AMZVZusammensetzungWirkstoff: Alemtuzumab (gentechnologisch hergestellt in CHO-Zellen).
Hilfsstoffe: Dinatriumedetat, Polysorbat 80, Phosphatgepufferte Kochsalzlösung bestehend aus: Kaliumchlorid, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Dinatriumphosphatdihydrat, Wasser für Injektionszwecke.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitDurchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 30 mg/1 ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenMabCampath ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell Leukämie (B-CLL) indiziert.
Kombinationstherapien mit MabCampath wurden nicht hinreichend untersucht.
Dosierung/AnwendungDie Verabreichung von MabCampath muss unter Aufsicht eines in der Krebstherapie erfahrenen Arztes bzw. Ärztin erfolgen.
Die MabCampath-Lösung wird wie in Abschnitt «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung» beschrieben zubereitet. Alle Dosen werden durch intravenöse Infusion über einen Zeitraum von ca. 2 Stunden verabreicht.
Vor der ersten Dosis und vor jeder weiteren Infusion sollte, soweit klinisch indiziert, eine Prämedikation erfolgen (siehe Begleitmedikation).
Alle Patienten sollten während und nach der Therapie routinemässig mit Antibiotika und antiviralen Substanzen behandelt werden (siehe Begleitmedikation).
Übliches Dosierungsschema
In der ersten Therapiewoche wird MabCampath in eskalierenden Dosen von 3 mg am Tag 1, 10 mg am Tag 2 und 30 mg am Tag 3 verabreicht, immer vorausgesetzt, dass die jeweils vorangegangene Dosis gut vertragen wurde. Danach sollten dreimal wöchentlich mit jeweils eintägiger Unterbrechung 30 mg verabreicht werden. Die Behandlung kann bis zu 12 Wochen lang fortgesetzt werden.
Bei den meisten Patienten kann eine Dosiseskalation auf 30 mg innerhalb von 3–7 Tagen erreicht werden. Wenn jedoch, bedingt durch die Zytokinfreisetzung, bei der 3 mg oder 10 mg-Dosis akute mittlere bis schwere unerwünschte Reaktionen (Hypotonie, Rigor, Fieber, Dyspnoe, Schüttelfrost, Ausschläge oder Bronchospasmen) auftreten, sollte vor einer weiteren Eskalation die Dosis, die dieses Ereignis ausgelöst hat, solange täglich wiederholt werden, bis sie besser vertragen wird (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die mediane Behandlungsdauer betrug bei Patienten mit Erstlinientherapie 11,7 Wochen und bei vorbehandelten Patienten 9 Wochen.
Nachdem der Patient alle Laborparameter und klinischen Kriterien für eine totale Remission erfüllt, sollte die MabCampath Behandlung unterbrochen und der Patient beobachtet werden. Wenn sich das Befinden des Patienten bessert (d.h. partielle Remission oder Stabilisierung der Erkrankung) und dann 4 Wochen lang oder länger ein Plateau erreicht, auf dem keine weitere Besserung mehr erfolgt, sollte die Behandlung mit MabCampath unterbrochen und der Patient weiter beobachtet werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn Anzeichen für eine Krankheitsprogredienz vorliegen.
Dosisanpassung und Therapieabbruch
Im Falle einer schweren Infektion oder schwerwiegenden Hämatotoxizität ist die MabCampath-Therapie zu unterbrechen, bis sich der Zustand normalisiert hat. Es wird empfohlen, die Therapie mit MabCampath zu unterbrechen, wenn die Thrombozytenzahl des Patienten auf <25’000/µl oder die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) auf <250/µl abfällt. Die MabCampath-Therapie kann nach Abklingen der Infektion bzw. Verschwinden der toxischen Erscheinungen fortgesetzt werden. Die Behandlung mit MabCampath sollte endgültig beendet werden, wenn eine Autoimmun-Anämie oder eine Autoimmun-Thrombozytopenie ausgelöst wird. Die folgende Tabelle zeigt Empfehlungen für Dosismodifikationen bei hämatotoxischen Ereignissen während der Therapie:
Hämotoxizität Fortsetzung der
(Thrombozyten <25’000/µl MabCampath-Therapie
und/oder absolute Neutro-
philenzahl <250/µl)
-------------------------------------------------------
Erstes Auftreten Nach Abklingen: Fort-
setzung der Behandlung
mit 30 mg*
-------------------------------------------------------
Zweites Auftreten Nach Abklingen: Fort-
setzung der Behandlung
mit 10 mg*
-------------------------------------------------------
Drittes Auftreten Endgültiger Abbruch
der Therapie
-------------------------------------------------------
Bei Abnahme der ANZ und/ MabCampath-Therapie
oder Thrombozytenzahl auf unterbrechen. Nach Rück-
≤50% des Ausgangswerts kehr von ANZ und/oder
bei Patienten mit folgen- Thrombozytenzahl auf
den Werten bei Therapie- den/die Ausgangswerte
beginn: ANZ ≤500/µl und/ die MabCampath-Therapie
oder Thrombozytenzahl fortsetzen.*
≤25’000/µl
* Nach einer Unterbrechung der MabCampath-Therapie für mehr als 7 Tage muss bei Fortsetzung der Therapie eine allmähliche Dosiseskalation erfolgen.
Es liegen keine Erfahrungen vor bei erneuter Behandlung bei Relapse nach initialer Response.
Aufgrund des Wirkungsmechanismus von MabCampath werden bei schwerer Lymphopenie keine Dosisänderungen von MabCampath empfohlen.
Begleitmedikation
Während der Dosiseskalation und wenn klinisch indiziert auch danach sollten die Patienten 30–60 Minuten vor jeder Infusion von MabCampath eine Prämedikation mit oralen oder intravenösen Steroiden sowie einem geeigneten Antihistaminikum und Analgetikum erhalten.
Steroide können sobald eine Dosiseskalation erreicht wurde soweit angemessen abgesetzt werden.
Zusätzlich kann ein orales Antihistaminikum z.B. Diphenhydramin 50 mg und ein Analgetikum, z.B. Paracetamol 500–1000 mg gegeben werden. Für den Fall, dass schwere infusionsbedingte Reaktionen anhalten, kann die Infusionszeit auf 8 Stunden ausgedehnt werden vom Zeitpunkt an der Rekonstitution von MabCampath.
Es wird eine Infektionsprophylaxe (Trimethoprim/Sulfamethoxazol oder anderweitige Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii [carinii] Pneumonie [PCP] und die Verabreichung eines wirksamen oralen Anti-Herpes-Präparats wie Famciclovir) empfohlen; die Prophylaxe sollte während der Therapie eingeleitet und nach Abschluss der Behandlung mit MabCampath bis zum Erreichen eines CD4+-Werts von mindestens 200 Zellen/µl fortgesetzt werden. Wenn keine Möglichkeit besteht, die CD4+-Werte zu bestimmen, sollte die Infektionsprophylaxe 4 Monate lang fortgesetzt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Es wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Menschen (über 65 Jahre)
Die Dosisempfehlungen sind die gleichen wie für Erwachsene (siehe oben). Die Patienten müssen sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion
Es wurden keine Studien durchgeführt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
KontraindikationenÜberempfindlichkeit oder anaphylaktische Reaktionen gegenüber Alemtuzumab, murinen Proteinen oder einem der Hilfsstoffe;
Patienten mit floriden systemischen Infektionen;
Patienten mit HIV-Infektion;
Patienten mit aktivem Zweittumor;
Schwangerschaft und Stillzeit.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenMabCampath sollte unter der Aufsicht eines Arztes bzw. einer Ärztin mit Erfahrung im Einsatz von antineoplastischer Therapie durchgeführt werden.
