Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BE08
Tadalafil ist ein selektiver, reversibler Hemmer der zyklischen Guanosinmonophosphat-(cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5). Die PDE5 befindet sich in der glatten Muskulatur des Corpus cavernosum, der Prostata und der Blase und auch in der glatten Muskulatur der Gefässe und inneren Organe, sowie in Skelettmuskeln, Lunge, Nieren, Cerebellum, Thrombozyten und Pankreas. Die Wirkung von Tadalafil auf PDE5 ist potenter als auf andere Phosphodiesterasen, insbesondere gegenüber den im Herz-Kreislauf-System wirkenden PDE's:
·>10.000fach potenter als auf PDE3, ein Enzym, das im Herz und in den Blutgefässen gefunden wurde. Die im Vergleich zu PDE3 höhere Selektivität für PDE5 ist von Bedeutung, da das Enzym PDE3 die Kontraktionsfähigkeit des Herzens mit beeinflusst.
·>10.000fach potenter als auf PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (Enzyme, die im Herz, im Hirn, in den Blutgefässen, in den Leukozyten der Leber, im Skelettmuskel und in anderen Organen gefunden wurden).
·>9.000fach potenter als auf PDE8, PDE9, PDE10
·ca. 700fach potenter als auf PDE6, ein Enzym, das in der Retina gefunden wird und für die Phototransduktion verantwortlich ist.
·14fach potenter als auf PDE11
Tadalafil führt zusammen mit dem bei sexueller Stimulation lokal gebildeten Stickstoffmonoxid (NO) durch Hemmung der PDE5 zu erhöhten cGMP-Spiegeln im Corpus cavernosum. Dies führt zur Entspannung der glatten Muskulatur, zum Einstrom von Blut in die Corpora cavernosa und zur Erektion. Bei erektiler Dysfunktion zeigt Tadalafil ohne sexuelle Stimulation keine Wirkung.
Die Effekte der PDE5-Hemmung auf die cGMP Konzentration sind auch in der glatten Muskulatur der Prostata, der Blase und deren blutzuführenden Gefässen zu beobachten. Durch die resultierende vaskuläre Relaxation wird der Blutfluss verstärkt.
Sicherheitspharmakodynamik
In einer verblindeten Crossover-Studie wurde an n=23 Patienten mit stabiler Koronarer Herzerkrankung und nachgewiesener Belastungs-Ischämie die Zeit bis zum Auftreten einer Ischämie bei Laufbandbelastung bestimmt. Der mittlere Unterschied zwischen Cialis (10 mg) und Placebo betrug 3 Sekunden und war nicht signifikant.
In einer weiteren doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie wurde an n=7 Patienten mit Koronarer Herzerkrankung der Einfluss von Cialis (20 mg) auf die Myokarddurchblutung mittels Positronenemissionstomographie (PET) sowohl in Ruhe als auch unter pharmakologischem Stress mit Dobutamin untersucht. Cialis hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Myokardperfusion.
Es wurden keine Auswirkungen auf Sehschärfe, Pupillenreaktion, intraokulären Druck oder Elektroretinogramm festgestellt. In allen klinischen Studien waren Berichte über Veränderungen des Farbensehens selten (<0.1%). Mit dem Farnsworth Munsell 100-hue Test wurde keine Beeinträchtigung der Farbunterscheidung (blau/grün) festgestellt.
Nach 6-monatiger täglicher Einnahme von 10 oder 20 mg Tadalafil fanden sich keine klinisch relevanten Veränderungen von Spermienkonzentration, -zahl, -morphologie oder –motilität.
Es wurden drei klinische Studien zur Untersuchung eines möglichen Einflusses von Cialis 10 mg (eine 6 monatige Studie) und 20 mg (je eine 6- bzw. 9monatige Studie) auf die Spermatogenese bei täglicher Einnahme durchgeführt. In zwei dieser Studien wurde unter Tadalafil eine Abnahme von Spermienzahl und –konzentration beobachtet, die klinisch wahrscheinlich nicht relevant ist. Es fanden sich keine Veränderungen von Spermien-Morphologie oder –Motilität und kein Einfluss auf die FSH-Konzentration (follikelstimulierendes Hormon).
Klinische Studien
Erektile Dysfunktion
Tadalafil wurde in 16 klinischen Studien in Dosierungen von 2-100 mg an insgesamt n=3250 Patienten mit erektiler Dysfunktion unterschiedlicher Ätiologie und unterschiedlichen Schweregrades untersucht. Eingeschlossen waren Patienten unterschiedlicher Ethnizität im Alter von 21-86 Jahren. Bei den meisten Patienten bestand die erektile Dysfunktion bereits seit mindestens einem Jahr.
