Pharmakokinetik

Die Plasmakonzentrationen und die Pharmakokinetik von Zolmitriptan und den drei Hauptmetaboliten sind bei intranasaler Verabreichung annähernd gleich wie bei den konventionellen Zomig Tabletten.
Absorption
Zolmitriptan wird nach intranasaler Verabreichung schnell resorbiert, mit messbaren Plasmakonzentrationen innerhalb 5 min. Ein Teil der Dosis wird direkt über die Schleimhaut von Nase und Pharynx absorbiert. Ca. 40% vom Cmax werden innerhalb 15 min erreicht und die Plasmakonzentrationen bleiben während bis zu 4-6 Stunden bestehen.
Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit der Ausgangssubstanz beträgt bei oraler Verabreichung ungefähr 40%, bei Frauen ist sie etwas höher. Im Verhältnis zur oralen Form ist die Bioverfügbarkeit von intranasal verabreichtem Zolmitriptan 102%.
Distribution
Nach intravenöser Gabe ergibt sich ein Verteilungsvolumen von 2,4 l/kg. Die Plasmaproteinbindung ist gering und beträgt ungefähr 25%.
Metabolismus
Zolmitriptan unterliegt einer ausgedehnten hepatischen Biotransformation. Zolmitriptan wird durch das Cytochrom-P 450-System, vor allem durch CYP1A2, metabolisiert. Es entstehen vor allem drei Metaboliten des Zolmitriptans: ein Indolessigsäurederivat (der Hauptmetabolit im Plasma und im Urin), ein N-Oxid- und ein N-Desmethyl-Derivat. Nur der N-desmethyl-Metabolit (N-Desmethyl-Zolmitriptan) ist aktiv. Er wird über das Monoaminoxidase A (MAO-A) Enzymsystem abgebaut und hat sich im Tiermodell im Vergleich zu Zolmitriptan als 2-6 mal potenter erwiesen. Plasmakonzentrationen von N-Desmethyl-Zolmitriptan sind ungefähr halb so gross wie die der Ausgangssubstanz, weshalb eine Beteiligung dieses Metaboliten an der therapeutischen Wirkung von Zomig anzunehmen ist.
Elimination
Anschliessend an die hepatische Biotransformation werden die Metaboliten mit dem Urin ausgeschieden. Über 60% einer einzigen Dosis wird im Urin (vor allem als Indolacetat) und ungefähr 30% in den Fäzes (vor allem als unverändertes Zolmitriptan) eliminiert.
Nach i.v. Applikation beträgt die durchschnittliche Plasmaclearance ungefähr 10 ml/min/kg, wovon 1/3 auf die renale Clearance entfallen. Die renale Clearance ist grösser als die glomeruläre Filtration, weshalb eine renale tubuläre Sekretion angenommen werden kann.
Die Elimination von oral und intranasal verabreichtem Zolmitriptan und seinem aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan scheint annähernd gleich zu sein. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt ungefähr 3 Stunden für beide Formen und N-Desmethyl-Zolmitriptan, was auf eine von der Bildungsrate limitierte Elimination schliessen lässt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz ist die renale Clearance von Zolmitriptan und seinen Metaboliten im Vergleich mit Gesunden 7-8 mal vermindert, obwohl die AUC der Ausgangssubstanz und des aktiven Metaboliten nur wenig erhöht ist (16% bzw. 35%). Eine Kumulation der unwirksamen Metaboliten bei wiederholter Gabe ist möglich. Die Halbwertszeit stieg um 1 Stunde auf 3–3,5 Stunden an. Diese Parameter lagen im Bereich, wie dies bei Gesunden beobachtet worden war.
Der Metabolismus von Zolmitriptan ist bei Leberinsuffizienz proportional zum Schweregrad der Insuffizienz eingeschränkt. Im Vergleich zu Gesunden waren AUC und Cmax von Zolmitriptan bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz um 94% bzw. 50% erhöht, bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz um 226% bzw. 47%. Die Plasmaspiegel der Metaboliten, inklusive des aktiven Metaboliten, waren reduziert. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz waren AUC und Cmax des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan um 33% bzw. 44% erniedrigt und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz um 82% bzw. 90%.
Die Halbwertszeit von Zolmitriptan beträgt bei gesunden Probanden 4,7 Stunden, bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz 7,3 Stunden und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz 12 Stunden. Die Halbwertszeit des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Zolmitriptan beträgt bei gesunden Probanden 5,7 Stunden, bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz 7,5 Stunden und bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz 7,8 Stunden.
Die Pharmakokinetik von Zolmitriptan bei gesunden, älteren Menschen war mit derjenigen bei jungen Gesunden vergleichbar.