ZusammensetzungWirkstoffe
Lanreotid, als Acetat
Hilfsstoffe
Wasser für Injektionszwecke, Eisessig (zur pH-Einstellung)
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSomatuline Autogel wird angewendet zur
·Behandlung der Akromegalie bei Patienten, bei denen eine chirurgische Behandlung und/oder eine Radiotherapie keine Normalisierung der Wachstumshormonsekretion bringt oder nicht angewendet werden kann.
·Behandlung von Symptomen bei neuroendokrinen (insbesondere karzinoiden) Tumoren.
·Behandlung von gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET G1 und einer Teilgruppe G2 (Ki67-Index bis zu 10 %)) mit Ursprung im Mitteldarm, Pankreas oder unbekannter Primärlokalisation (Enddarm ausgeschlossen) bei erwachsenen Patienten mit inoperabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
Dosierung/AnwendungDosierung
Akromegalie
Für Patienten, die erstmals mit einem Somatostatin-Analogon behandelt werden, wird eine Anfangsdosis von 60 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.
Dosisanpassung/Titration
Danach sollte die Dosis je nach Ansprechen des Patienten (beurteilt anhand der Besserung der Symptome und/oder einer Reduktion der GH- und/oder IGF-1-Spiegel) angepasst werden.
Wenn die gewünschte therapeutische Wirkung nach 3 Monaten nicht erreicht wird, kann die Dosis erhöht werden. Als Maximaldosis werden 120 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.
Wenn eine vollständige therapeutische Wirkung erreicht wurde (GH-Spiegel unter 1 ng/ml, normaler IGF-1-Spiegel und/oder Verschwinden der Symptome), kann die Dosis verringert werden.
Erhaltungstherapie
Patienten, die gut auf ein Somatostatin-Analogon eingestellt sind, können mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 oder 56 Tage behandelt werden.
Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage.
Es sollte eine Langzeitüberwachung der Symptome sowie der GH- und IGF-1-Spiegel durchgeführt werden, soweit klinisch angezeigt. Die Grösse des Tumors ist mittels radiologischer Untersuchungen der Hypophyse regelmässig zu überprüfen.
Symptome bei neuroendokrinen Tumoren
Für Patienten, die erstmals mit einem Somatostatin-Analogon behandelt werden, wird eine Anfangsdosis von 60 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.
Dosisanpassung/Titration
Danach sollte die Dosis je nach Besserung der Symptome angepasst werden. Als Maximaldosis werden 120 mg Somatuline Autogel alle 28 Tage empfohlen.
Erhaltungstherapie
Patienten, die gut auf ein Somatostatin-Analogon eingestellt sind, können mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 oder 56 Tage behandelt werden.
Zum Beispiel können Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 60 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 56 Tage behandelt werden und Patienten, die gut auf Somatuline Autogel 90 mg alle 28 Tage eingestellt sind, mit Somatuline Autogel 120 mg alle 42 Tage.
Wenn die Behandlung auf das verlängerte Dosierungsintervall umgestellt wird, sollte eine engmaschige Überwachung der Symptome durchgeführt werden,.
Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET)
Das empfohlene Dosierungsintervall ist eine Injektion Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage. Zur Tumorkontrolle sollte die Behandlung mit Somatuline Autogel solange wie nötig fortgesetzt werden.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit gestörter Leberfunktion ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist aufgrund der grossen therapeutischen Breite von Lanreotid keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik").
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Somatuline Autogel bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht erwiesen.
Art der Anwendung
Somatuline Autogel sollte vom medizinischen Fachpersonal tief subkutan in den oberen äusseren Quadranten des Gesässes injiziert werden.
Patienten können sich nach einem angemessenen Training durch das medizinische Fachpersonal das Arzneimittel selbst tief subkutan in den oberen Abschnitt der Oberschenkelaussenseite injizieren oder von einer entsprechend unterwiesenen Person tief subkutan in den oberen äusseren Quadranten des Gesässes verabreichen lassen.
Die Entscheidung, ob die Injektion durch den Patienten selbst oder eine entsprechend unterwiesene Person verabreicht werden kann, liegt beim Arzt.
Unabhängig von der Injektionsstelle sollte die Haut bei der Injektion nicht gefaltet und die Injektionsnadel zügig in ihrer gesamten Länge senkrecht zur Haut eingeführt werden.
