AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Valdecoxib.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, vorverkleisterte Stärke, Croscarmellose-Natrium.
Der Filmüberzug der 10 mg, 20 mg und 40 mg Filmtabletten enhält Titandioxid (E171). Die 40 mg Filmtabletten enthalten zusätzlich gelbes Eisenoxid (E172).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette 10 mg enthält 10 mg Valdecoxib.
1 Filmtablette 20 mg enthält 20 mg Valdecoxib.
1 Filmtablette 40 mg enthält 40 mg Valdecoxib.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Symptomatische Behandlung von Osteoarthrose oder chronischer Polyarthritis.
Behandlung von akuten Schmerzen.
Behandlung der primären Dysmenorrhoe.
Bei der Entscheidung Bextra zu verschreiben, sollte das individuelle Nutzen/Risiko-Verhältnis des Patienten (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») berücksichtigt werden.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Anweisungen
Bextra wird oral angewendet.
Bextra kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
Bextra sollte in der niedrigsten wirksamen Dosis über einen möglichst kurzen Zeitraum verabreicht werden, da das kardiovaskuläre Risiko einer Valdecoxib-Therapie mit Dosis und Behandlungsdauer ansteigen kann. Die Therapienotwendigkeit sowie das Ansprechen auf die Therapie sollten regelmässig überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit Osteoarthrose (siehe Abschnitte «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Erwachsene

Osteoarthrose und chronische Polyarthritis: Die empfohlene Dosierung zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthrose und chronischer Polyarthritis beträgt 10 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf maximal 20 mg einmal täglich erhöht werden.
Falls sich innerhalb von zwei Wochen keine Verbesserung der Wirksamkeit zeigt, sollten andere therapeutische Möglichkeiten in Erwägung gezogen werden.

Behandlung von akuten Schmerzen: Die empfohlene Standarddosis beträgt 40 mg einmal täglich.
Bei Einnahme der empfohlenen Dosis zur Behandlung von akuten Schmerzen setzt die schmerzlindernde Wirkung innerhalb von 30 Minuten ein; die Dauer der Analgesie einer Einzeldosis beträgt bis zu 24 Stunden (siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Primäre Dysmenorrhoe: Die empfohlene Dosis beträgt 40 mg einmal täglich.