Akute unerwünschte Wirkungen (Infusionsreaktionen)
MabCampath kann schwere Infusionsreaktionen auslösen. Zu den akuten unerwünschten Wirkungen, die während der ersten Dosiseskalation durch die Freisetzung von Zytokinen auftreten können, gehören, Hypotonie, Frösteln/Rigor, Fieber, Dyspnoe und Ausschläge.
Weitere Reaktionen sind Übelkeit, Urtikaria, Erbrechen, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Pruritus, Diarrhö und Bronchospasmus. Sowohl bei Patienten, die MabCampath als Erstlinientherapie erhielten, als auch bei vorbehandelten Patienten waren Infusionsreaktionen am häufigsten in der ersten Behandlungswoche und nahmen in der zweiten und dritten Behandlungswoche ab.
Patienten sollten während der Infusion sorgfältig überwacht werden und die Verabreichung von MabCampath falls angezeigt, unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei mittelgradiger bis schwerer Ausprägung dieser Ereignisse ist vor der nächsten Eskalation unter entsprechender Prämedikation solange mit jeder Dosis fortzufahren, bis diese gut vertragen wird. Nach einer Unterbrechung der MabCampath-Therapie für mehr als 7 Tage muss bei Fortsetzung der Therapie eine allmähliche Dosiseskalation erfolgen.
Infektionen, opportunistische Infektion
In der randomisierten kontrollierten Studie mit Erstlinien-Patienten im Vergleich zu Chlorambucil wurden diejenigen im MabCampath-Studienarm wöchentlich ab Beginn der Therapie bis zu deren Abschluss mittels PCR (Polymerase-Kettenreaktion) auf CMV getestet sowie alle 2 Wochen in den ersten 2 Monaten nach der Therapie (Patienten im Chlorambucil-Studienarm untersuchte man hingegen monatlich ab Beginn der Therapie bis zu deren Abschluss mittels CMV-PCR und noch einmal einen Monat nach der Therapie).
In dieser Studie fand sich eine asymptomatische PCR-positive CMV-Infektion bei 77 von 147 (52,4%) der mit MabCampath behandelten Patienten und bei 11 von 147 (7,5%) der mit Chlorambucil behandelten Patienten während der Behandlung und bis zu 30 Tage nach der letzten Studienmedikation; weniger häufig liess sich eine symptomatische PCR-positive CMV-Infektion nachweisen, nämlich bei 23 von 147 Patienten (16%) unter MabCampath und bei keinem Patienten im Chlorambucil-Studienarm. Das Vorliegen einer asymptomatischen oder symptomatischen PCR-positiven CMV-Infektion während der Behandlung mit MabCampath hatte keinen messbaren Einfluss auf das progressionsfreie Überleben.
Es wurde von schweren, manchmal tödlichen bakteriellen, viralen, Pilz- und Protozoeninfektionen bei Patienten unter MabCampath Therapie berichtet. Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonia (PCP) und Herpes Virus Infektionen verminderte das Vorkommen dieser Infektionen, verhinderte sie jedoch nicht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung, Begleitmedikation»). Falls schwere oder hochgradige Infektionen auftreten, ist die MabCampath-Behandlung bis zum Abklingen der Infektion zu unterbrechen. Nach Abklingen der Infektion kann die Behandlung mit MabCampath fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Bei positivem Labornachweis von CMV ohne Symptomatik ist nicht notwendigerweise von einer schwerwiegenden Infektion auszugehen, die eine Therapieunterbrechung erfordert. Eine symptomatische CMV-Infektion sollte während der Behandlung mit MabCampath und für mindestens 2 Monate nach Abschluss der Behandlung laufend klinisch überwacht werden.
Hämatologische Toxizität
Eine starke Lymphozytendepletion gehört zu den unvermeidlichen pharmakologischen Wirkungen von MabCampath und kann über einen längeren Zeitraum auftreten.
Die Zahl der CD4 und CD8 Lymphozyten beginnt von Woche 8–12 der Behandlung an zu steigen und erholt sich nach Unterbrechung der Behandlung nach mehreren Monaten. Bei Patienten mit MabCampath als Erstlinientherapie dauerte die mediane Zeit bis zur Erholung der CD4+ Zahlen auf ≥200 Zellen/µl bis zu 6 Monate nach Behandlungsende, jedoch betrug der Medianwert 2 Monate nach Behandlungsende 183 Zellen/µl. Bei vorbehandelten Patienten, die MabCampath erhalten, beträgt die mittlere Zeit um einen Wert von 200 Zellen/µl zu erreichen 2 Monate nach der letzten Infusion mit MabCampath, aber es kann auch 6 Monate dauern, bis die Ausgangswerte vor der Behandlung erreicht sind.
Dies kann die Patienten für opportunistische Infekte empfänglich machen. Es ist daher sehr zu empfehlen eine anti-infektive Prophylaxe durchzuführen (z.B. 3× wöchentlich eine Tablette Trimethoprim/ Sulphamethoxazole 2× täglich, oder andere Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii pneumonia [PCP] sowie ein Medikament gegen Herpes, wie z.B. Famciclovir, 250 mg zweimal pro Tag einzunehmen).
Dies sollte während und mindestens 2 Monaten nach Behandlung mit MabCampath erfolgen oder bis die Anzahl der CD4+ Zellen auf einen Wert von 200 Zellen/µl oder mehr gestiegen ist.
Aufgrund der Möglichkeit einer transfusionsassoziierten Graft-versus-Host-Erkrankung (TAGVHD) wird empfohlen, dass mit MabCampath behandelte Patienten bestrahlte Blutprodukte erhalten sollten. Auch über eine tödliche GvHD (graft versus host disease, Transplantat-Wirt-Reaktion) im Zusammenhang mit Transfusionen von unbestrahlten Blutprodukten ist berichtet worden.
Schwere und in seltenen Fällen tödliche Panzytopenie/Knochenmarkhypoplasie, autoimmune idiopathische Thrombozytopenie und autoimmune hämolytische Anämie traten bei einigen Patienten auf, die eine MabCampath Therapie erhielten. MabCampath Einzeldosen von über 30 mg oder kumulative Dosen von über 90 mg pro Woche sollten nicht verabreicht werden, da diese Dosen mit einer höheren Inzidenz von Panzytopenie verbunden sind.
