Dosierung/Anwendung

Allgemeine Empfehlungen
Indium-111- bzw. Yttrium-90-markiertes Zevalin darf nur von bevollmächtigtem Personal mit entsprechender behördlicher Genehmigung für Anwendung und Umgang mit Radionukliden zubereitet und verabreicht werden. Herstellung, Anwendung, Transport, Lagerung und Entsorgung unterliegen den gesetzlichen Regelungen und/oder entsprechenden Auflagen der örtlichen Aufsichtsbehörden.
Zevalin-Infusionen können ambulant verabreicht werden, jedoch nur bei unmittelbarer Verfügbarkeit einer kompletten Notfall- und Reanimationsausrüstung und unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes. In Bezug auf Vorsichtsmassnahmen in radiopharmazeutischer Hinsicht siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
Medikamente für die Behandlung von Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Epinephrin, Antihistaminika und Kortikosteroide sowie Sauerstoff müssen für den Fall, dass es während der Verabreichung von Zevalin zu einer allergischen Reaktion kommen sollte, unmittelbar einsatzbereit zur Verfügung stehen.
Die zubereitete Infusionslösung darf nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden. Die Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierte Zevalin-Lösung muss nach Anleitung wie unter «Sonstige Hinweise: Markierungsvorschrift» beschrieben, zubereitet werden.
Die Änderung des Anteils eines der Reagenzien im Radiolabelling-Prozess kann das therapeutische Resultat ungünstig beeinflussen. Indium-111 Zevalin und Yttrium-90 Zevalin sollen nicht ohne Rituximab-Vordosis verwendet werden.
Die Zevalin Verabreichung erfolgt in 2 Schritten. Schritt 1 (Tag 1) beinhaltet die Infusion von 250 mg/m² Rituximab gefolgt von einer Dosis von 185 MBq Indium-111 Zevalin (1,6 mg Antikörper Dosis) i.v. verabreicht über 10 Minuten. Schritt 2 (Tag 7, 8 oder 9) besteht aus einer Infusion von 250 mg/m² Rituximab gefolgt von einer Dosis von 14,8 MBq/kg Körpergewicht (max. 1184 MBq) Yttrium-90 Zevalin i.v. verabreicht über 10 Minuten.
Vor der Verwendung ist die Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierte Zevalin-Reaktionsflasche auf ihre spezifische Radioaktivität zu prüfen. Die radiochemische Reinheit der radioaktiv markierten Lösung ist in Ordnung, solange mehr als 95% Yttrium-90 im monoklonalen Antikörper eingebaut ist.
Vor der Verabreichung an den Patienten nach untenstehender Verfahrensweise muss die radiochemische Reinheit des zubereiteten Indium-111- bzw. Yttrium-90-markierten Zevalin überprüft werden (siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise, Qualitätskontrolle»).
Verabreichung
Schritt 1 (Tag 1)
Zuerst erfolgt die Rituximab-Infusion: Rituximab wird in der Dosierung 250 mg/m² intravenös mit einer Anfangsinfusionsrate von 50 mg/Std. verabreicht. Rituximab darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt oder verdünnt werden. Tritt keine Überempfindlichkeits- oder infusionsbedingte Reaktion auf, so steigert man die Infusionsgeschwindigkeit alle 30 Minuten um 50 mg/Std. bis zu maximal 400 mg/Std. Im Falle einer infusionsbedingten Reaktion ist die Infusion vorübergehend zu verlangsamen oder zu unterbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach Besserung der Symptome kann die Infusion mit halber Geschwindigkeit fortgesetzt werden.
Indium-111-Zevalin-Injektion: Innerhalb von 4 Stunden nach Verabreichung von Rituximab injiziert man 185 MBq (1,6 mg Antikörper-Gesamtdosis) Indium-111 Zevalin intravenös (i.v.) während 10 Minuten.
Schritt 2 (Tag 7, 8 oder 9)
Beginn des Schrittes 2 der Zevalin-Behandlung sieben bis neun Tage nach den Applikationen des Schrittes 1.