Besondere Anweisungen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (Â≥ 65 Jahre), insbesondere bei solchen mit einem Körpergewicht unter 50 kg, sollte die Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden, und zwar bei Osteoarthrose und chronischer Polyarthritis mit 10 mg einmal täglich und bei akuten Schmerzen mit 40 mg einmal täglich (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse A) ist im allgemeinen keine Dosisanpassung notwendig. Die Behandlung von Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) sollte mit Vorsicht begonnen werden. Für die Behandlung von Osteoarthrose und chronischer Polyarthritis sollte die niedrigste empfohlene Dosierung (10 mg einmal täglich) eingesetzt werden. Bei akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe sollte die Dosierung 20 mg einmal täglich nicht überschreiten. Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (Child-Pugh Klasse C), daher ist die Anwendung bei diesen Patienten kontraindiziert (siehe auch unter «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörungen
Da die renale Elimination für die Verfügbarkeit von Valdecoxib von untergeordneter Bedeutung ist, ist keine Dosisanpassung notwendig für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance Â≥ 30 ml/min. Die Behandlung von Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist nicht empfohlen, da noch ungenügende Erfahrung bei diesen Patienten vorhanden ist. Die Behandlung von Patienten mit einer möglichen Prädisposition für eine Flüssigkeitsretention sollte mit Vorsicht begonnen werden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Kinder
Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Bextra bei Kindern vor. Bextra sollte daher nicht bei Kindern angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Bextra ist kontraindiziert:
bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Valdecoxib oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels; bei bekannter Sulfonamidüberempfindlichkeit (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»);
bei einer Anamnese von Bronchospasmus, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen, angioneurotischen Ödemen, Urtikaria oder sonstigen allergischen Erkrankungen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure, nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) oder anderen Cyclooxygenase-2 (COX-2)-selektiven Inhibitoren;
im dritten Trimenon der Schwangerschaft und in der Stillzeit (siehe auch unter «Schwangerschaft/Stillzeit»);
bei aktiven Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinalen Blutungen;
bei entzündlichen Darmerkrankungen;
bei Herzinsuffizienz (NYHA II-IV);
bei klinisch gesicherter koronarer Herzkrankheit und/oder zerebrovaskulären Erkrankungen;
zur Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypassoperation (CABG);
bei schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse C).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Obere gastrointestinale Perforationen, Ulzera und Blutungen sind bei mit Valdecoxib behandelten Patienten aufgetreten. Patienten mit dem grössten Risiko für gastrointestinale Komplikationen unter NSAR sind ältere Patienten, Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen, Patienten, welche zusätzlich Aspirin einnehmen oder Patienten mit anamnestischen oder aktiven gastrointestinalen Erkrankungen wie Ulzerationen, Blutungen oder entzündlichen Erkrankungen. Bei den meisten Spontanrapporten über schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse handelte es sich um ältere oder geschwächte Patienten. Diese gastrointestinalen Komplikationen können jederzeit auch ohne Warnsymptome auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.
Patienten mit erheblichen Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Bextra behandelt werden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Im Falle von klinischen Anzeichen für eine Verschlechterung des spezifischen Krankheitszustandes bei diesen Patienten, sind entsprechende Massnahmen zu ergreifen und ein Absetzen der Behandlung mit Valdecoxib ist in Erwägung zu ziehen.
Gewisse selektive COX-2-Hemmer wurden mit einem erhöhten Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen in Verbindung gebracht. Es ist nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2 Selektivität der einzelnen NSAID korreliert. Die vorhandenen Studiendaten scheinen darauf hinzudeuten, dass das Risiko von der Dosis und der Behandlungsdauer abhängt.
Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder einer Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist Vorsicht geboten.
Da die Prostaglandinsynthese-Hemmung zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion und zu einer vermehrten Flüssigkeitsretention führen kann, ist bei der Anwendung von Valdecoxib an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Wie bei anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) wurden bei einigen Patienten unter Langzeitanwendung von Valdecoxib in einer Dosierung von 10 bis 20 mg pro Tag Flüssigkeitsretentionen, Ödeme und Bluthochdruck beobachtet (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese Effekte können dosisabhängig sein und werden bei Dosierungen, die höher sind als die für die Langzeitanwendung empfohlenen, häufiger beobachtet. Bei Patienten mit Hypertonie, Herzinsuffizienz oder Neigung zur vermehrten Flüssigkeitsretention in der Anamnese ist die Behandlung mit Valdecoxib in der niedrigsten empfohlenen Dosierung einzuleiten.
Das Risiko für das Auftreten einer Herzinsuffizienz auf Grund der Flüssigkeitsretention (siehe oben) muss in Betracht gezogen werden.
Es sind nur beschränkte Daten verfügbar über die Anwendung von Valdecoxib bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min). Daher wird die Behandlung dieser Patienten mit Valdecoxib nicht empfohlen. Falls die Therapie begonnen wird, sollte die Nierenfunktion des Patienten engmaschig überwacht werden.
Bei Patienten mit erheblicher Dehydratation soll die Behandlung mit Valdecoxib mit Vorsicht begonnen werden. In solchen Fällen ist es ratsam, die Patienten vor Beginn der Behandlung mit Valdecoxib zu rehydrieren.
Bei der Behandlung von Schmerzen nach einer Bypassoperation besteht für Patienten ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse, wie kardiovaskuläre/thrombotische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse), renale Dysfunktion, tiefe chirurgische Infektionen oder sternale Wundheilungskomplikationen (Infektion, Wunddehiszenz), (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist Bextra zur Behandlung von Schmerzen unmittelbar nach Bypassoperationen kontraindiziert. Abgesehen von koronaren Bypassoperationen ist Bextra bei anderen Eingriffen zur kardiovaskulären Revaskularisation nicht untersucht worden.
Studien zu anderen chirurgischen Eingriffen ausser Bypass-Operationen schlossen nur Patienten mit dem ASA (American Society of Anesthesiology)- Status I-III ein.
Da selektive COX-2-Hemmer keine hemmende Wirkung auf die Thrombozytenaggregation besitzen, sind sie kein Ersatz für Acetylsalicylsäure zur Prophylaxe von thromboembolischen Herz-/Kreislauferkrankungen. Valdecoxib kann zusammen mit «low-dose» acetylsalicylsäurehaltigen Arzneimitteln angewendet werden, da aber dadurch das Risiko von gastrointestinalen Komplikationen erhöht wird, sollte eine Therapie mit Valdecoxib nur nach Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses durchgeführt werden.
Schwere Hautreaktionen, einschliesslich Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Stevens-Johnson Syndrom und toxisch epidermale Nekrolyse, sind bei Patienten unter Valdecoxib als Postmarketing Beobachtungen gemeldet worden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Zusammenhang mit Stevens-Johnson Syndrom und toxisch epidermaler Nekrolyse wurden Todesfälle gemeldet. Das Risiko für solche Ereignisse scheint für die Patienten zu Beginn der Behandlung am höchsten zu sein; in der Mehrzahl der Fälle trat das Ereignis in den ersten beiden Behandlungswochen auf.
Bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlages, einer Schleimhautläsion oder irgendwelchen anderen Überempfindlichkeitssymptomen muss Valdecoxib abgesetzt werden. Im Vergleich mit anderen selektiven COX-2-Hemmern scheint die Melderate für schwerwiegende Hautreaktionen mit Valdecoxib höher zu liegen. Patienten mit bekannter Sulfonamidallergie können ein grösseres Risiko für Hautreaktionen haben (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Auch bei Patienten ohne bekannte Allergie gegen Sulfonamide könnte ein Risiko für schwerwiegende Hautreaktionen bestehen.
Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen und Angioödem) während Valdecoxib-Behandlungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»: Postmarketing Erfahrungen). Diese Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei Patienten mit oder ohne allergische Reaktionen auf Sulfonamide in der Anamnese auf (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Valdecoxib muss bei den ersten Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion abgesetzt werden.
Valdecoxib sollte vorsichtig angewendet werden bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»). Valdecoxib kann Fieber maskieren (siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei operierten Patienten, die mit Valdecoxib therapiert werden, sollten die Wundränder sorgfältig auf Anzeichen einer Infektion überwacht werden.
Bei der Kombination von Valdecoxib mit oralen Antikoagulantien, wie Warfarin, ist Vorsicht geboten (siehe auch «Interaktionen»).
Wie bei anderen Arzneimitteln, die die COX-2 inhibieren, wird die Anwendung von Valdecoxib bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen (siehe auch unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern ist nicht untersucht.