4–8 Wochen nach Behandlungsbeginn tritt sehr häufig eine vorübergehende Neutropenie 3. oder 4. Grades auf. Eine vorübergehende Thrombozytopenie 3. oder 4. Grades tritt sehr oft in den ersten beiden Behandlungswochen auf, bildet sich danach jedoch bei den meisten Patienten zurück. Daher ist eine hämatologische Überwachung der Patienten angezeigt. Bei Auftreten von schwerer Hämatotoxizität sollte die MabCampath-Behandlung bis zum Abklingen des hämotoxischen Ereignisses unterbrochen werden. Nach Verschwinden der Hämatotoxizität kann die MabCampath-Behandlung fortgesetzt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
MabCampath sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine Autoimmun-Anämie oder eine Autoimmun-Thrombozytopenie ausgelöst wird (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Während der MabCampath-Therapie müssen das Blutbild und die Thrombozytenzahl regelmässig überwacht werden; eine engmaschigere Bestimmung ist beim Auftreten von Zytopenien erforderlich.
Bei nachweislichem Fortschreiten der Erkrankung ist die Behandlung abzusetzen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Herzkreislaufsystem
Bei Patienten, die mit MabCampath behandelt wurden, wurde eine vorübergehende Hypotonie beobachtet. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder Angina und/oder bei Patienten angezeigt, die mit Antihypertensiva behandelt werden.
Myokardinfarkt und Herzstillstand im Zusammenhang mit MabCampath Infusionen wurden beobachtet.
Bei Patienten, die früher mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen behandelt worden sind, sollte die Herzfunktion untersucht und weiter beobachtet werden (z.B. Echokardiographie, Prüfung der Herzfrequenz und des Körpergewichts).
Immunisierung
Patienten, welche kürzlich eine MabCampath Therapie erhalten haben, sollten aufgrund ihrer Immunsuppression während mindestens 12 Monaten nicht mit viralen Lebendimpfstoffen immunisiert werden. Die Sicherheit der Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen im Anschluss an eine MabCampath Therapie wurde nicht untersucht. Die Möglichkeit, eine primäre oder anamnestische humorale Antwort gegen jegliche Impfstoffe in Anschluss an eine MabCampath Therapie zu entwickeln, wurde nicht untersucht.
Immunogenizität
Es können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen gegen MabCampath und gegen murine oder chimäre monoklonale Antikörper auftreten.
Mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) liessen sich anti-humane Antikörper (HAHA, human anti-human antibody) bei 11 von 133 (8,3%) zuvor unbehandelter Patienten nachweisen. Zusätzlich waren zwei Patienten schwach positiv für neutralisierende Aktivität. Begrenzte Daten lassen die Annahme zu, dass die anti-MabCampath-Antikörper das Ansprechen des Tumors nicht nachteilig beeinflussten.
Bei 4 (1,9%) von 211 vorbehandelten Patienten, die bezüglich der Entwicklung einer Immunantwort untersucht worden waren, wurden Antikörper gegen MabCampath gefunden. Diese Daten reflektieren den Prozentsatz der Patienten, deren Testresultate bei einem kinetischen Enyzm-Immunoassay als positiv für Antikörper betrachtet wurden. Diese Resultate sind stark von der Sensitivität und der Spezifität des Tests abhängig. Die beobachtete Inzidenz der positiven Testresultate auf Antikörper kann durch mehrere Parameter wie Umgang mit den Proben, Begleitmedikation und zugrunde liegende Erkrankung beeinflusst sein. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz der Antikörper, die unter MabCampath aufgetreten sind mit der Inzidenz der Antikörper, die unter anderen Präparaten aufgetreten sind, irreführend sein. Patienten, die eine Überempfindlichkeit auf MabCampath entwickeln, können gegen andere monoklonale Antikörper allergisch oder überempfindlich reagieren.
Medikamente zur Behandlung von Überempfindlichkeiten ebenso wie Notfallmassnahmen sollten zur Verfügung stehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
CD52-Expression
Eine regelmässige, systematische Überwachung der CD52-Expression als klinische Routinemassnahme wird nicht vorgeschlagen. Vor einer erneuten Behandlung empfiehlt es sich jedoch, das Vorliegen einer CD52-Expression zu bestätigen. Bei den Patienten in beiden Behandlungsarmen der Studie zur Erstlinientherapie wurde zur Zeit der Krankheitsprogression oder des Todes kein Verlust der CD52-Expression festgestellt.
Es besteht keine Erfahrung bei der Wiederbehandlung von Patienten mit MabCampath bei einem Rückfall trotz anfänglicher Response.
Ältere Patienten, Kinder sowie Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Bisher liegen keine Studien vor, die sich gezielt mit der Auswirkung des Alters auf die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf MabCampath und die Toxizität des Präparats befassen. Ältere Patienten (ab 65 Jahren) vertragen eine Zytostatikatherapie allgemein weniger gut als jüngere Patienten. Da die CLL vermehrt bei älteren Patienten auftritt, müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). In den Studien bei Patienten mit Erstlinientherapie und bei vorbehandelten Patienten wurden keine wesentlichen altersbezogenen Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit beobachtet; allerdings basierten die Daten auf einer begrenzten Fallzahl.
Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath bei Kindern und bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen nicht vor (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Männer und Frauen im zeugungs- bzw. gebärfähigen Alter müssen während der MabCampath-Behandlung und 6 Monate danach zu einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung angehalten werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
InteraktionenBisher wurden keine formellen Studien zur Untersuchung der Wechselwirkungen von MabCampath mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. In klinischen Studien wurden keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen MabCampath und anderen Arzneimitteln beobachtet. MabCampath sollte jedoch nicht innerhalb von drei Wochen vor oder nach der Behandlung mit anderen Chemotherapeutika verabreicht werden.
Wenngleich bisher keine entsprechenden Studien vorliegen, wird empfohlen, die Patienten mindestens 12 Monate nach der MabCampath-Therapie nicht mit Lebendimpfstoffen zu behandeln. Bisher wurde nicht untersucht, ob MabCampath eine primäre oder anamnestische humorale Immunantwort unterdrückt.
Schwangerschaft/StillzeitMänner und Frauen im zeugungs- und gebärfähigen Alter müssen während und bis zu sechs Monaten nach der Behandlung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wirksame Verhütungsmittel verwenden.
Schwangerschaft
MabCampath ist kontraindiziert während der Schwangerschaft. Menschliches IgG passiert die Plazentaschranke; MabCampath kann ebenfalls die Plazentaschranke überschreiten und dadurch möglicherweise zur Depletion der fetalen B- und T-Lymphozyten führen. Bisher wurden mit MabCampath keine Fortpflanzungsstudien an Tieren durchgeführt. Es ist nicht bekannt, ob MabCampath bei schwangeren Frauen zur Fruchtschädigung oder Beeinträchtigung der Fortpflanzungsleistung führen kann. In präklinischen Studien wurde eine signifikante Fab-Fragment-Bindung im männlichen Genitaltrakt (Epididymis, Sperma, Samenblase) und im Bereich der Haut festgestellt.