Folgeinjektionen sollten abwechselnd in die rechte oder linke Seite erfolgen.
Eine genaue Anleitung finden Sie in der Packungsbeilage.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Somatostatin, ähnlichen Peptiden oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenCholelithiasis und Komplikationen einer Cholelithiasis
Lanreotid kann die Motilität der Gallenblase verringern und zur Bildung von Gallensteinen führen. Daher sollten Patienten regelmässig diesbezüglich überwacht werden. Es empfiehlt sich eine Sonographie der Gallenblase sowie eine Pankreasuntersuchung zu Beginn der Behandlung und danach in 6-monatigen Intervallen (siehe "Unerwünschte Wirkungen").
Bei Patienten, die mit Lanreotid behandelt werden, wurden nach Markteinführung Fälle von Gallensteinen berichtet, die weitere Komplikationen zur Folge hatten, einschliesslich Cholezystitis, Cholangitis und Pankreatitis, die eine Cholezystektomie erforderten. Falls Komplikationen einer Cholelithiasis vermutet werden, soll Lanreotid abgesetzt und eine entsprechende Behandlung begonnen werden.
Hyperglykämie und Hypoglykämie
Pharmakologische Studien zeigen, dass Lanreotid, wie Somatostatin und andere Somatostatin-Analoga, die Insulin- und Glucagonsekretion hemmt. Daher können bei Patienten, die mit Lanreotid behandelt werden, Hypoglykämien oder Hyperglykämien auftreten. Der Blutzuckerspiegel sollte zu Beginn der Lanreotid-Behandlung sowie bei Dosisänderung kontrolliert werden. Bei Diabetikern sollte die antidiabetische Therapie entsprechend angepasst werden.
Beeinflussung der exokrinen Pankreasfunktion
Bei Patienten, die Lanreotid zur Behandlung gastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumoren erhielten, wurde in einigen Fällen eine exokrine Pankreasinsuffizienz beobachtet. Mögliche Symptome einer exokrinen Pankreasinsuffizienz sind Steatorrhoe, weiche Stühle, Blähungen und Gewichtsverlust. Falls solche Symptome auftreten, sollte eine entsprechende Diagnostik in Betracht gezogen sowie ggf. eine adäquate Behandlung der Pankreasinsuffizienz eingeleitet werden.
Hypothyreose
Während der Lanreotid-Behandlung von Akromegalie-Patienten wurde eine leichte Abnahme der Schilddrüsenfunktion beobachtet, wobei eine klinisch manifeste Hypothyreose selten ist. Falls klinisch erforderlich, sollten Schilddrüsenfunktionstests durchgeführt werden.
Bradykardie
Lanreotid kann bei Patienten ohne kardiale Vorerkrankungen zu einem Absinken der Herzfrequenz führen, ohne notwendigerweise die Schwelle zur Bradykardie zu erreichen. Bei Patienten, die bereits vor Beginn der Lanreotid-Behandlung an Herzerkrankungen leiden, kann eine Sinusbradykardie auftreten. Bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie ist zu Beginn der Lanreotid-Behandlung Vorsicht geboten.
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Die pharmakologischen gastrointestinalen Wirkungen von Lanreotid können eine Reduktion der intestinalen Aufnahme gleichzeitig angewendeter Arzneimittel zur Folge haben.
Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin mit Lanreotid kann die relative Bioverfügbarkeit von Ciclosporin verringern, wodurch eine Anpassung der Ciclosporin-Dosis erforderlich sein kann, um den Therapiespiegel aufrecht zu erhalten.
Interaktionen mit Arzneimitteln mit hoher Plasmabindung sind aufgrund der mässigen Bindung von Lanreotid an Serumproteine unwahrscheinlich.
Wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass eine gleichzeitige Gabe von Somatostatin-Analoga und Bromocriptin die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöhen kann.
Limitierte publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen herabsetzen können, die durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden. Dies könnte mit der Suppression des Wachstumshormons in Zusammenhang stehen. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass auch Lanreotid diesen Effekt haben könnte, müssen andere Arzneimittel, die im Wesentlichen über CYP3A4 metabolisiert werden und die einen niedrigen therapeutischen Index besitzen (z. B. Chinidin, Cyclosporin), mit Vorsicht angewendet werden.