Interaktionen

Bei in-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen wurde unter Valdecoxib keine signifikante Hemmung der Cytochrom P450 (CYP)-Isoformen 3A4, 2D6, 2E1 und 1A2 beobachtet. Es wurde eine schwache Hemmung der Isoenzyme 2C9 und 2C19 festgestellt.
Beim Menschen wird Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP 3A4 und 2C9 metabolisiert. Daher sollte eine gemeinsame Gabe von Valdecoxib mit Arzneistoffen, für die bekannt ist, dass sie CYP 3A4 und CYP 2C9 hemmen, mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Gabe eines CYP 2C9/3A4 Hemmers (Fluconazol) oder CYP 3A4 Hemmers (Ketoconazol) erhöhte die totale Plasmaexposition (AUC) von Valdecoxib. Die Glucuronidierung ist ein weiterer Metabolisierungsweg (20%). Die unterschiedlichen CYP-vermittelten und nicht CYP-vermittelten Abbauwege können die Wahrscheinlichkeit reduzieren, dass einzelne Patienten mit genetischem Polymorphismus aufgrund eines eingeschränkten Metabolismus erheblich höhere Plasmakonzentrationen erreichen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Bei Patienten, die Warfarin oder ähnliche Arzneimittel erhalten, soll die Therapie mit Antikoagulantien, insbesondere in den ersten Tagen nach Beginn der Valdecoxib - Therapie oder bei Therapiewechsel, überwacht werden, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Bei gesunden Freiwilligen, denen Warfarin (1-8 mg täglich) gemeinsam mit Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) gegeben wurde, verursachte Valdecoxib einen geringfügigen, aber statistisch signifikanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von R- und S-Warfarin und verstärkte die pharmakodynamischen Effekte (mittels INR gemessene Prothrombinzeit) von Warfarin. Interaktionen mit Phenprocoumon oder Acenocoumarol wurden nicht untersucht, es muss aber angenommen werden, das Valdecoxib zu einer klinisch relevanten Verlängerung der Prothrombinzeit führt.
Valdecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Hemmung der Thrombozytenaggregation oder auf die Blutungszeiten. Dies zeigte sich bei parenteraler Gabe des Prodrug Parecoxib-Natrium gemeinsam mit Acetylsalicylsäure. Klinische Studien zeigen, dass Valdecoxib zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure (zur kardiovaskulären Prophylaxe) gegeben werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von tiefdosierter Acetylsalicylsäure mit Valdecoxib könnte jedoch in einer erhöhten Rate gastrointestinaler Ulzera oder anderen Komplikationen resultieren im Vergleich zur Anwendung von Valdecoxib alleine. In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und NSAR + ASS beobachtet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib (10 mg zweimal täglich über 7 Tage) mit dem CYP 3A4-Substrat Glibenclamid (5 mg einmal täglich oder 10 mg zweimal täglich) hatte weder einen Einfluss auf die Pharmakokinetik (Exposition) noch auf die Pharmakodynamik (Blutzucker- und Insulinspiegel) von Glibenclamid.
NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren. Wie bei NSAR kann auch bei Valdecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden. Nach Beginn der Kombinationstherapie sollte die Nierenfunktion regelmässig überwacht werden.
Beobachtungen lassen vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus die nierenschädigende Wirkung von Cyclosporin oder Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, wenn Valdecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Valdecoxib
Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol (vorwiegend ein CYP2C9 Inhibitor) um 62% und bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) um 38% erhöht. Eine Therapie mit Valdecoxib sollte bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol oder Ketoconazol erhalten, mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden.
Die gleichzeitige Gabe von Valdecoxib mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit und auf das Ausmass der Absorption von Valdecoxib.

Wirkung von Valdecoxib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) zeigte keine Induktion der Metabolisierung der fixen Kombinationen der oralen Kontrazeptiva Ethinylöstradiol (CPY3A4-Substrat) und Norethindron (35 µg/1 mg Kombination).
Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) hemmt den über CYP 2D6-katalysierten Abbauweg, der an der Umwandlung von Dextromethorphan zu Dextrophan beteiligt ist, nicht in einem klinisch relevanten Ausmass.
Bei Wechselwirkungsstudien an Patienten mit chronischer Polyarthritis, denen Methotrexat oral oder intramuskulär verabreicht wurde, hatte Valdecoxib (10 bzw. 40 mg zweimal täglich) keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methotrexat. Dennoch sollte eine angemessene Überwachung der Methotrexat abhängigen Toxizität in Betracht gezogen werden, wenn diese zwei Präparate kombiniert werden.
Die gemeinsame Verabreichung von Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) und Lithium führte im Vergleich zu einer alleinigen Verabreichung von Lithium zu einer signifikanten Abnahme der Serum-Clearance (25%) und der renalen Clearance (30%) mit einer um 34% erhöhten Serumexposition. Die Serumkonzentration von Lithium muss daher zu Beginn oder bei einer Änderung der Valdecoxib-Therapie engmaschig überwacht werden.

Lithiumcarbonat (450 mg zweimal täglich über 7 Tage) hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Valdecoxib.

Injizierbare Anästhetika
Weder die Pharmakokinetik (Metabolismus und Exposition) noch die Pharmakodynamik (EEG Effekte, psychomotorische Tests und Aufwachen aus der Sedation) von i.v.-verabreichtem Propofol (CYP 2C9-Substrat) oder i.v.-verabreichtem Midazolam (CYP 3A4-Substrat) wird durch die Gabe von Valdecoxib (bei i.v.-Verabreichung des Prodrug Parecoxib-Natrium) beeinflusst. Zusätzlich hat die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib keinen klinisch signifikanten Effekt auf den hepatisch oder intestinal CYP 3A4 vermittelten Metabolismus von oral verabreichtem Midazolam.
Die gleichzeitige i.v.-Verabreichung von Parecoxib-Natrium zeigt, dass Valdecoxib keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von i.v.-verabreichtem Fentanyl und i.v.-verabreichtem Alfentanil (CYP 3A4-Substrate) hat. Inhalierbare Anästhetika
Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Bei Studien ergab sich kein Hinweis auf pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen vor der Operation verabreichtem Valdecoxib und den Inhalationsnarkotika Lachgas oder Isofluran.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Die Anwendung von Valdecoxib im letzten Trimenon der Schwangerschaft ist kontraindiziert, da es wie bei anderen Prostaglandinsynthesehemmern zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli kommen kann (siehe auch unter «Kontraindikationen»).
Wie bei anderen Arzneimitteln, die die COX-2 inhibieren, wird die Anwendung von Valdecoxib bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, nicht empfohlen (siehe auch unter «Präklinische Daten»).
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Valdecoxib bei Schwangeren vor. Valdecoxib sollte daher im ersten und zweiten Trimenon nur dann angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen für die Patientin grösser ist als das mögliche Risiko für den Fötus (siehe auch unter «Präklinische Daten»).