Stillzeit
MabCampath ist während der Stillzeit kontraindiziert. Es ist unklar, ob MabCampath in die Muttermilch ausgeschieden wird. Falls eine Behandlung benötigt wird, darf während der Behandlung und mindestens 4 Wochen nach der MabCampath-Therapie nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Jedoch ist beim Autofahren und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten, da Berichten zufolge Verwirrung und Somnolenz während der Behandlung auftreten können. Die Begleitmedikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») ist zu beachten.
Unerwünschte WirkungenIn den nachfolgenden Tabellen sind die in klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen nach Organsystem und mit abnehmender Wichtigkeit und Schweregrad aufgeführt.
Nebenwirkungen bei Patienten mit Erstlinientherapie
Die Sicherheitsdaten bei Patienten mit einer Erstlinientherapie wegen B-CLL basieren auf 147 in eine randomisierte, kontrollierte Studie mit einer Monotherapie mit MabCampath aufgenommenen Patienten. Die Patienten erhielten MabCampath bis zu 12 Wochen lang einschliesslich der Dosiseskalation in einer Dosierung von dreimal wöchentlich 30 mg intravenös.
Bei ungefähr 97% der Patienten mit Erstlinientherapie traten Nebenwirkungen auf. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in Patienten mit Erstlinientherapie traten normalerweise in der ersten Therapiewoche auf.
Klassifizierung nach Organsystemen nach MedDRA
Sehr häufig (≥10%): Zytomegalovirus-Virämie (52%), Zytomegalovirus-Infektion (16%).
Häufig (≥1–10%): Pneumonie, Bronchitis, Pharyngitis, orale Candidiasis.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Sepsis, Staphylokokken-Bakterämie, Tuberkulose, Bronchopneumonie, Herpes ophthalmicus, Infektionen mit beta-hämolytischen Streptokokken, Candidiasis, genitale Candidiasis, Harntraktinfektion, Zystitis, Tinea corporis, Nasopharyngitis, Rhinitis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Häufig (≥1–10%): Febrile Neutropenie, Neutropenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Agranulozytose, Lymphopenie, Lymphadenopathie, Nasenbluten.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich (≥0,1–1%): Anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig (≥1–10%): Gewichtsabnahme.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Tumor-Lyse-Syndrom, Hyperglykämie, Abnahme der Gesamtproteine, Anorexie.
Psychiatrische Störungen
Häufig (≥1–10%): Ängstlichkeit.
Störungen des Nervensystems
Häufig (≥1–10%): Synkope, Benommenheit, Tremor, Parästhesie, Hypästhesie, Kopfschmerzen.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Vertigo.
Augen
Gelegentlich (≥0,1–1%): Bindehautentzündung.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig (≥1–10%): Zyanose, Bradykardie, Tachykardie, Sinustachykardie.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Vorhofflimmmern, supraventrikuläre Arrhythmie, Sinusbradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen.
Gefässe
Sehr häufig (≥10%): Hypotonie (14%).
Häufig (≥1–10%): Hypertonie.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Orthostatische Hypotonie, Hitzegefühl, Flush.
Atmungsorgane
Häufig (≥1–10%): Bronchospasmus, Dyspnoe.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Hypoxie, Pleuraerguss, Dysphonie, Rhinorrhö.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig (≥10%): Übelkeit (13%).
Häufig (≥1–10%): Erbrechen, Abdominalschmerzen.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Ileus, Mundbeschwerden, Magenbeschwerden, Diarrhö.
Haut
Sehr häufig (≥10%): Urtikaria (15%), Ausschlag (12%).
Häufig (≥1–10%): Allergische Dermatitis, Pruritus, vermehrtes Schwitzen, Erythem.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Juckender Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Ausschlag, Dermatitis.
Muskelskelettsystem
Häufig (≥1–10%): Myalgie, Skelettmuskelschmerzen, Rückenschmerzen.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Knochenschmerzen, Arthralgie, thorakale Skelettmuskelschmerzen, Muskelspasmen.
Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich (≥0,1–1%): Verringerter Harnfluss, Dysurie.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig (≥10%): Fieber (64%), Schüttelfrost (50%).
Häufig (≥1–10%): Erschöpfung, Asthenie.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Schleimhautentzündung, Erythem an der Infusionsstelle, lokalisiertes Ödem, Ödem an der Infusionsstelle, Unwohlsein.
Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme und in Zusammenhang stehende Erkrankungen zu beschreiben.
Nebenwirkungen bei vorbehandelten Patienten
Die Sicherheitsdaten bei vorbehandelten Patienten mit B-CLL basieren auf 149 in einarmige Studien mit MabCampath eingeschlossenen Patienten.
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind bei mehr als 80% aller vorbehandelten Patienten zu erwarten. Die am häufigsten beschriebenen Reaktionen treten für gewöhnlich in der ersten Therapiewoche auf.
Klassifizierung nach Organsystemen nach MedDRA
Sehr häufig (≥10%): Sepsis (14%), Pneumonie (10%), Herpes simplex (10%).
Häufig (≥1–10%): Zytomegalovirus-Infektion, Pneumocystis-jirovec, Pneumonitis, Pilzinfektion, Candidiasis, Herpes zoster, Abszess, Infektion der Harnwege, Sinusitis, Bronchitis, Infektion der oberen Atemwege, Pharyngitis, Infektion.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Bakterielle Infektion, Virusinfektion, Pilzdermatitis, Laryngitis, Rhinitis, Nagelmykose.
Neoplasmen, gutartige und bösartige (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich (≥0,1–1%): Lymphomartige Erkrankungen.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig (≥10%): Granulozytopenie (70%), Thrombozytopenie (52%), Anämie (47%).
Häufig (≥1–10%): Febrile Neutropenie, Panzytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Purpura.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Knochenmarksaplasie, Dissem. intravasale Koagulation, hämolytische Anämie, Verringerung des Haptoglobins, Knochenmarksdepression, Nasenbluten, Zahnfleischbluten, anormale hämatologische Werte.
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich (≥0,1–1%): Allergische Reaktionen.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig (≥10%): Anorexie (13%).
Häufig (≥1–10%): Hyponatriämie, Hypokalziämie, Gewichtsabnahme, Dehydrierung, Durst.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Hypokaliämie, aggravierter Diabetes mellitus.
Psychiatrische Störungen
Häufig (≥1–10%): Verwirrung, Ängstlichkeit, Depression, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Depersonalisation, Persönlichkeitsstörung, Denkstörungen, Impotenz, Nervosität.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig (≥10%): Kopfschmerzen (18%).
Häufig (≥1–10%): Vertigo, Benommenheit, Tremor, Parästhesie, Hypoästhesie, Hyperkinesie, veränderte Geschmackswahrnehmung.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Synkope, anormaler Gang, Dystonie, Hyperästhesie, Neuropathie, Geschmacksstörungen.
Augen
Häufig (≥1–10%): Bindehautentzündung.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Endophthalmitis.