Zweite Infusion von Rituximab: Verabreichung von Rituximab in der Dosierung 250 mg/m² i.v. mit einer Anfangsinfusionsrate von 100 mg/Std. (50 mg/Std., falls bei der ersten Gabe von Rituximab infusionsbedingte Reaktionen auftraten). In Abhängigkeit von der Verträglichkeit wird die Infusionsgeschwindigkeit in Abständen von 30 Minuten um jeweils 100 mg/Std. erhöht, je nach Verträglichkeit bis auf maximal 400 mg/Std.
Injektion von Yttrium-90 Zevalin für Patienten, die Zevalin als Monotherapie erhalten
Innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss der Rituximab-Applikation wird Yttrium-90 Zevalin mit folgender Dosierung intravenös (i.v.) während 10 Minuten injiziert: 14,8 MBq/kg Körpergewicht für Patienten mit >150’000 Thrombozyten/mm³ und 11,1 MBq/kg bei 100’000–149’000 Thrombozyten/mm³.
Patienten mit einer Thrombozytenzahl <100’000/mm³ dürfen kein Yttrium-90 Zevalin erhalten.
Übersicht
Tag 1
i.v. Infusion von 250 mg/m² Rituximab,
innerhalb 4 Stunden i.v. Injektion von In-111 Zevalin während 10 Minuten.
Biodistribution beurteilen
1. Bild 2–24 Stunden nach In-111 Zevalin.
2. Bild 48–72 Stunden nach In-111 Zevalin.
Eventuell: 3. Bild 90–120 Stunden nach In-111 Zevalin.
Ist die Biodistribution akzeptabel?*
– Nein: Behandlung nicht fortsetzen.
– Ja:
Tag 7–9
i.v. Infusion von Rituximab 250 mg/m²,
innerhalb 4 Stunden i.v. Injektion von Y-90 Zevalin während 10 Minuten wie folgt:
14,8 MBq/kg bei normaler Thrombozytenzahl,
11,1 MBq/kg bei Thrombozytenzahl 100’000–149’000/mm³.
Keine Behandlung von Patienten mit <100’000 Thrombozyten/mm³.
Die zulässige Höchstdosis von Y-90 Zevalin ist 1184 MBq.
* Siehe Bildgewinnung und -Interpretation.
Injektion von Yttrium-90 Zevalin für Patienten, die Zevalin als Konsolidierungstherapie nach Remissionsinduktion erhalten
Innerhalb von 4 Stunden nach Abschluss der Rituximab-Applikation wird Yttrium-90 Zevalin mit folgender Dosierung intravenös (i.v.) während 10 Minuten injiziert: 14,8 MBq/kg Körpergewicht für Patienten mit >150’000 Thrombozyten/mm³.
Patienten mit einer Thrombozytenzahl <150’000/mm³ dürfen kein Yttrium-90 Zevalin als Konsolidierungsbehandlung erhalten.
Eine paravenöse Injektion ist zu vermeiden. Vor der Injektion von Yttrium-90 Zevalin ist ein frei durchgängiger intravenöser Zugang zu erstellen. Bei der Injektion von Yttrium-90 Zevalin ist Vorsicht geboten, um eine Extravasation zu vermeiden. Während der Injektion von Yttrium-90 Zevalin muss auf eine eventuelle Extravasation geachtet werden; bei Anzeichen dafür wird die Injektion sofort gestoppt und in einer anderen Vene wieder aufgenommen. Unabhängig vom Körpergewicht des Patienten darf die verordnete, abgemessene und verabreichte Dosis von Yttrium-90 Zevalin die zulässige Höchstdosis von 1184 MBq nicht überschreiten.
[90Y]-markiertes Zevalin kann bei liegender Infusion direkt appliziert werden, indem der Fluss der Infusion gestoppt und Zevalin direkt über das Infusionssystem gegeben wird. Für die Applikation muss ein 0,2- oder 0,22-µm-Filter mit niedriger Proteinbindung zwischen Patient und Infusionszugang geschaltet sein. Nach der Infusion von [90Y]-markiertem Zevalin muss mit mindestens 10 ml 0,9%iger Kochsalzlösung (9 mg/ml) nachgespült werden.