Stillzeit
Valdecoxib und ein als COX-2-selektiver Hemmer aktiver Valdecoxib-Metabolit gehen in die Milch von Ratten über (siehe auch unter «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob Valdecoxib in die Muttermilch übergeht. Frauen, die Valdecoxib anwenden, sollten nicht stillen (siehe auch unter «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Valdecoxib auf die Verkehrstüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Jedoch sollen Patienten, die sich unter der Behandlung mit Valdecoxib benommen, schwindlig oder schläfrig fühlen, weder aktiv am Strassenverkehr teilnehmen noch Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die klinische Sicherheit von Valdecoxib ist an mehr als 10'000 Patienten untersucht worden; dabei wurden mehr als 2'500 Osteoarthrose-/chronische Polyarthritis-Patienten länger als 6 Monate und mehr als 600 Osteoarthrose-/chronische Polyarthritis-Patienten mindestens ein Jahr lang behandelt.
Die folgenden arzneimittelbedingten Reaktionen wurden häufiger als bei Plazebo beobachtet, und wurden bei 4824 Patienten beschrieben, denen im Rahmen von 24 plazebo-kontrollierten Studien bei akutem Schmerz (bei oralen, gynäkologischen, orthopädischen, Hernien- und Bypassoperationen sowie primärer Dysmenorrhoe) oder Arthritis (Osteoarthrose und chronischer Polyarthritis) 10-40 mg Valdecoxib als Einzel- oder Mehrfachdosen (bis zu 80 mg täglich) verabreicht wurden. Bei diesen Studien (akuter Schmerz und Osteoarthrose/chronische Polyarthritis) betrugen die Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse bei den mit Valdecoxib behandelten Patienten 2,3% bzw. 6,8% und bei den mit Plazebo behandelten Patienten 1,6% bzw. 6,0%.

Häufigkeit Â≥ 1%, <10%.

Vegetatives Nervensystem
Mundtrockenheit, Hypertonie.

Körper allgemein Periphere Ödeme.

Gastrointestinaltrakt
Völlegefühl, Bauchschmerzen, alveolare Ostitis, Diarrhoe, Dyspepsie, Aufstossen, Übelkeit.

Psyche
Schlaflosigkeit, Somnolenz.

Erythrozyten
Anämie.

Atemwege
Husten, Pharyngitis, Sinusitis.

Haut und Hautanhanggebilde
Pruritus, Ausschlag.

Niere und ableitende Harnwege
Harnwegsinfektion.

Häufigkeit Â≥ 0,1%, <1%

Vegetatives Nervensystem
Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie, Synkope.

Körper allgemein
Abnormale seröse Wunddrainage im Sternum, Verstärkung einer bestehenden Allergie, generalisiertes Ödem, periorbitale Schwellung, Wundinfektion.

Zentrales und peripheres Nervensystem
Erhöhter Tonus, Hypoästhesie, Parästhesie.

Gastrointestinaltrakt
Duodenitis, Gastroenteritis, gastroösophagealer Reflux, Stomatitis.

Herzfrequenz und Herzrhythmus
Palpitationen.

Leber und Galle
Erhöhte SGOT, erhöhte SGPT.

Stoffwechsel und Ernährung Erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhter BUN , erhöhte Kreatinphosphokinase, erhöhtes Kreatinin, Gewichtszunahme.

Thrombozyten, Blutungen und Blutgerinnung
Ekchymose.

Psyche
Angstzustände, Verwirrtheit, Nervosität.

Immunsystem
Moniliasis, Virusinfektion.

Atemwege
Bronchospasmen, Pneumonie.

Haut und Hautanhanggebilde
Urtikaria.

Sinnesorgane
Veränderung des Geschmacksinnes.

Niere und ableitende Harnwege
Albuminurie, Hämaturie, Oligurie.

Vaskulär (extrakardial)
Hämatom.

Auge
Verschwommenes Sehen, Konjunktivitis.

Häufigkeit Â≥ 0,01%, <0,1%

Zentrales und peripheres Nervensystem
Dysphonie.

Gastrointestinaltrakt
Duodenalulzera, Magenulzera, Blutstuhl, Bluterbrechen, Darmverschluss.

Thrombozyten, Blutungen und Blutgerinnung
Thrombozytopenie.

Psyche
Depression. Haut und Hautanhanggebilde
Angioödem, Lichtempfindlichkeit.

Niere und ableitende Harnwege
Nephritis.

Vaskulär (extrakardial)
Zerebrovaskuläre Störungen.

Leukozyten und retikuloendotheliales System
Leukopenie.
Bei Patienten, die sich einer aorto-koronaren Bypassoperation unterzogen haben, besteht nach Anwendung von Bextra ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse wie kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) , tiefe chirurgische Infektionen oder sternale Wundheilungskomplikationen (siehe auch unter «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften Wirkungen»).

Postmarketing Erfahrungen
Die folgenden Reaktionen zeigten sich nach der Markteinführung von Bextra.
Diese Reaktionen werden hier entweder aufgrund ihrer Bedeutung, der Häufigkeit der Meldungen, eines möglichen Kausalzusammenhangs mit Bextra oder einer Kombination dieser Faktoren aufgeführt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von unbekannter Grösse gemeldet wurden, ist es nicht möglich, die Häufigkeit oder einen Kausalzusammenhang zur Arzneimittelexposition zuverlässig abzuschätzen.

Immunsystem: Anaphylaktische Reaktionen.

Hepato-biliär: Hepatitis, Leberversagen, Pankreatitis.

Nervensystem: Aseptische Meningitis.