Funktionsstörungen des Ohrs und Innenohrs
Gelegentlich (≥0,1–1%): Taubheit, Tinnitus.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig (≥1–10%): Palpitationen, Tachykardie.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Herzstillstand, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie, Bradykardie, anormales EKG.
Gefässe
Sehr häufig (≥10%): Hypotonie (30%).
Häufig (≥1–10%): Hypertonie, Gefässspasmen, Hitzewallungen.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Periphere Ischämie.
Atmungsorgane
Sehr häufig (≥10%): Dyspnoe (18%).
Häufig (≥1–10%): Hypoxie, Hämoptyse, Bronchospasmus, Husten.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Stridor, Rachenenge, Lungeninfiltrat, Pleuraerguss, verringerte Atemgeräusche, Atembeschwerden, Lungenödem.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig (≥10%): Erbrechen (37%), Übelkeit (49%), Durchfall (12%).
Häufig (≥1–10%): Gastrointestinale Blutung, ulzerative Stomatitis, Stomatitis, Schleimhautentzündung, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Gastroenteritis, Zungenulkus, Zahnfleischentzündung, Schluckauf, Aufstossen, Mundtrockenheit.
Leber und Galle
Häufig (≥1–10%): Anormale Leberfunktion.
Haut
Sehr häufig (≥10%): Juckreiz (21%), Urtikaria (28%), Ausschlag (29%), vermehrtes Schwitzen (15%).
Häufig (≥1–10%): Bullöse Eruptionen, erythematöser Ausschlag.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Makulopapulöser Ausschlag, Hauterkrankung.
Muskelskelettsystem
Häufig (≥1–10%): Arthralgie, Myalgie, Skelettmuskelschmerzen, Rückenschmerzen.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Schmerzen im Bein, Hypertonie.
Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
Häufig (≥1–10%): Harnweginfektion.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Harninkontinenz, verringerter Harnfluss, Polyurie, gestörte Nierenfunktion, Blutharn.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig (≥10%): Rigor (85%), Fieber (83%), Müdigkeit (27%).
Häufig (≥1–10%): Brustschmerzen, grippeartige Symptome, Mukositis, Mundödeme, Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, verändertes Temperaturempfinden, Reaktion an der Infusionsstelle, Schmerzen.
Gelegentlich (≥0,1–1%): Lungenödem, periphere Ödeme, periorbitale Ödeme, Schleimhautulzeration, Hämatom an der Infusionsstelle, Dermatitis an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Infusionsstelle.
Der geeignetste MedDRA-Begriff wurde verwendet, um eine bestimmte Reaktion sowie deren Synonyme und in Zusammenhang stehende Erkrankungen zu beschreiben.
Die Reaktionen, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, beruhen hauptsächlich auf Post-Marketing-Studien. Häufigkeiten sehen wie folgt aus: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1–10%), gelegentlich (≥0,1–1%), selten (≥0,01–0,1%), sehr selten (<0,01%).
Infusionsbedingte Wirkungen
Sehr häufig beschriebene Wirkungen (bedingt durch Zytokinfreigabe) waren akute infusionsbedingte Reaktionen wie Fieber, Frösteln, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Müdigkeit, Ausschlag, Urtikaria, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Juckreiz und Durchfall (siehe vorherige Tabelle). In den meisten Fällen sind diese Nebenwirkungen von gering- bis mittelgradiger Schwere.
Im Zusammenhang mit Zytokinfreisetzungen wurden gelegentlich schwere Nebenwirkungen wie Bronchospasmen, Hypoxie, Synkope, Lungeninfiltrat, akutes Atemwegssyndrom (ARDS), Atemstillstand, Myokardinfarkt, Arrhythmien, akute Herzinsuffizienz und Herzstillstand in seltenen Fällen mit tödlichem Ausgang beobachtet.
Akute infusionsbedingte Wirkungen treten meist in der ersten Therapiewoche auf und klingen danach deutlich ab. Infusionsbedingte Wirkungen 3. oder 4. Grades (gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events-CTCAE) sind gelegentlich nach der ersten Therapiewoche vorgekommen. Schwere anaphylaktische oder Überempfindlichkteitsreaktionen wie anaphylaktischer Schock und Angioödeme wurden selten nach MabCampath-Therapie beschrieben. Die Symptome können durch eine Prämedikation und Dosiseskalation gelindert oder ganz vermieden werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Bei Patienten mit einer Erstlinientherapie wurde während der Behandlungszeit über die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs) von Schweregrad 3 berichtet: Ereignisse in Zusammenhang mit dem Auftreten von Zytomegalovirus (CMV) (Infektion/Virämie) sowie eine Pneumonie wurden häufig angegeben. Folgende UAWs wurden gelegentlich angegeben: Bronchopneumonie, Tinea corporis, genitale Candidiasis, Sepsis, Tuberkulose und Harntraktinfektion. Arzneimittelbedingte Infektionen oder parasitäre Erkrankungen von Schweregrad 4 wurden nicht angegeben.
Bei vorbehandelten Patienten wurden Infektionen 3. oder 4. Grades sehr häufig (28%) beschrieben, einschliesslich Herpes-simplex- und Pneumonieinfektionen 3. oder 4. Grades. Opportunistische Infektionen einschliesslich Pneumocystis-jirovecii -Pneumonie (PCP), CMV, Aspergillus -Pneumonie und Herpes zoster treten häufig auf. Eine rhinozerebrale Mucormykose wurde gelegentlich beschrieben.
Andere schwere, manchmal tödlich verlaufende virale (z.B. Adenovirus, Parainfluenza, Hepatitis B, progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]), bakterielle (inkl. Tuberkulose und atypische Mykobakteriose, Nokardiose), Protozoeninfektion (z.B. Toxoplasma gondii) und durch Pilze verursachte Infektionen einschliesslich der Reaktivierung von latenten Infektionen wurden während der PMS Phase beobachtet.
Bei keinem der Patienten mit PCP oder Herpes zoster war eine Infektionsprophylaxe durchgeführt worden. Eine solche Prophylaxe scheint das Risiko von Infektionen mit opportunistischen Erregern wirksam zu senken (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die andauernde Abnahme von T-Lymphozyten, die bei MabCampath-Therapie auftreten kann, kann ein erhöhtes Risiko darstellen und zur Reaktivierung eines latenten Epstein-Barr-Virus (EBV) führen. Eine EBV-Infektion und damit eine EBV-bedingte lymphoproliferative Erkrankung wurde in seltenen Fällen bei abwehrgeschwächten Patienten beobachtet.
Störungen des Blutes und des Lymphsystems
Keine Nebenwirkungen bei Panzytopenie/Knochenmarkhypoplasie wurden bei Patienten mit einer Erstlinientherapie mit MabCampath beobachtet.
Bei vorbehandelten Patienten wurden schwere Blutungsreaktionen häufig beschrieben. Eine Panzytopenie wurde häufig beschrieben und kann den Schweregrad 3 oder 4 bzw. eine hochgradige Ausprägung erreichen.