Man beachte, dass die Dosis von Rituximab im Rahmen des Behandlungsschemas mit Zevalin geringer ist als bei alleiniger Gabe von Rituximab. Rituximab darf nicht als rasche intravenöse Injektion oder Bolus verabreicht werden.
Wiederholte Anwendung
Es liegen keine Daten zur wiederholten Anwendung mit Yttrium-90 markiertem Zevalin vor.
Anwendung bei Jugendlichen und Kindern
Sicherheit und Wirksamkeit bei Jugendlichen unter 18 Jahren und Kindern wurden nicht untersucht, die Anwendung von Zevalin wird deshalb nicht empfohlen.
Geriatrische Patienten
Für ältere Patienten (≥65 Jahre) liegen begrenzte Daten vor. Hinsichtlich der Sicherheit und Wirksamkeit wurden keine Gesamtdifferenzen zwischen diesen und jüngeren Patienten beobachtet.
Patienten mit Leberschädigung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit Leberschädigung nicht untersucht.
Patienten mit Nierenschädigung
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit Nierenschädigung nicht untersucht.
Bildgewinnung und Interpretation
Die Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin sollte bildlich ausgewertet werden anhand von planaren anterioren und posterioren Gammabildern nach 2–24 Std. und 48–72 Std. nach Injektion. Ein drittes Bild nach 90–120 Std. kann mögliche Zweifel beseitigen helfen. Die Bilder sollten mit einer Breitbild-Gammakamera mit mittlerem Energiekollimator aufgenommen werden. Empfohlene Einstellungen für die Gammakamera: 256× 1024 Matrix; Dual energy Photopeaks auf 172 und 247 keV; 15% symmetrisches Fenster; Scangeschwindigkeit 10 cm/min für die Scans nach 2–24 Std., 7–10 cm/min für die Scans nach 48–72 Std. und 5 cm/min für den optionalen Scan nach 90–120 Std.
Die zu erwartende Biodistribution von Indium-111-markiertem Zevalin setzt sich zusammen aus:
– der einfach nachweisbaren Aufnahme in die Blutpoolbereiche auf den Bildern des ersten Tages;
– weniger Aktivität in den Blutpoolbereichen auf den Bildern am zweiten und dritten Tag;
– mässig starker bis starker Aufnahme in die gesunde Leber und Milz während des ersten Tages und auf den Bildern des zweiten oder dritten Tages;
– ziemlich niedriger bis geringer Aufnahme in die gesunden Nieren, Harnblase und den gesunden Darm auf den Bildern des ersten Tages und am zweiten oder dritten Tag.
Eine veränderte Bioverfügbarkeit von Indium-111-markiertem Zevalin liegt vor:
– wenn der Blutpool auf dem ersten Bild nicht abgebildet wird, was auf eine schnelle Clearance des Radioimmuntherapeutikums durch das retikuloendotheliale System (Leber, Milz, Knochenmark) hindeutet;
– wenn auf dem zweiten oder dritten Bild die diffuse Aufnahme in die normale Lunge oder Nieren intensiver ist als die Leber.
Strahlenbelastung
Yttrium-90 zerfällt durch die Emission energiereicher Betapartikel, wobei die physikalische Halbwertszeit bei 64,1 Stunden (2,67 Tagen) liegt. Bei dem Produkt des radioaktiven Zerfalls handelt es sich um stabiles Zirkonium-90. Die Reichweite (X90) der Betastrahlen von Yttrium-90 beträgt im Gewebe 5 mm.
