Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Remodulin wird im Spital unter ärztlicher Überwachung begonnen. Remodulin wird als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion appliziert. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
Therapieeinleitung
Initialdosis
Die Infusionsrate sollte zu Beginn bei 1.25 ng/kg/min liegen. Falls diese Dosierung vom Patienten nicht vertragen wird, kann die Infusionsrate auf 0.625 ng/kg/min gesenkt werden.
CAVE: Die intravenöse Applikation darf nie unverdünnt erfolgen.
Dosisanpassung/Titration
Das Ziel der chronischen Dosisanpassung ist, die Dosis zu finden, welche die Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie verbessert, während das Nebenwirkungsprofil erträglich bleibt. In den ersten 4 Wochen sollte die Infusionsrate um 1.25 ng/kg/min pro Woche gesteigert werden und dann um 2.5 ng/kg/min pro Woche.
Dosis-abhängige unerwünschte Wirkungen wie Hitzewallungen (Flushing), Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe können eine Reduktion der Infusionsrate notwendig machen, wobei die unerwünschten Wirkungen möglicherweise auch ohne Dosisanpassung wieder verschwinden. Sollte eine unerwünschte Wirkung schlimmer und/oder unerträglich werden, sollte die Infusionsrate gesenkt werden.
Ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine starke Reduktion der Dosierung ist zu vermeiden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
In den meisten Fällen kann nach einer Unterbrechung von wenigen Stunden die Infusion in derselben Dosisrate wieder begonnen werden. Bei einer längeren Unterbrechung ist möglicherweise eine Retitrierung der Dosis erforderlich.
In Langzeitanwendungsstudien betrugen die nach 12 Monaten erreichten mittleren Dosisraten 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 36 Monaten 42 ng/kg/min.
Übliche Dosierung
Subkutane Dauerinfusion
Die subkutane Infusionsrate wird nach folgender Formel berechnet:
Infusionsrate (ml/h):
Dosis (ng/kg/min) × Gewicht (kg) × 0.00006*
Remodulin-Konzentration (mg/ml)
* Konversionsfaktor (0.00006): 60 min/h × 0.000001 mg/ng
Intravenöse Dauerinfusion
Verdünntes Remodulin wird mittels intravenöser Dauerinfusion über einen Zentralvenenkatheter mittels einer Pumpe für intravenöse Applikation infundiert.
Es kann auch vorübergehend über eine periphere Venenkanüle verabreicht werden, vorzugsweise in eine grosse Vene. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehr als einige Stunden kann das Risiko für Thrombophlebitis erhöhen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“).
Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer Verunreinigung in der Zubereitung des Medikamentes zu minimieren.
Berechnung der Konzentration, die die verdünnte Remodulin-Lösung haben muss:
Endkonzentration der verdünnten Remodulin-Lösung (mg/ml):
Dosis (ng/kg/min) × Gewicht (kg) × 0.00006
intravenöse Infusionsrate (ml/h)
Berechnung der notwendigen Menge Remodulin, die mit ausreichend Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% NaCl-Lösung für Infusionen) verdünnt werden muss:
Volumen von zu verwendendem Remodulin (ml):

Die berechnete Menge Remodulin wird in das Reservoir gegeben und mit genügend sterilem Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% NaCl-Lösung verdünnt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderater Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Milde bis moderate Leberfunktionsstörungen reduzieren die Plasma Clearance von Treprostinil um bis zu 80% verglichen mit gesunden Probanden. Deshalb sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Remodulin nur mit Vorsicht angewendet und der Patient engmaschig bezüglich Nebenwirkungen aufgrund erhöhtem Remodulin überwacht werden (vgl. Pharmakokinetik).
Die initiale Remodulin-Dosis sollte auf 0.625 ng/kg/min reduziert werden und die Dosiserhöhung sollte vorsichtig vorgenommen werden.
In Patienten mit schwerer Leberstörung liegen keine Erfahrungen vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Treprostinil kann durch Dialyse nicht aus dem Körper entfernt werden (siehe «Pharmakokinetik»).
Anwendung bei Patienten mit Übergewicht
Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m²) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil.
Ältere Patienten
Es liegen keine ausreichenden Daten für ältere Patienten (≥65 Jahre) vor. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung aufgrund der erhöhten Häufigkeit einer eingeschränkten hepatischen, renalen oder kardialen Funktion sowie von Begleiterkrankungen oder –medikation mit Vorsicht gewählt werden.