Störungen des Immunsystems
Bei Patienten mit einer Erstlinientherapie mit MabCampath wurde weder eine autoimmune Thrombozytenpenie entwickelt noch wurden Nebenwirkungen einer autoimmunen hämolytischen Anämie beschrieben.
Autoimmune Erscheinungen wurden gelegentlich während oder nach einer MabCampath-Behandlung beschrieben. Hierbei handelt es sich um Krankheiten wie die hämolytische autoimmune Anämie, die autoimmune Thrombozytopenie, die aplastische Anämie, das Guillain-Barré-Syndrom und seine chronischen Formen sowie die chronisch-entzündliche demyelierende Polyradioculoneuropathie. In seltenen Fällen können diese lebensbedrohlich oder fatal sein.
Der Coombs-Test ist häufig positiv.
Auch über eine tödliche GvHD (graft versus host disease, Transplantat-Wirt-Reaktion) im Zusammenhang mit Transfusionen von unbestrahlten Blutprodukten ist berichtet worden.
Tumor-Lyse-Syndrom
Über ein Tumor-Lyse-Syndrom mit tödlichem Ausgang wurde in seltenen Fällen berichtet.
Störungen des Nervensystems
Über intrakraniale Blutungen mit tödlichem Ausgang wurde bei Patienten mit Thrombozytopenie in seltenen Fällen berichtet.
Herzerkrankungen
Kongestive Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie und eine reduzierte Auswurffraktion wurden gelegentlich bei Patienten, die zuvor mit potenziell kardiotoxischen Substanzen behandelt wurden, beschrieben.
ÜberdosierungPatienten wurden mit bis zu 240 mg MabCampath in wiederholten Dosiseinheiten behandelt. Bei diesen Patienten können vermehrt unerwünschte Ereignisse 3. oder 4. Grades wie Fieber, Hypotonie und Anämie auftreten.
Therapie
Eine spezifische Antidotbehandlung besteht für MabCampath nicht. Bei Überdosierung ist die MabCampath-Behandlung zu unterbrechen, und es sind adjuvante Therapiemassnahmen einzuleiten.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01XC04
Alemtuzumab ist ein gentechnologisch hergestellter, in CHO (Chinesische Hamster Ovary) Zellen exprimierter, humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa-Antikörper, der sich spezifisch an ein 21–28 kD-Glykoprotein (CD52) an der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet, das primär an der Oberfläche von normalen und malignen B- und T-Lymphozyten im peripheren Blut exprimiert wird. Alemtuzumab wurde durch Insertion von sechs komplementarität-determinierenden Regionen eines monoklonalen IgG2a-Antikörpers von der Ratte in ein menschliches IgG1-Immunglobulinmolekül hergestellt.
Alemtuzumab bewirkt die Lyse von Lymphozyten, indem es sich an CD52, ein hoch exprimiertes, nicht modulierendes Antigen bindet, das an der Oberfläche praktisch aller B und T-Lymphozyten sowie von Monozyten, Thymozyten und Makrophagen zu finden ist. Der Antikörper führt durch Komplementfixierung und eine antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität zur Lyse der Lymphozyten. Das Antigen ist auf einem kleinen Teil (<5%) von Granulozyten, nicht jedoch auf Erythrozyten oder Thrombozyten anzutreffen. Alemtuzumab scheint die hämatopoetischen Stammzellen oder Vorläuferzellen nicht zu schädigen.
Klinische Studien
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath wurden in einer offenen randomisierten Phase-3-Vergleichsstudie bei therapiebedürftigen (bisher unbehandelten) Patienten mit B-CLL im Rai-Stadium I–IV evaluiert (Studie 4). MabCampath erwies sich im Hinblick auf den primären Endpunkt, die progressionsfreie Überlebensdauer (PFS), Chlorambucil überlegen (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Progressionsfreie Überlebensdauer in der Studie zur Erstlinientherapie (aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe)
Die sekundären Endpunkte waren die Vollremissionsraten (CR) und Gesamtremissionsraten (CR oder Teilremission [PR]) nach den NCIWG-Kriterien von 1996, die Remissionsdauer, die Zeit bis zu einer anderen Behandlung und die Sicherheit in den beiden Behandlungsarmen.
Zusammenfassung der Patientenpopulation mit Erstlinientherapie und der Ergebnisse (Studie 4):
Unabhängige Überprüfung der Remissionsrate und -dauer
MabCampath Chlorambucil p-Wert
n= 149 n= 148
----------------------------------------------------
Median des 59 60 Nicht zu-
Alters in Jahren treffend
----------------------------------------------------
Rai-Krankheits- 33,6% 33,1% Nicht zu-
stadium III/IV treffend
----------------------------------------------------
Gesamt-
remissionsrate 83,2% 55,4% <0,0001*
----------------------------------------------------
Vollremission 24,2% 2,0% <0,0001*
----------------------------------------------------
Minimale Rest- 7,4% 0,0% <0,0008*
erkrankung (MRD)
negativ****
----------------------------------------------------
Teilremission 59,1% 53,4% Nicht zu-
treffend
----------------------------------------------------
Remissions- N= 124 N= 82 Nicht zu-
dauer**, CR treffend
oder
PR (Monate) 16,2 12,7
Kaplan-Meier (11,5, (10,2,
Median(95% 23,0) 14,3)
Konfidenz-
intervall)
----------------------------------------------------
Zeit bis zu 23,3 14,7 0,0001***
einer anderen
Behandlung
(Monate) (20,7, (12,6,
Kaplan-Meier 31,0) 16,8)
Median (95%
Konfidenz-
intervall)
* Pearson-Chi-Test oder exakter Test.
** Dauer der besten Remission.
*** Lograngtest stratifiziert nach Rai-Gruppe (Stadium I-II vs. III-IV).
**** mit 4-Farben-Flowzytometrie bestimmt.
Zytogenetische Analysen bei B-CLL-Patienten mit Erstlinientherapie
Es erweist sich immer mehr, dass das zytogenetische Profil bei B-CLL wichtige Informationen zur Prognose liefert und prädiktiv für das Ansprechen auf bestimmte Therapien sein kann. Bei 82% der in Studie 4 erstmals behandelten Patienten (n= 282), von denen zytogenetische Ausgangsdaten (FISH) vorlagen, wurden Chromosomenaberrationen festgestellt, während bei 18% der Karyotyp normal war. Die Chromosomenaberrationen wurden nach dem hierarchischen Modell von Döhner kategorisiert. Unter den erstmals behandelten Patienten, die entweder mit MabCampath oder Chlorambucil behandelt wurden, waren 21 Patienten mit 17p-Deletion, 54 Patienten mit 11q-Deletion, 34 Patienten mit einer Trisomie 12, 51 Patienten mit normalem Karyotyp und 67 Patienten mit einer einzelnen 13q-Deletion.
