Präklinische Daten

Sicherheit
Die okuläre wie auch die systemische Toxizität von Travoprost ist an verschiedenen Tierarten untersucht worden. Im Allgemeinen wird Travoprost gut vertragen. Zwischen der klinisch am Auge verabreichten Dosis und systemischer Toxizität liegt ein Sicherheitsfaktor von mindestens 250.
Die Toxizität nach Einmalgabe ist gering. Es wurden keine nennenswerten pharmakotoxischen Beobachtungen an Ratten gemacht, die intravenös eine Dosierung von 10 mg/kg erhielten. Dies entspricht dem 250'000fachen der üblichen klinischen Anwendung bzw. dem mehr als 13'000fachen der möglichen Belastung durch den gesamten Inhalt einer Flasche Travatan. Eine 6-monatige Studie an Ratten zur Toxizität bei subkutaner Anwendung zeigte bei einer Konzentration von 10 µg/kg/Tag (das 200fache der klinischen Dosierung) keine Effekte. Bei 30 bis 100 µg/kg zeigte sich eine minimale bis leichte Hyperostose und/oder eine endostale Fibrose. Ähnliche Befunde wurden nach zwei Jahren Behandlung mit 10 µg/kg/Tag bei Ratten festgestellt. Bei Affen fiel bei topischer okulärer Anwendung von Travoprost (zweimal tägliche Anwendung am rechten Auge über ein Jahr hinweg in Konzentrationen bis zu 0,012%) keine systemische Toxizität auf.
Reproduktionstoxische Studien mit systemischer Gabe wurden an Ratten, Mäusen und Kaninchen durchgeführt. Die Befunde stehen im Einklang mit der agonistischen Aktivität an FP-Rezeptoren des Uterus und umfassen frühe Embryoletalität, Verlust nach Einnistung und Fötotoxizität. Während der Organogenese bei trächtigen Ratten führte die systemische Gabe von Travoprost, die der 200fachen klinischen Dosierung entsprach, zu einem erhöhten Auftreten von Missbildungen. Im Fruchtwasser und im fötalen Gewebe von schwangeren Ratten, denen 3H Travoprost gegeben wurde, fanden sich nur geringe Mengen an Radioaktivität. Reproduktions- und Entwicklungsstudien bei Ratten und Mäusen zeigten deutliche Auswirkungen auf den Verlust der Föten (180 pg/ml bzw. 30 pg/ml Plasmakonzentration) bei Belastungen, die dem 1,2 bis 6fachen der klinischen Exposition (bis 25 pg/ml) entsprechen.
Studien zur okulären Toxizität mit zweimal täglicher Gabe von 0,45 µg Travoprost führten zu einer Vergrösserung der palpebralen Fissuren bei Affen.
Travatan konserviert mit Polyquaternium-1, im Vergleich mit Augentropfen konserviert mit Benzalkoniumchlorid, induzierte auf humanen Cornealzellen und nach topischer okularer Applikation in Kaninchen eine minimale okulare Oberflächentoxizität.
Karzinogenität
Bioassays über zwei Jahre hinweg, in denen Ratten und Mäusen Dosierungen von bis zu 100 µg/kg/Tag Travoprost subkutan injiziert wurden (das 2'500fache der klinischen Dosierung), ergaben keine Hinweise auf karzinogene Wirkungen. Vereinzelt aufgetretene Signifikanzen einiger statistischer Tumoranalysen wurden als zufallsbedingt und nicht als durch Travoprost bedingt erachtet.
Mutagenität
Travoprost war nicht mutagen bei Bakterien, in einem Mauslymphomaassay, im Mausmikronukleustest, und auch nicht im Chromosomen-Aberrationsassay bei Ratten. In einem weiteren Mauslymphomaassay wurde in einem von zwei Replikaten unspezifische Mutagenität festgestellt, jedoch nur in Gegenwart, nicht jedoch bei der Abwesenheit von Aktivierungsenzymen.