Kinder und Jugendliche
Es liegen zu wenige Daten über Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren vor, um zu entscheiden, ob die Erwachsenen-Dosierung bei dieser Patientengruppe angewendet werden kann.
Art der Anwendung
Remodulin wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion verabreicht. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.
Subkutane Infusion
Bei der subkutanen Infusion wird die Kanüle unter die Haut auf dem Bauch oder auf dem Oberschenkel platziert und befestigt. Die Remodulin Durchstechflasche ist bei der subkutanen Applikation Teil der Pumpe. Das Infusionsbesteck und das entsprechende Arzneimittelreservoir müssen alle 48 bis 72 Stunden gewechselt werden.
Um mögliche Unterbrechungen der Infusion zu vermeiden, sollte der Patient immer über eine funktionsfähige Reservepumpe und subkutane Infusionssets verfügen, falls technische Defekte an der Anwendungsausrüstung auftreten.
Die Infusionspumpe, mit der Remodulin subkutan appliziert wird, sollte folgende Anforderungen erfüllen:
klein und leicht sein,
die Anpassung der Infusionsrate in Schritten von 0.002 ml/h für die s.c Infusion erlauben.
sollte Alarmfunktionen bei Verstopfung/fehlendem Fluss, schwacher Batterie, Programmfehler oder Motor-Störungen haben,
eine Fluss-Genauigkeit von ±6% aufweisen,
mit positivem Druck betrieben werden.
Die Tabellen als Dosierungshilfen sind am Ende der Fachinformation aufgeführt.
Intravenöse Dauerinfusion mit einer externen ambulanten Pumpe
Bei der intravenösen Applikation mittels einer externen ambulanten Pumpe wird ein zentraler Dauerkatheter gesetzt. Remodulin wird über eine kleine Pumpe, die am Gurt, an der Wade, am Oberschenkel oder Bauch befestigt wird, dauernd mit konstantem Fluss freigesetzt. Für die intravenöse Applikation wird Remodulin verdünnt eingesetzt. Die Lösung wird über einen feinen Polyvinyl-Schlauch zur Nadel transportiert.
Bei der intravenösen Infusion muss die verdünnte Lösung (wegen der Stabilität von Remodulin) zumindest alle 48 Stunden gewechselt werden.
Im Spital wird den Patienten bzw. Patientinnen vom Personal der Gebrauch der Pumpe, das Einsetzen des Infusionsbestecks, der Ersatz des Remodulin-Reservoirs und der Einsatz der Dauerinfusion genau erklärt. Die hygienische Handhabung ist zu beachten.
Die Durchflussrate von Remodulin wird jede Woche neu eingestellt. Meistens wird die Dosierung in Abhängigkeit der Symptome der pulmonalen Hypertonie leicht erhöht. Falls unerträgliche Nebenwirkungen auftreten, wird die Dosierung nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin angepasst.
Die korrekte Handhabung der Infusionspumpe ist in der Gebrauchsanweisung der Pumpe beschrieben.
Es ist wichtig, dass die richtige Remodulin-Konzentration und das richtige Infusionsbesteck angewendet werden.
Ein schlechtes Funktionieren der Pumpe oder eine Verstopfung des Infusionsbestecks können zu einer Verschlechterung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie führen. Im Falle eines Unterbruchs des Flusses von Remodulin sind die Anweisungen der Bedienungsanleitung der Pumpe einzuhalten. Der Patient bzw. die Patientin sollte immer eine Infusionspumpe, Infusionsbesteck und Remodulin in Reserve halten.
Die externe ambulante Infusionspumpe, mit der Remodulin i.v. extern appliziert wird, sollte folgende Anforderungen erfüllen:
klein und leicht sein,
die Anpassung der Infusionsrate in Schritten von ca. 0.05 ml/Std. für die i.v. Infusion erlauben. Eine typische Infusionsrate für i.v. Infusionspumpen läge zwischen 0.4 und 2 ml pro Stunde.
sollte Alarmfunktionen bei Verstopfung/fehlendem Fluss, schwacher Batterie, Programmfehler oder Motor-Störungen haben,
eine Fluss-Genauigkeit von ±6% oder besser aufweisen,
mit positivem Druck betrieben werden,
das Reservoir sollte aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas sein.