Die Gesamtremissionsrate (ORR) war bei den Patienten mit einer 11q-Deletion oder einer einzelnen 13q-Deletion unter der Behandlung mit MabCampath höher als unter Chlorambucil (87% vs. 29%; p <0,0001 bzw. 91% vs. 62%; p= 0,0087). Bei den mit MabCampath behandelten Patienten mit 17p-Deletion zeigte sich ein Trend zu einer höheren ORR (64% vs. 20%; p= 0,0805). Vollremissionen waren auch häufiger bei den mit MabCampath behandelten Patienten mit einer einzelnen 13q-Deletion (27% vs. 0%; p= 0,0009). Die mediane PFS war bei den mit MabCampath behandelten Patienten mit einzelner 13q-Deletion länger (24,4 vs. 13,0 Monate; p= 0,0170 stratifiziert nach Rai-Stadium). Bei den Patienten mit 17p-Deletion, Trisomie 12 und normalem Karyotyp wurde ein Trend zu einer längeren PFS beobachtet, der wegen der geringen Fallzahl jedoch keine Signifikanz erreichte.
Bestimmung von CMV mit PCR
In der randomisierten, kontrollierten Studie zur Erstlinientherapie (Studie 4) wurden die Patienten im MabCampath-Arm von Behandlungsbeginn bis -ende wöchentlich mit einem PCR-Test (Polymerasekettenreaktion) auf CMV untersucht. In den ersten beiden Monaten nach der Therapie erfolgte diese Untersuchung alle 2 Wochen. In dieser Studie wurden positive Ergebnisse für CMV ohne Symptomatik bei 77/147 (52,4%) der mit MabCampath behandelten Patienten angegeben; eine symptomatische CMV-Infektion wurde seltener, d.h. bei 23/147 mit MabCampath behandelten Patienten (16%) festgestellt. Im MabCampath-Arm erhielten 36/77 (46,8%) der Patienten mit asymptomatischem PCR-positivem Auftreten von CMV eine antivirale Therapie und bei 47/77 (61%) dieser Patienten wurde die MabCampath-Therapie unterbrochen. Das Vorliegen eines positiven PCR-Ergebnisses bei asymptomatischen Auftreten von CMV oder einer symptomatischen PCR-positiven CMV-Infektion während der Behandlung mit MabCampath hatte keine messbaren Auswirkungen auf die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS).
Vorbehandelte B-CLL-Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath wurden in einer multizentrischen, offenen, nicht vergleichenden Studie (Studie 1) bei 93 Patienten mit chronischer lymphatischer B-Zell Leukämie (B-CLL) untersucht, welche zuvor mit Alkylanzien behandelt worden waren und welche auf eine Behandlung mit Fludarabin nicht angesprochen hatten. Das Nichtansprechen auf eine Fludarabin Behandlung wurde definiert als: Mangel an objektiver partieller (PR, partial response) oder vollständiger (CR, complete response) Response auf mindestens ein Fludarabin enthaltendes Behandlungsschema, das Fortschreiten der Krankheit (PD, progressive disease) während einer Fludarabin Behandlung oder ein Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis Fludarabin. Die Patienten wurden schrittweise auf eine Erhaltungsdosis von 30 mg MabCampath intravenös, dreimal pro Woche während 4 bis 12 Wochen, eingestellt. Die Patienten erhielten eine Prämedikation vor der Infusion und eine anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) und anti- Herpes Prophylaxe während der Behandlung und während mindestens 2 weiteren Monaten nach der letzten MabCampath Dosis.
In zwei supportiven, multizentrischen, offenen, nicht vergleichenden Studien mit MabCampath wurden insgesamt 56 Patienten mit B-CLL eingeschlossen (Studie 2 und 3). Diese Patienten waren früher mit Fludarabin oder anderen Chemotherapien behandelt worden. In den Studien 2 und 3 betrug die Erhaltungsdosis von MabCampath 30 mg dreimal wöchentlich mit Behandlungszyklen von 8 bzw. 6 Wochen Dauer. In diesen Studien wurden leicht unterschiedliche Dosiseskalationsschemen gewählt. Die Prämedikation zur Verbesserung der Infusionsreaktion und die anti- Pneumocystis jirovecii (carinii) und anti- Herpes Prophylaxe waren freiwillig.
Objektive Tumor Ansprechraten (Objective tumor response rates) und Dauer des Ansprechens wurden mittels den «NCI Working Group Response Criteria» (1996) bestimmt. Ein Vergleich der Patienteneigenschaften und die Resultate für jede dieser Studien sind nachfolgend zusammengefasst. Die Zeit-Parameter, ausser jene für die Dauer des Ansprechens, wurden ab Behandlungsbeginn der MabCampath Therapie berechnet.
Die Wirksamkeit von MabCampath wird anhand der allgemeinen Remissions- und Überlebensrate bestimmt. In der folgenden Tabelle sind die Daten von drei nicht kontrollierten Studien mit B-CLL Patienten zusammengefasst:
Parameter um die Studie 1 Studie 2 Studie 3
Wirksamkeit zu
bestimmen
Anzahl der (N= 93) (N= 32) (N= 24)
Patienten
Diagnostische B-CLL Pa- B-CLL Pa- B-CLL Pa-
Gruppe tienten, tienten, tienten,
die zuvor die auf (ein-
mit einem eine Be- schliess-
Alkylanz handlung lich ein
behandelt mit kon- PLL Pati-
worden ventio- ent), die
waren und nellen auf eine
auf Be- Chemothe- Behandlung
handlung rapeutika mit Flu-
mit Flu- nicht an- darabin
darabin gespro- nicht an-
nicht chen ha- gesprochen
ange- ben oder haben oder
sprochen rückfäl- rückfällig
haben lig wurden wurden
--------------------------------------------------------
Median des Alters
in Jahren (Bereich) 66 (32–86) 57 (46–75) 65 (44–77)
--------------------------------------------------------
Median der Anzahl
der vorangehenden
Behandlungen
(Bereich) 3 (2–7) 3 (1–10) 3 (1–8)
--------------------------------------------------------
Vorangehende Therapien:
Alkylanzien 100% 100% 92%
Fludarabin 100% 34% 100%
--------------------------------------------------------
Krankheitscharakteristik
Rai Stage
III/IV-Krankheit 76% 72% 71%
B-Symptome 42% 31% 21%
--------------------------------------------------------
Gesamtremissionsrate
(95% Vertrauens- 33% 21% 29%
intervall) (23%–43%) (8%–33%) (11%–47%)
Vollständige
Response 2% 0% 0%
Partielle
Response 31% 21% 29%
--------------------------------------------------------
Mediane Dauer der
Response (Monate) 7 7 11
(95% Vertrauens-
intervall) (5–8) (5–23) (6–19)
--------------------------------------------------------
Mediane Zeit bis zur
Response (Monate) 2 4 4
(95% Vertrauens-
intervall) (1–2) (1–5) (2–4)
--------------------------------------------------------
Progressionsfreies
Überleben (Monate) 4 5 7
(95% Vertrauens-
intervall) (3–5) (3–7) (3–9)
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Überlebensdauer (Monate)
(95% Vertrauensintervall)
Alle Patienten 16 26 28
(12–22) (12–44) (7–33)
Remissionspatienten 33 44 36
(26-NE*) (28-NE*) (19-NE*)
* NE = nicht erreicht.