In den primären Wirksamkeitsstudien in der Gesamtpopulation berichteten 81% der Patienten unter Cialis über eine verbesserte Erektion gegenüber 35% unter Placebo. Eine Überlegenheit gegenüber Placebo fand sich unabhängig vom Schweregrad der erektilen Dysfunktion (leichtgradig: 86% vs. 45%; mässiggradig: 83% vs. 42%; schwergradig: 72% vs. 19%). Versuche, Geschlechtsverkehr auszuüben, waren in den primären Wirksamkeitsstudien bei 75% der mit Cialis behandelten Patienten erfolgreich, verglichen mit 32% unter Placebo.
Die tägliche Einnahme von Tadalafil wurde in 4 klinischen Studien bei Dosierungen von 2,5 mg, 5 mg und 10 mg an insgesamt 1070 Patienten im Alter von 21 bis 82 Jahren mit erektiler Dysfunktion unterschiedlicher Ätiologie und unterschiedlichen Schweregrades untersucht (darunter 1 Studie bei Patienten mit Diabetes).
Die Studien schlossen sowohl Therapie-naive Patienten ein, als auch solche, die zuvor bereits auf die bedarfsweise Anwendung von PDE5-Hemmern angesprochen hatten. In den drei Studien bei nicht-diabetischen Patienten (n = 772) betrug der mittlere Anteil erfolgreicher Versuche, Geschlechtsverkehr auszuüben, pro Patient 50% unter Cialis 2,5 mg, 65% unter Cialis 5 mg und 39% unter Placebo.
In der Studie bei Patienten mit erektiler Dysfunktion aufgrund eines Diabetes mellitus (n = 298) lagen die entsprechenden Ansprechraten bei 46% unter Cialis 2,5 mg, 41% unter Cialis 5 mg und 28% unter Placebo.
Benigne Prostatahyperplasie
Die Wirksamkeit von Tadalafil wurde in 4 multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien bei Männern mit Symptomen einer benignen Prostatahyperplasie über eine Therapiedauer von jeweils 12 Wochen untersucht. Eingeschlossen wurden mehr als 1500 Patienten unterschiedlichen Alters (45 bis 92 Jahre).
Tadalafil zeigte in allen 4 Studien im primären Endpunkt "Verbesserung des IPSS-Gesamtscores" (IPSS = International Prostate Symptom Score) unter einer Dosierung von 5 mg/Tag, in einer Studie auch unter 2,5 mg/Tag, eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Unter 5 mg Tadalafil (n = 742) reduzierte sich der IPSS gegenüber dem Ausgangswert um durchschnittlich 4,8 bis 6,3 Punkte, unter 2,5 mg Tadalafil (n = 207) um 3,8 bis 4,6 Punkte und unter Placebo (n = 735) um 2,2 bis 4,2 Punkte. Die durchschnittliche Therapiedifferenz gegenüber Placebo betrug 1,9 bis 2,6 Punkte für die 5 mg Dosis und 0,8 bis 1,6 Punkte für die 2,5 mg Dosis. Für den wesentlichen Sekundärendpunkt, den BII-Score (BII-Benign Prostatic Hyperplasia Impact Index), konnte eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo nur für 5 mg Tadalafil gezeigt werden (p <0.001), nicht hingegen für die 2,5 mg-Dosis. Numerisch schnitten aber auch 2,5 mg besser ab als Placebo.
Eine dieser Studien untersuchte die Verbesserung der erektilen Dysfunktion und der Symptome einer benignen Prostatahyperplasie bei Patienten mit beiden Erkrankungen. Die Verbesserungen in der EF-Domäne des IIEF (erektiler Funktionsbereich des International Index of Erectile Function) und des IPSS-Gesamtscores in dieser Studie betrugen 6,5 und -6,1 unter Tadalafil 5 mg, sowie 5,2 und -4,6 unter Tadalafil 2,5 mg im Vergleich zu 1,8 und -3,8 unter Placebo. Die mittlere Rate erfolgreicher Versuche von Geschlechtsverkehr pro Person betrug 71,9% unter Tadalafil 5 mg und 64,0% unter Tadalafil 2,5 mg im Vergleich zu 48,3% unter Placebo.
In der offenen Verlängerungsstudie, in der Patienten im Anschluss an die 12-wöchige doppelblinde Therapiephase bis zu 1 Jahr Tadalafil 5 mg/Tag erhielten, konnte die durch Tadalafil bis Woche 12 der doppelblinden Therapie erreichte Verbesserung des IPSS-Gesamtscores über 1 Jahr hinweg aufrecht erhalten werden.