Intravenöse Dauerinfusion mit einer vollständig implantierten Pumpe
Zurzeit ist keine implantierbare Pumpe verfügbar. Daher kann diese Applikationsart nur bei Patienten mit einer bereits implantierten Pumpe erfolgen.
Remodulin kann als intravenöse Dauerinfusion über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Dabei wird eine chirurgisch eingesetzte, vollständig implantierbare Infusionspumpe verwendet, die für die intravenöse Verabreichung von Remodulin vorgesehen ist und mit einer Alarmfunktion (einschliesslich eines Alarms, der auf eine Verstopfung oder niedrige Batterielaufzeit hinweist) und einem internen 0,22-μm-Filter zur Begrenzung des Bakteriämie-Risikos ausgestattet ist. Implantierbare Pumpen mit konstanter Durchflussrate sind mit verschiedenen Behältervolumina und -modellen erhältlich, somit kann die infundierte Dosis individuell angepasst und Über- sowie Unterdosierung vermieden werden. Die Lebensdauer des Septums sollte am Füllport mindestens 500 Stiche und am Katheterport 250 Stiche betragen.
Die Bedienungsanleitung des Pumpenherstellers zur Vorbereitung, Implantation, Überwachung und Nachfüllung der Pumpe ist unbedingt zu beachten.
Aufgrund der verfügbaren Daten aus Haltbarkeitsversuchen ist es vorzuziehen, zur Füllung des Behälters der implantierbaren Pumpe eine höhere Konzentration als 0,5 mg/ml zu verwenden, falls dies möglich ist. Die Bedienungsanleitung der Pumpe enthält genaue Angaben für die nötigen Berechnungen in Abhängigkeit von Körpergewicht und Pumpenmerkmalen.
Die intravenöse Dauerinfusion über eine implantierbare Pumpe sollte jenen ausgewählten Fällen vorbehalten sein, in denen die Prozedur selbst vertragen wird und in denen sich Treprostinil bereits als verträglich erwiesen hat, in denen der Zustand im Rahmen der Treprostinil-Infusion stabil ist und in denen die subkutane Verabreichung oder die intravenöse Dauerinfusion mit einer externen Pumpe nicht mehr vertragen wird, nicht infrage kommt oder abgelehnt wird.
Die Anfangsdosis mit der implantierbaren Pumpe entspricht der stabilen Dosis, die mit einer externen Infusionspumpe zum Umstellungszeitpunkt verabreicht wird. Die implantierbare Pumpe ist nicht zur Anpassung der Anfangsdosis vorgesehen.
Die Infusionspumpe darf nur von qualifizierten Ärztinnen und Ärzten implantiert werden, die im Betrieb und in der Anwendung des Infusionssystems geschult sind.
Die Pumpe darf nur im Spital von einer qualifizierten Gesundheitsfachperson nachgefüllt werden, die im Betrieb und in der Anwendung des Infusionssystems unter Beachtung der Bedienungsanleitung geschult und darauf vorbereitet ist, mit Komplikationen umzugehen, die durch die unbeabsichtigte Injektion oder das Auslaufen von Treprostinil in den Subkutanraum in der Umgebung der Pumpe entstehen können.
Implantierbare Infusionspumpen mit konstanter Durchflussrate weisen im Laufe ihrer Anwendung unter Umständen Abweichungen der Infusionsrate auf. Die sichere klinische Anwendung der implantierten Pumpe wird dadurch gewährleistet, dass die tatsächliche klinische Durchflussrate laut Messung durch eine mit der Pumpe vertraute Gesundheitsfachperson bei jeder Nachfüllung unter Berücksichtigung des in der Pumpe verbliebenen Arzneimittelrestvolumens abgeglichen wird. Bei jeder Nachfüllung ist die Bedienungsanleitung der Pumpe zu beachten, um zu bestimmen, welche Massnahmen zu ergreifen sind.
Die Patientinnen und Patienten sollten angewiesen werden, im Falle eines Verstopfungsalarms umgehend das behandelnde Spital zu kontaktieren.
Remodulin ist in Konzentrationen von 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml und 10 mg/ml erhältlich.
Die Tabellen als Dosierungshilfen sind am Ende der Fachinformation aufgeführt.