PharmakokinetikDie Pharmakokinetik wurde bei MabCampath-naiven Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-CLL) bestimmt, deren vorige Behandlung mit Purinanalogen fehlgeschlagen war. MabCampath wurde gemäss dem empfohlenen Dosierungsschema als intravenöse Infusion über 2 Stunden verabreicht. Die Initialdosis von 3 mg wurde auf 30 mg erhöht bei 3× wöchentlicher Gabe in einem Zeitraum bis zu 12 Wochen. Die Pharmakokinetik von MabCampath folgte einem 2-Kompartimentenmodell mit nicht-linearer Eliminationskinetik. Nach der letzten Verabreichung von 30 mg betrug das mediane Verteilungsvolumen im Steady-State 0,15 l/kg (Bereich: 0,1 bis 0,4 l/kg). Dies deutet darauf hin, dass die Distribution vor allem in die extrazelluläre Flüssigkeit und die Plasmakompartimente erfolgte. Die systemische Clearance nahm bei wiederholter Verabreichung aufgrund der verminderten Rezeptor-vermittelten Clearance ab (d.h. Verlust von CD52 Rezeptoren in der Peripherie). Bei wiederholter Verabreichung und daraus folgender Akkumulation der Plasmakonzentration näherte sich die Eliminationsrate einer Kinetik nullter Ordnung. Damit betrug die Halbwertszeit 8 Stunden (Bereich: 2 bis 32 Std.) nach der ersten Gabe von 30 mg und 6 Tage (Bereich: 1 bis 14 Tage) nach der letzten Verabreichung von 30 mg. Nach etwa 6 Wochen Behandlung wurden die Steady-State-Konzentrationen erreicht. Es bestand weder ein ersichtlicher Unterschied in der Pharmakokinetik zwischen Männern und Frauen noch wurde ein Alterseffekt beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine Studien durchgeführt, welche speziell die Auswirkung des Alters auf die Verfügbarkeit und die Toxizität von MabCampath untersuchten.
Kinder, eingeschränkte Leberfunktion und eingeschränkte Nierenfunktion
Es wurden keine Studien durchgeführt, welche die Sicherheit und Wirksamkeit von MabCampath bei Kindern und bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion untersuchten.
Präklinische DatenDie präklinische Untersuchung von Alemtuzumab in Tierversuchen hat sich auf Grund der mangelnden Expression des CD52-Antigens bei Nicht-Primaten auf Studien an Affen der Species Macacus cynomolgus beschränkt.
Am häufigsten trat in Zusammenhang mit der Therapie bei dieser Spezies eine Lymphozytopenie auf. Im Vergleich zu Einzeldosisuntersuchungen wurde bei Studien mit wiederholter Gabe eine leicht kumulative Wirkung auf den Grad der Lymphozytendepletion beobachtet. Die Lymphozytendepletion war nach Ende der Behandlung rasch reversibel. Eine reversible Neutropenie wurde nach täglicher intravenöser oder subkutaner Gabe über einen Zeitraum von 30 Tagen, nicht jedoch nach Einzeldosen oder täglichen Gaben über einen Zeitraum von 14 Tagen beobachtet. Die histopathologischen Ergebnisse von Knochenmarkuntersuchungen zeigten keine nennenswerten Veränderungen, die auf die Behandlung zurückzuführen gewesen wären. Intravenöse Einzeldosen von 10 und 30 mg/kg riefen eine mittelgradige bis schwere dosisbedingte Hypotonie hervor, die von leichter Tachykardie begleitet war.
Eine Fab-Fragment-Bindung von MabCampath wurde im lymphatischen Gewebe und im mononukleären Phagozytensystem beobachtet. Eine signifikante Fab-Fragment-Bindung wurde auch im männlichen Genitaltrakt (Epididymis, Sperma, Samenblase) und im Bereich der Haut festgestellt.
Darüber hinaus ergaben die oben genannten Toxizitätsstudien keine für den klinischen Einsatz relevanten Informationen.
Kurz- und langfristige Tierversuche zur Untersuchung des tumorigenen und mutagenen Potentials von MabCampath wurden nicht durchgeführt.
Sonstige HinweiseDas Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung und Entsorgung» aufgeführten, nicht mit anderen Lösungsmitteln verdünnt werden.
Andere Arzneimittel dürfen nicht zur MabCampath Infusionslösung hinzugefügt werden oder gleichzeitig durch dieselbe intravenöse Linie verabreicht werden.
Bis jetzt wurden keine Inkompatibilitäten mit anderen Arzneimitteln beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der verdünnten Lösung
MabCampath enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Die verwendungsfertige Infusionslösung ist sofort nach der Verdünnung zu verwenden. Falls die Lösung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen zubereitet wurde, kann sie bei 15–25 °C vor Licht geschützt während 8 Stunden aufbewahrt werden. In der Durchstechflasche verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Bei 2–8 °C (im Kühlschrank) lagern, nicht einfrieren, vor Licht schützen.
Hinweise für die Handhabung
MabCampath ist eine farblose bis leicht gelbliche Lösung und kann wenige lichtdurchlässige Partikel enthalten.
Der Inhalt der Durchstechflasche muss vor der Infusion auf Schwebestoffe und Verfärbungen untersucht werden. Falls opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe erkennbar sind, darf die Durchstechflasche nicht verwendet werden.
Bei der Handhabung und Zubereitung der MabCampath-Lösung ist entsprechende Sorgfalt erforderlich. Das Tragen von Latexhandschuhen und Sicherheitsbrillen wird empfohlen, um bei einem Brechen der Durchstechflasche oder anderweitigem versehentlichem Verschütten einen Kontakt zu vermeiden.
MabCampath enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. MabCampath muss unter streng aseptischen Bedingungen vorbereitet und die Infusionslösung sofort oder innerhalb von 8 Stunden nach der Verdünnung infundiert werden. Den erforderlichen Inhalt der Durchstechflasche (Tag 1: 0,10 ml [3 mg], Tag 2: 0,33 ml [10 mg], Tag 3: 1,00 ml [30 mg]) über einen sterilen, faserfreien Filter mit niedrigem proteinbindendem Potential (5 µm) zu 100 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung oder 5%iger Glukoselösung geben. Beutel zur guten Durchmischung der Lösung vorsichtig schwenken.
Andere Arzneimittel dürfen nicht der MabCampath-Infusionslösung zugesetzt oder gleichzeitig durch dieselbe Infusionsleitung infundiert werden.
Schwangere Frauen und Frauen, die eine Schwangerschaft planen, dürfen nicht mit MabCampath in Kontakt kommen.
Die Verfahren für die korrekte Handhabung und Entsorgung sind zu beachten. Verschüttetes oder überschüssiges Material sollte durch Verbrennung entsorgt werden.
Zulassungsnummer55954 (Swissmedic).
ZulassungsinhaberinGenzyme GmbH, 6340 Baar.
Stand der InformationMai 2011.
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