Interaktionen

Bei in-vitro-Studien an menschlichen Lebermikrosomen wurde unter Valdecoxib keine signifikante Hemmung der Cytochrom P450 (CYP)-Isoformen 3A4, 2D6, 2E1 und 1A2 beobachtet. Es wurde eine schwache Hemmung der Isoenzyme 2C9 und 2C19 festgestellt.
Beim Menschen wird Valdecoxib hauptsächlich über die Isoenzyme CYP 3A4 und 2C9 metabolisiert. Daher sollte eine gemeinsame Gabe von Valdecoxib mit Arzneistoffen, für die bekannt ist, dass sie CYP 3A4 und CYP 2C9 hemmen, mit Vorsicht erfolgen. Die gleichzeitige Gabe eines CYP 2C9/3A4 Hemmers (Fluconazol) oder CYP 3A4 Hemmers (Ketoconazol) erhöhte die totale Plasmaexposition (AUC) von Valdecoxib. Die Glucuronidierung ist ein weiterer Metabolisierungsweg (20%). Die unterschiedlichen CYP-vermittelten und nicht CYP-vermittelten Abbauwege können die Wahrscheinlichkeit reduzieren, dass einzelne Patienten mit genetischem Polymorphismus aufgrund eines eingeschränkten Metabolismus erheblich höhere Plasmakonzentrationen erreichen.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Bei Patienten, die Warfarin oder ähnliche Arzneimittel erhalten, soll die Therapie mit Antikoagulantien, insbesondere in den ersten Tagen nach Beginn der Valdecoxib - Therapie oder bei Therapiewechsel, überwacht werden, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht. Bei gesunden Freiwilligen, denen Warfarin (1-8 mg täglich) gemeinsam mit Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) gegeben wurde, verursachte Valdecoxib einen geringfügigen, aber statistisch signifikanten Anstieg der Plasmakonzentrationen von R- und S-Warfarin und verstärkte die pharmakodynamischen Effekte (mittels INR gemessene Prothrombinzeit) von Warfarin. Interaktionen mit Phenprocoumon oder Acenocoumarol wurden nicht untersucht, es muss aber angenommen werden, das Valdecoxib zu einer klinisch relevanten Verlängerung der Prothrombinzeit führt.
Valdecoxib hat keine Wirkung auf die durch Acetylsalicylsäure hervorgerufene Hemmung der Thrombozytenaggregation oder auf die Blutungszeiten. Dies zeigte sich bei parenteraler Gabe des Prodrug Parecoxib-Natrium gemeinsam mit Acetylsalicylsäure. Klinische Studien zeigen, dass Valdecoxib zusammen mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure (zur kardiovaskulären Prophylaxe) gegeben werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von tiefdosierter Acetylsalicylsäure mit Valdecoxib könnte jedoch in einer erhöhten Rate gastrointestinaler Ulzera oder anderen Komplikationen resultieren im Vergleich zur Anwendung von Valdecoxib alleine. In klinischen Langzeitstudien konnte kein signifikanter Unterschied in der gastrointestinalen Verträglichkeit zwischen selektiven COX-2-Hemmern + ASS und NSAR + ASS beobachtet werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib (10 mg zweimal täglich über 7 Tage) mit dem CYP 3A4-Substrat Glibenclamid (5 mg einmal täglich oder 10 mg zweimal täglich) hatte weder einen Einfluss auf die Pharmakokinetik (Exposition) noch auf die Pharmakodynamik (Blutzucker- und Insulinspiegel) von Glibenclamid.
NSAR können die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva reduzieren. Wie bei NSAR kann auch bei Valdecoxib in Kombination mit ACE-Hemmern bzw. Angiotensin-II-Antagonisten das Risiko einer, üblicherweise reversiblen, akuten Niereninsuffizienz bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z.B. dehydrierte oder ältere Patienten) erhöht sein. Deshalb sollte eine solche Kombination besonders bei älteren Patienten nur mit Vorsicht verabreicht werden. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sollte geachtet werden. Nach Beginn der Kombinationstherapie sollte die Nierenfunktion regelmässig überwacht werden.
Beobachtungen lassen vermuten, dass die gleichzeitige Verabreichung von NSAR und Cyclosporin oder Tacrolimus die nierenschädigende Wirkung von Cyclosporin oder Tacrolimus verstärkt. Die Nierenfunktion muss überwacht werden, wenn Valdecoxib mit einem dieser Arzneimittel kombiniert wird.

Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Valdecoxib
Die Valdecoxib-Plasmaexposition (AUC) war bei gleichzeitiger Verabreichung mit Fluconazol (vorwiegend ein CYP2C9 Inhibitor) um 62% und bei gleichzeitiger Verabreichung von Ketoconazol (CYP3A4 Inhibitor) um 38% erhöht. Eine Therapie mit Valdecoxib sollte bei Patienten, die gleichzeitig Fluconazol oder Ketoconazol erhalten, mit der niedrigsten empfohlenen Dosis begonnen werden.
Die gleichzeitige Gabe von Valdecoxib mit einem Antazidum (Aluminium-Magnesium-Hydroxid) hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit und auf das Ausmass der Absorption von Valdecoxib.

Wirkung von Valdecoxib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Valdecoxib (40 mg zweimal täglich) zeigte keine Induktion der Metabolisierung der fixen Kombinationen der oralen Kontrazeptiva Ethinylöstradiol (CPY3A4-Substrat) und Norethindron (35 µg/1 mg Kombination).
Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) hemmt den über CYP 2D6-katalysierten Abbauweg, der an der Umwandlung von Dextromethorphan zu Dextrophan beteiligt ist, nicht in einem klinisch relevanten Ausmass.
Bei Wechselwirkungsstudien an Patienten mit chronischer Polyarthritis, denen Methotrexat oral oder intramuskulär verabreicht wurde, hatte Valdecoxib (10 bzw. 40 mg zweimal täglich) keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methotrexat. Dennoch sollte eine angemessene Überwachung der Methotrexat abhängigen Toxizität in Betracht gezogen werden, wenn diese zwei Präparate kombiniert werden.
Die gemeinsame Verabreichung von Valdecoxib (40 mg zweimal täglich über 7 Tage) und Lithium führte im Vergleich zu einer alleinigen Verabreichung von Lithium zu einer signifikanten Abnahme der Serum-Clearance (25%) und der renalen Clearance (30%) mit einer um 34% erhöhten Serumexposition. Die Serumkonzentration von Lithium muss daher zu Beginn oder bei einer Änderung der Valdecoxib-Therapie engmaschig überwacht werden.

Lithiumcarbonat (450 mg zweimal täglich über 7 Tage) hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Valdecoxib.

Injizierbare Anästhetika
Weder die Pharmakokinetik (Metabolismus und Exposition) noch die Pharmakodynamik (EEG Effekte, psychomotorische Tests und Aufwachen aus der Sedation) von i.v.-verabreichtem Propofol (CYP 2C9-Substrat) oder i.v.-verabreichtem Midazolam (CYP 3A4-Substrat) wird durch die Gabe von Valdecoxib (bei i.v.-Verabreichung des Prodrug Parecoxib-Natrium) beeinflusst. Zusätzlich hat die gleichzeitige Verabreichung von Valdecoxib keinen klinisch signifikanten Effekt auf den hepatisch oder intestinal CYP 3A4 vermittelten Metabolismus von oral verabreichtem Midazolam.
Die gleichzeitige i.v.-Verabreichung von Parecoxib-Natrium zeigt, dass Valdecoxib keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von i.v.-verabreichtem Fentanyl und i.v.-verabreichtem Alfentanil (CYP 3A4-Substrate) hat. Inhalierbare Anästhetika
Es wurden keine spezifischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Bei Studien ergab sich kein Hinweis auf pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen vor der Operation verabreichtem Valdecoxib und den Inhalationsnarkotika Lachgas oder Isofluran.