Haut und Hautanhanggebilde: Angioödem, Erythema multiforme, Dermatitis exfoliativa, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (siehe Abschnitte «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nieren und Harnwege: Akute Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung aus klinischen Studien vor. Bei oralen Einzeldosen von bis zu 400 mg Valdecoxib und Mehrfachdosen von bis zu 50 mg zweimal täglich über 14 Tage wurden bei gesunden Freiwilligen keine klinisch signifikanten Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer möglichen Überdosierung mit Valdecoxib sollten geeignete unterstützende medizinische Massnahmen ergriffen werden.
Valdecoxib ist nicht dialysierbar. Diurese oder Alkalisierung des Urins sind aufgrund der hohen Proteinbindung von Valdecoxib (>98%) nicht sinnvoll.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AH

Wirkungsmechanismus
Der Wirkungsmechanismus von Valdecoxib beruht auf einer Hemmung der Cyclooxygenase -2 (COX-2)-vermittelten Prostaglandinsynthese. Es wurden 2 Isoformen, COX-1 und COX-2, identifiziert. Die Cyclooxygenase ist verantwortlich für die Bildung von Prostaglandinen.

Pharmakodynamik
Die COX-2 ist diejenige Isoform des Enzyms, für die gezeigt wurde, dass sie durch proinflammatorische Stimuli induziert wird, und für die postuliert wird, dass sie primär für die Synthese der Prostanoide als Mediatoren für Schmerz, Entzündung und Fieber verantwortlich ist. Valdecoxib ist im Tiermodell bei Prostaglandin-abhängigem Schmerz, Entzündung und Fieber wirksam. In therapeutischen Dosierungen wirkt Valdecoxib als selektiver COX-2 Hemmer von peripheren und zentralen Prostaglandinen und hemmt die COX-1 nicht, wodurch die COX-1-abhängigen physiologischen Prozesse in Geweben, insbesondere Magen, Darm und Thrombozyten, nicht beeinflusst werden. COX-2 ist vermutlich auch an der Ovulation, Nidation, dem Verschluss des Ductus arteriosus Botalli und zentralnervösen Funktionen (Fieber-Induktion, Schmerzwahrnehmung und kognitive Funktionen) beteiligt.

Klinische Wirksamkeit

Osteoarthrose
Valdecoxib wurde zur Behandlung der Zeichen und Symptome von Osteoarthrose in sechs doppelblinden, plazebo- und verumkontrollierten Studien an insgesamt 2670 Patienten über eine Dauer von 6 bis 26 Wochen untersucht. Valdecoxib 10 mg einmal täglich führte im Vergleich zu Plazebo zu einer signifikanten Besserung und zeigte in zwei Studien über 12 Wochen bei Patienten mit Osteoarthrose der Hüfte oder des Knies bei einer kombinierten Bewertung von Schmerz-, Steifigkeits- und Körperfunktionsmessgrössen eine vergleichbare Wirksamkeit wie Naproxen 500 mg zweimal täglich. In dieser Studie konnte ein zusätzlicher Nutzen von Valdecoxib 20 mg täglich nicht nachgewiesen werden. Über eine Verminderung der Arthroseschmerzen wurde schon innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Gabe berichtet.
In einer Studie über 26 Wochen wurde bei Patienten mit Osteoarthrose des Knies oder der Hüfte (einige davon auch Osteoarthrose der Hand und/oder der Wirbelsäule) Valdecoxib 10 mg und 20 mg einmal täglich mit Diclofenac 75 mg zweimal täglich verglichen. Dabei konnte gezeigt werden, dass beide Valdecoxib Dosierungen nach 26 Wochen nur in zwei von vier primären Endpunkten gegenüber Diclofenac statistisch nicht unterlegen waren. Die klinische Relevanz des beobachteten numerisch geringeren Ansprechens ist jedoch unklar.

Chronische Polyarthritis
Valdecoxib wurde zur Behandlung von Zeichen und Symptomen der rheumatoiden Arthritis in fünf doppelblinden, plazebo- und verumkontrollierten Studien untersucht, in denen 2684 Patienten mit Valdecoxib über 6 bis 26 Wochen behandelt wurden. Valdecoxib 10 mg und 20 mg einmal täglich zeigte in zwei Studien über 12 Wochen sowohl anhand kombinierter klinischer, Labor- und funktionaler Messgrössen als auch hinsichtlich einer Reduktion der Gelenkempfindlichkeit/Schmerzen bei chronischer Polyarthritis eine Überlegenheit gegenüber Plazebo und eine vergleichbare Wirkung mit Naproxen 500 mg zweimal täglich. In einer 26-wöchigen Studie zeigte Valdecoxib 20 mg einmal täglich eine vergleichbare Wirksamkeit wie Diclofenac 75 mg zweimal täglich. Valdecoxib war wirksam in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder DMARDs, wie z.B. Methotrexat, Goldsalzen und Hydroxychloroquin.

Behandlung von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe
Die Wirksamkeit von Valdecoxib wurde im Rahmen von Studien bei mässigen bis starken Schmerzen nach Operationen im Mundbereich, gynäkologischen Operationen (Hysterektomie), Leistenbruchoperationen, orthopädischen Operationen (Hüftgelenkersatz und Schiefzehenoperationen), koronaren Bypass-Operationen und bei primärer Dysmenorrhoe nachgewiesen.
In Kombination mit Opioiden zur Behandlung von moderaten und starken Schmerzen nach Knie- und Hüftersatzoperationen, reduzierte Valdecoxib den Opioidbedarf signifikant. Ähnliche Resultate wurden nach laproskopischen Cholezystektomien und koronaren Bypassoperationen gezeigt, bei welchen die Patienten zuerst Parecoxib-Natrium und anschliessend Valdecoxib erhielten.