Die geschätzte absorbierte Strahlendosis wurde durchgeführt mit Hilfe von quantitativem Imaging mit Zevalin, welches mit dem Gammastrahler Indium-111 markiert wurde, Blutproben und der MIRDOSE3-Software. Die Imaging-Dosis von Indium-111-markiertem Zevalin wurde immer unmittelbar nach einer Infusion mit Rituximab verabreicht, welches in einer Dosierung von 250 mg/m² zur Depletion der peripheren CD20+-Zellen und zur Optimierung der Biodistribution appliziert wurde. Nach der Gabe von Indium-111-markiertem Zevalin wurden Ganzkörperscans an bis zu acht verschiedenen Zeitpunkten durchgeführt, bei denen Bilder sowohl von anterior als auch von posterior angefertigt wurden. Blutproben zur Berechnung der Verweilzeit im roten Knochenmark wurden ebenfalls an bis zu acht verschiedenen Zeitpunkten abgenommen.
Auf der Grundlage der Dosimetrieuntersuchungen mit Indium-111-markiertem Zevalin wurde die geschätzte Strahlendosis für einzelne Organe nach der Verabreichung von Yttrium-90-markiertem Zevalin bei Dosen von 14,8 MBq und 11,1 MBq entsprechend der Medical Internal Radiation Dosimetry (MIRD) berechnet (Tabelle 1). Die geschätzten absorbierten Strahlendosen für gesunde Organe lagen deutlich unterhalb der anerkannten oberen Sicherheitsgrenzen.
Tabelle 1
Geschätzte absorbierte Strahlendosis nach iv.-Gabe von [90Y]-markiertem Zevalin und [111In]-markiertem Zevalin

              [90Y]-Zevalin       [111In]-Zevalin   
Organ         mGy/MBq             mGy/MBq           
              Median  Varianz-    Median  Varianz-  
                      breite              breite    
Milz¹         9,4     1,8–20,0    0,9     0,2–1,8   
Leber¹        4,8     2,9–8,1     0,7     0,4–1,1   
Untere grosse                                       
 Darmwand¹    4,7     3,1–8,2     0,4     0,2–0,6   
Obere grosse                                        
 Darmwand¹    3,6     2,0–6,7     0,3     0,2–0,6   
Herzwand¹     2,9     1,5–3,2     0,4     0,2–0,5   
Lungen¹       2,0     1,2–3,4     0,2     0,2–0,4   
Hoden¹        1,5     1,0–4,3     0,1     0,1–0,3   
Dünndarm¹     1,4     0,8–2,1     0,2     0,2–0,3   
Rotes                                               
 Knochenmark² 1,3     0,6–1,8     0,2     0,1–0,2   
Harnblasen-                                         
 wand³        0,9     0,7–1,3     0,2     0,1–0,2   
Knochen-                                            
 oberfläche²  0,9     0,5–1,2     0,2     0,1–0,2   
Ovarien³      0,4     0,3–0,5     0,2     0,2–0,2   
Uterus³       0,4     0,3–0,5     0,2     0,1–0,2   
Nebennieren³  0,3     0,2–0,5     0,2     0,2–0,3   
Hirn³         0,3     0,2–0,5     0,1     0,0–0,1   
Brust³        0,3     0,2–0,5     0,1     0,1–0,1   
Gallenblasen-                                       
 wand³        0,3     0,2–0,5     0,3     0,2–0,4   
Muskel³       0,3     0,2–0,5     0,1     0,1–0,1   
Pankreas³     0,3     0,2–0.5     0,2     0,2–0,3   
Haut³         0,3     0,2–0,5     0,1     0,0–0,1   
Magen³        0,3     0,2–0,5     0,2     0,1–0,2   
Thymus³       0,3     0,2–0,5     0,1     0,1–0,2   
Schilddrüse³  0,3     0,2–0,5     0,1     0,0–0,1   
Nieren¹       0,1     0,0–0,3     0,2     0,1–0,2   
Gesamtkörper³ 0,5     0,4–0,7     0,1     0,1–0,2   
Restkörper                                          
 (Remainder)                                        
 Mann/Frau     0,041 mSv/MBq        0,006 mSv/MBq   
Effektive                                           
 Dosis Männer  1,981 mSv/MBq        0,239 mSv/MBq   
Effektive                                           
 Dosis Frauen  1,681 mSv/MBq        0,219 mSv/MBq   

¹ Interessierender Organbereich.
² Interessierender Sakrumbereich.
³ Ganzer interessierender Körperbereich.