Applikation, beträgt längstens 14 Stunden.
6. Parenteral zu applizierende Medikamente sollten vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden.
7. Es wird empfohlen, Xigris zur exakten Kontrolle der Infusionsrate mit einer Infusionspumpe zu verabreichen. Dazu soll Xigris nach Rekonstitution mit 0,9% NaCl-Lösung auf eine Endkonzentration von 100 µg/ml bis 200 µg/ml verdünnt verwendet werden (zum Vorgehen beim Verdünnen im Infusionsbeutel siehe Punkt 4).
8. Wenn Drotrecogin alfa (aktiviert) bei geringen Durchflussraten (weniger als ungefähr 5 ml/Std.) verwendet wird, muss das Infusionsbesteck für ungefähr 15 Minuten bei einer Durchflussrate von ungefähr 5 ml/Std. gespült werden.
9. Xigris sollte über einen eigenen intravenösen Zugang oder ein eigenes Lumen eines zentralvenösen Multilumen-Katheters verabreicht werden. Die einzigen anderen Lösungen, die durch denselben Zugang gegeben werden dürfen sind isotonische Kochsalzlösung, Ringer-Lactatlösung, Dextroselösung- und Dextrose-Elektrolytlösungen.
10. Vermeiden Sie die Einwirkung von Hitze und/oder direktem Sonnenlicht auf Lösungen von Drotrecogin alfa (aktiviert). Es sind keine Inkompatibilitäten zwischen Drotrecogin alfa (aktiviert) und i.v. Glasfläschchen oder Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Polypropylen oder Polyolefin beobachtet worden.

Zulassungsnummer

55908 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Eli Lilly (Suisse) SA, Vernier/Genève.

Stand der Information

März 2010.