Gastrointestinale Studien
In zwei Studien über 12 Wochen bei 1870 Patienten mit Osteoarthrose ergab sich bei der Anwendung von Valdecoxib 10 mg und 20 mg täglich eine Häufigkeit von endoskopisch festgestellten gastroduodenalen Ulzera von 3-4%, vergleichbar mit Plazebo (4%) und statistisch signifikant niedriger als bei Naproxen 500 mg zweimal täglich (10%), Ibuprofen 800 mg dreimal täglich (14%) oder Diclofenac 75 mg zweimal täglich (13%).
In einer Studie über 26 Wochen - mit endoskopischen Untersuchungen nach 14 Wochen - bei 1217 Osteoarthrose oder chronische Polyarthritis Patienten, die Valdecoxib 20 mg und 40 mg zweimal täglich oder Naproxen 500 mg zweimal täglich erhielten, war der Prozentsatz an gastroduodenalen Ulzera signifikant tiefer bei den mit einer der beiden Dosen von Valdecoxib behandelten Patienten (4 respektive 8%) als bei den mit Naproxen behandelten Patienten (18%). In einer zweiten Studie über 26 Wochen bei 722 Patienten mit chronischer Polyarthritis, die Valdecoxib 20 mg und 40 mg einmal täglich oder Diclofenac 75 mg zweimal täglich erhielten wurde die endoskopische Untersuchung nur am Ende der Studie durchgeführt. Die gastroduodenale Ulkusrate war signifikant niedriger bei den mit einer der beiden Dosen von Valdecoxib behandelten Patienten (4-6%) als bei den mit Diclofenac behandelten Patienten (16%).
Anhand der vier oben erwähnten Studien mit endoskopischer Kontrolle des oberen Gastrointestinaltraktes wurden Subanalysen für Patienten mit Risikofaktoren (Alter, Komedikation mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure, vorhergehende Ulkus-Erkrankungen) durchgeführt und folgendes gefunden:

Tabelle: Inzidenz von endoskopisch diagnostizierten Gastroduodenal - Ulzera bei Patienten mit und ohne ausgewählte Risikofaktoren

Plazebo-kontrollierte Studien

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Risikofaktor          Plazebo        Valdecoxib      
                                     (10-20 mg tgl.) 
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Alter                                                
<65 Jahre             3,7% (8/219)   3,5% (17/484)

Studien zur postoperativen Sicherheit nach Bypassoperationen (CABG)
Zusätzlich zur routinemässigen Erfassung von unerwünschten Ereignissen wurden im Voraus definierte Ereigniskategorien, die von einem unabhängigen Expertengremium bewertet wurden, in zwei plazebokontrollierten Studien zur Verträglichkeit untersucht. Dabei erhielten die Patienten Parecoxib-Natrium über mindestens 3 Tage und wurden danach für 10 bis 14 Tage auf orales Valdecoxib umgestellt. Während der Behandlung erhielten alle Patienten eine analgetische Standardtherapie.
Bei beiden CABG-Studien erhielten die Patienten vor der Randomisierung und während der gesamten Studiendauer niedrig dosierte Acetylsalicylsäure.
Die erste CABG-Studie war eine 14tägige, doppelblinde, plazebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden mindestens 3 Tage lang mit zweimal täglich 40 mg Parecoxib-Natrium i.v. gefolgt von zweimal täglich 40 mg Valdecoxib (Parecoxib-Natrium/Valdecoxib-Gruppe: n= 311) oder mit Plazebo/Plazebo (n= 151) behandelt. Es wurden neun im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse; Perikarditis; erstmaliges Auftreten oder Exazerbation einer Herzinsuffizienz; Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt; grössere Blutungen ausserhalb des GI-Traktes; Infektionen; nichtinfektiöse Lungenbeschwerden und Tod). Im Vergleich zur Plazebogruppe ergab sich in der Parecoxib-Natrium/Valdecoxib-Gruppe sowohl für die Phase der i.v. Gabe (0,0% vs. 2,2%) wie auch über die gesamte Studiendauer (1,3% vs. 4,8%) eine signifikant (p <0,05) höhere Inzidenz an kardiovaskulären/thromboembolischen Ereignissen (Myokardinfarkt, Ischämie, zerebrovaskuläre Ereignisse, tiefe Venenthrombosen und Lungenembolie). Postoperative Wundheilungsstörungen (zumeist sternale Wundheilung) wurden unter der Parecoxib/Valdecoxib-Behandlung häufiger beobachtet. In der zweiten CABG-Studie wurden vier im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien untersucht (kardiovaskuläre/thromboembolische Ereignisse; Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen/Blutungen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative Wundheilungsstörungen). Innerhalb von 24 Stunden nach ihrer CABG-Operation wurden die Patienten randomisiert den folgenden Behandlungsgruppen zugeordnet: zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v. gefolgt von 20 mg i.v. alle 12 Stunden über mindestens 3 Tage und anschliessend orales Valdecoxib (20 mg alle 12 Stunden) für den Rest der 10-tägigen Behandlungszeit (n= 544); zunächst i.v. Plazebo dann orales Valdecoxib (n= 544); zunächst i.v. Plazebo gefolgt von oralem Plazebo (n= 548). Im Vergleich zur Plazebo/Plazebo-Gruppe (0,5%) wurden in der Parecoxib/Valdecoxib-Gruppe (2,0%) signifikant (p= 0,033) mehr Ereignisse der Kategorie «kardiovaskulär/thromboembolisch» beobachtet. Die Behandlung mit Plazebo und Valdecoxib war im Vergleich mit der Plazebo/Plazebo-Behandlung ebenfalls mit einer höheren Inzidenz kardiovaskulärer/thromboembolischer Ereignisse verbunden, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Drei der insgesamt sechs kardiovaskulären/thromboembolischen Ereignisse in der Plazebo/Valdecoxib-Gruppe traten während der Plazebo-Behandlung auf. Diese Patienten erhielten kein Valdecoxib. Die im Voraus definierten Ereignisse, die in allen drei Behandlungsgruppen am häufigsten auftraten, betrafen die Kategorie postoperative Wundheilungsstörungen und schlossen tiefe Infektionen von Operationswunden und Komplikationen bei der sternalen Wundheilung ein.
Bei keiner der im Voraus definierten, anderen Ereigniskategorien (Nierenfunktionsstörung/Nierenversagen; Ulkuskomplikationen im oberen Gastrointestinaltrakt; postoperative Wundheilungsstörungen) ergab sich ein signifikanter Unterschiede zwischen Verum und Plazebo.

Studie zur Sicherheit bei allgemeinchirurgischen Eingriffen
In einer grossen (n= 1050) Studie bei überwiegend orthopädischen/allgemeinchirurgischen Eingriffen erhielten die Patienten entweder zunächst eine Initialdosis von 40 mg Parecoxib i.v., dann mindestens 3 Tage lang 20 mg Parecoxib i.v. alle 12 Stunden, gefolgt von 20 mg Valdecoxib oral alle 12 Stunden für den Rest der insgesamt 10tägigen Behandlungszeit (n= 525) oder Plazebo i.v. gefolgt von oralem Plazebo (n= 525). Bei diesen postoperativen Patienten ergab sich kein signifikanter Unterschied im generellen Verträglichkeitsprofil (einschliesslich der vier oben in der zweiten CABG-Studie im Voraus definierte Nebenwirkungskategorien) zwischen der Parecoxib/Valdecoxib- und der Plazebo-Behandlung.

Renale Effekte
Die renalen Effekte von Valdecoxib verglichen mit Plazebo und konventionellen NSAR sind in einer prospektiv geplanten, gepoolten Analyse von zuvor definierten unerwünschten renalen Wirkungen in fünf Plazebo- und aktivkontrollierten 12-Wochen Arthrose Studien untersucht worden. Die 1806 Osteoarthrose und chronische Polyarthritis Patienten erhielten täglich 10 oder 20 mg Valdecoxib. Die Inzidenz von renalen Effekten, welche in dieser Analyse mit Valdecoxib 10 oder 20 mg täglich (3-4%), Ibuprofen 800 mg dreimal täglich (7%), Naproxen 500 mg zweimal täglich (2%) und Diclofenac 75 mg zweimal täglich (4%) beobachtet wurde, war signifikant höher als bei Patienten, welche Plazebo (1%) erhielten. In allen Behandlungsgruppen zeigten sich die Mehrheit der renalen Effekte entweder aufgrund des Auftretens von Ödemen oder aufgrund einer Verschlechterung der Blutdruckwerte.

Thrombozytenstudien
In vier klinischen Studien an jungen und älteren (Â≥ 65 Jahre) Freiwilligen zeigten Einzeldosen und bis zu 7 Tage verabreichte Mehrfachdosen von Valdecoxib (10 mg bis 40 mg zweimal täglich) keine Auswirkung auf die Thrombozytenaggregation oder die Blutungszeit im Vergleich zu Plazebo. Im Vergleich hierzu kam es bei Naproxen 500 mg zweimal täglich, Ibuprofen 800 mg dreimal täglich bzw. Diclofenac 75 mg zweimal täglich zu einer signifikanten Reduktion der Thrombozytenaggregation und einer Verlängerung der Blutungszeit.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Valdecoxib wurde an ca. 2000 Personen untersucht. Darunter waren jüngere und ältere, männliche und weibliche Probanden, ebenso wie Patienten mit akuten Schmerzen, Osteoarthrose, chronischer Polyarthritis, Leber- und Nierenerkrankungen.

Absorption
Valdecoxib wird rasch resorbiert und erreicht maximale Plasmakonzentrationen nach ca. 3 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Valdecoxib nach oraler Gabe beträgt 83%. Nahrungsmittel haben keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Plasmakonzentration (Cmax) oder das Ausmass der Resorption (AUC) von Valdecoxib. Wird Valdecoxib jedoch mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen, so verschiebt sich die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) um 1-2 Stunden. Die gleichzeitige Gabe von Valdecoxib mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) hat keinen signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit und auf das Ausmass der Resorption von Valdecoxib.
Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Valdecoxib war klinisch nicht signifikant unterschiedlich, verglichen zu Valdecoxib nach intravenöser Gabe des Prodrug Parecoxib-Natrium.
Für die Einmalgabe von Valdecoxib (1-400 mg) konnte hinsichtlich der Valdecoxib-Plasmaspiegel (AUC) Dosisproportionalität gezeigt werden. Nach Gabe von Mehrfachdosen (bis zu 100 mg täglich über 14 Tage) steigt die Valdecoxib AUC ab einer Dosierung von mehr als 10 mg zweimal täglich nicht-linear an. Dieser nicht-lineare Anstieg von 25-45% wird als klinisch nicht signifikant angesehen und erfordert keine Dosisreduktion. Konstante Steady-State-Plasmaspiegel werden innerhalb von 4 Tagen erreicht.

Distribution
Valdecoxib und sein aktiver Metabolit verteilen sich bevorzugt in den Erythrozyten mit einem Blut-zu-Plasma-Konzentrationsverhältnis von ca. 2,5:1. Dieses Verhältnis bleibt über die Behandlungszeit und bei therapeutischen Blutkonzentrationen annähernd unverändert. Die Plasmaproteinbindung (vorwiegend an Albumin) beträgt ca. 98% und ist konzentrationsunabhängig über einen Konzentrationsbereich von 21 bis 2384 ng/ml. Das Verteilungsvolumen von Valdecoxib im Steady State (Vdss) beträgt nach oraler Gabe ca. 86 Liter.
Es konnte gezeigt werden, dass Valdecoxib die Plazenta von Ratten und Kaninchen passiert. Valdecoxib wird auch in der Zerebrospinalflüssigkeit von Ratten gefunden und zwar in geringeren Konzentrationen als im Plasma.

Metabolismus
Valdecoxib unterliegt einem ausgeprägten hepatischen Metabolismus, wobei verschiedene Abbauwege involviert sind. Beim Menschen ist ein Abbauweg Cytochrom P450 (CYP) - abhängig (CYP 3A4 und CYP 2C9) und ein weiterer CYP-unabhängig (direkte Glukuronidierung der Sulfonamid-Untereinheit). Die alternativen CYP- und nicht CYP- vermittelten metabolischen Abbauwege können die Wahrscheinlichkeit verringern, dass bei Personen mit einem genetischen Polymorphismus im Zuge eines behinderten Abbaus wesentlich erhöhte Valdecoxib-Plasmakonzentrationen auftreten (siehe auch unter «Interaktionen»). Nach Mehrfachgabe tritt keine klinisch signifikante Auto-Induktion des Valdecoxib-Abbaus auf.
Ein aktiver Metabolit von Valdecoxib wurde im menschlichen Plasma mit annähernd 10% der Valdecoxib-Konzentration gefunden. Dieser Metabolit, der ein COX-2-selektiver Hemmer mit geringerer Potenz als die Ausgangssubstanz ist, unterliegt ebenfalls einem ausgeprägten Metabolismus und macht weniger als 2% der in Urin und Stuhl ausgeschiedenen Valdecoxib-Dosis aus. Er zeigt nach Mehrfachgabe annähernd lineare Pharmakokinetik und hat eine mit jener von Valdecoxib vergleichbare Eliminationshalbwertszeit.
Aufgrund seiner geringen Konzentration im systemischen Kreislauf ist nicht davon auszugehen, dass der Metabolit einen signifikanten Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Valdecoxib hat. Elimination
Valdecoxib wird überwiegend über hepatische Metabolisierung eliminiert, wobei weniger als 5% des Wirkstoffes unverändert in Urin und Faeces wiedergefunden werden. Ungefähr 70% der Dosis werden in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden, ca. 20% als Valdecoxib-N-Glucuronid. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) beträgt ca. 8-11 Stunden. Die Plasma-Clearance (Clp) von Valdecoxib bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, ist vergleichbar mit der Clp von gesunden älteren Probanden (Clp ca. 6 l/h) mit normaler Nierenfunktion (basierend auf der Kreatinin-Clearance).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Personen
Valdecoxib wurde im Rahmen von Pharmakokinetik- und Therapie-Studien 2500 älteren Patienten zwischen 65 und 92 Jahren verabreicht. Bei älteren Probanden war die gewichtsangepasste Steady-State-Plasmakonzentration (AUC0-12 h) ca. 30% höher als bei jüngeren Probanden. Bei älteren Patienten, insbesondere mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg, sollte die Behandlung mit der niedrigsten empfohlenen Dosierung für Osteoarthrose und chronische Polyarthritis (10 mg einmal täglich) und für akuten Schmerz (40 mg einmal täglich) begonnen werden (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen
Da die renale Elimination für die Verteilung von Valdecoxib nicht wesentlich ist, wurde bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen oder bei Patienten, die sich einer Haemodialyse unterziehen, keine klinisch signifikante Veränderung der Valdecoxib-Clearance beobachtet. Zusätzlich bewirkt die Gabe von Valdecoxib bei Patienten mit leichten bis schweren Nierenfunktionsstörungen keine signifikante Veränderung der durchschnittlichen Kreatinin-Clearance. Jedoch ist der Einsatz bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörung
Die Valdecoxib-Plasmakonzentration bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war signifikant erhöht (130%). Bei Patienten mit mässigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse B) soll deshalb die Behandlung vorsichtig begonnen werden. Die niedrigste empfohlene Dosis sollte für die Behandlung von Osteoarthrose und chronischer Polyarthritis (10 mg einmal täglich) angewandt werden, und bei der Behandlung von akuten Schmerzen und primärer Dysmenorrhoe sollte die Tagesdosis 20 mg nicht überschreiten. Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh Klasse C) wurden nicht untersucht; deshalb ist die Anwendung von Valdecoxib bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus Standarduntersuchungen zu Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Karzinogenität oder Reproduktionstoxizität erbrachten keinen Hinweis auf ein spezielles Risiko beim Menschen.
Valdecoxib hatte bei einer geschätzten Exposition der 3-fachen bis 6-fachen menschlichen therapeutischen AUC (0-24 h) (bei 20 mg täglich) keinen Einfluss auf die Fertilität von männlichen Ratten. Eine reversible Abnahme der Ovulation, verbunden mit einem Anstieg von Verlusten vor und nach der Implantation wurde für Valdecoxib bei einer geschätzten Exposition der 2-fachen menschlichen therapeutischen Dosis (bei 20 mg täglich) bei weiblichen Ratten festgestellt. Dieser Effekt ist durch die Hemmung der Prostaglandinsynthese erklärbar und ist nicht das Ergebnis einer irreversiblen Veränderung der weiblichen Fortpflanzungsfähigkeit. Bei einer geschätzten Exposition vom 40 bzw. 78-fachen der menschlichen therapeutischen Dosis (bei 20 mg täglich) ist Valdecoxib bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Bei oralen Dosen von 10 mg/kg täglich (das ca. 19-fache der menschlichen therapeutischen Exposition bei 20 mg täglich) zeigten sich bei Ratten keine Anzeichen für eine Verlängerung des Geburtsvorganges.
Bei laktierenden Ratten, welchen Valdecoxib verabreicht worden war, war die Konzentration von Valdecoxib und einem aktivem Valdecoxib Metaboliten in der Milch vergleichbar mit derjenigen im mütterlichen Plasma.
In einer peri- und postnatalen Studie an Ratten war die Sterblichkeit der Nachkommen bei einer Dosis von Â≥ 6 mg/kg täglich (das ca. 12-fache der menschlichen therapeutischen Exposition bei 20 mg täglich) erhöht. Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Wirkung von Valdecoxib auf den Verschluss des Ductus arteriosus Botalli am Menschen zu untersuchen. Daher sollte, wie bei anderen Arzneimitteln, die die Prostaglandinsynthese hemmen, Valdecoxib nicht im dritten Trimenon angewendet werden (siehe auch unter «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise
Bei 15-30 °C lagern.

Zulassungsvermerk

56055 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Februar 2005. LPD 08MAR05