Pharmakodynamische Interaktionen
Die mit Lanreotid in Verbindung gebrachte geringe Herabsetzung der Herzfrequenz kann verstärkt werden, wenn gleichzeitig Arzneimittel verabreicht werden, welche ebenfalls eine Bradykardie begünstigen (z.B. Betablocker). Bei gleichzeitiger Anwendung kann daher eine Dosisanpassung des entsprechenden Arzneimittels erforderlich sein.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt nur eine begrenzte Anzahl von Daten (weniger als 300 Schwangerschafts-Outcomes) über die Anwendung von Lanreotid bei schwangeren Frauen.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, aber keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben (siehe «Präklinische Daten»).
Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Lanreotid während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lanreotid in die Muttermilch übertritt.
Ein Risiko für den gestillten Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Somatuline Autogel sollte daher während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Verminderte Fertilität wurde bei weiblichen Ratten aufgrund der Hemmung der GH-Ausschüttung bei Dosen höher als solchen, die beim Menschen bei therapeutischer Dosierung erreicht werden können, beobachtet.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Studien zu möglichen Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Anwendung von Somatuline Autogel wurde jedoch über Schwindel berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen"). Wenn ein Patient davon betroffen ist, sollte er keine Fahrzeuge lenken oder Maschinen bedienen.
Unerwünschte WirkungenUnerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien von Akromegalie- und GEP-NET-Patienten unter Lanreotid-Behandlung berichtet wurden, werden unter der entsprechenden Systemorganklasse gemäss folgenden Kategorien aufgeführt:
Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (³ 1/10.000, < 1/1.000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Die unter Behandlung mit Lanreotid am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes (v.a. Diarrhoe und abdominale Schmerzen), die im allgemeinen transient waren, und Cholelithiasis (häufig asymptomatisch) sowie Reaktionen an der Applikationsstelle.Das Nebenwirkungsprofil ist für alle Indikationen ähnlich.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: allergische Hautreaktionen
Selten: allergische Reaktionen (einschliesslich Angioödem, Anaphylaxie und Überempfindlichkeit)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypoglykämie, verringerter Appetit**, Hyperglykämie, Diabetes mellitus
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Insomnie*
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie**
Herzerkrankungen
Häufig: Sinusbradykardie*
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hitzewallungen*
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe, (Akromegalie 36%; GEP-NET 19%), abdominale Schmerzen (Akromegalie 17%; GEP-NET 9%)
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Flatulenz, abdominale Distension, abdominales Unbehagen, Dyspepsie, Steatorrhoe**
Gelegentlich: Entfärbter Stuhl*
Selten: Pankreatitis
Unbekannt: exokrine Pankreasinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Cholelithiasis (Akromegalie 20%; GEP-NET 6%)
Häufig: Biliäre Dilatation*
Gelegentlich: Cholezystitis
Unbekannt: Cholangitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes
Häufig: Alopezie, Hypotrichose*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Schmerzen des Bewegungs-apparates**, Myalgie**
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Asthenie, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Verdickung, Verhärtung, Knötchen, Pruritus)
Selten: Abszess an der Injektionsstelle
Untersuchungen
Häufig: ALAT erhöht*, ASAT abnorm*, ALAT abnorm*, Bilirubinspiegel erhöht*, Blutzuckerspiegel erhöht*, glykosyliertes Hämoglobin erhöht*, Gewichtsabnahme, pankreatisches Enzym erniedrigt**
Gelegentlich: ASAT erhöht*, alkalische Phosphatase erhöht*, Bilirubinspiegel abnorm*, Natriumspiegel erniedrigt*
* Basiert auf Studien (Pool) mit Akromegalie-Patienten
** Basiert auf Studien (Pool) mit GEP-NET-Patienten
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungWenn eine Überdosierung auftritt, sollte sie symptomatisch behandelt werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
H01CB03
Wirkungsmechanismus
Lanreotid ist ein Octapeptidanalogon des natürlichen Somatostatins. Wie Somatostatin ist Lanreotid ein Hemmer verschiedener endokriner, neuroendokriner, exokriner und parakriner Funktionen.
Pharmakodynamik
Lanreotid zeigt eine gute Affinität für die peripheren (hypophysären und pankreatischen) Somatostatinrezeptoren. Da seine Affinität für die zentralen Rezeptoren sehr viel geringer ist, weist es sowohl bezüglich der Wachstumshormonsekretion als auch der Ausschüttung von gastrointestinalen Hormonen eine hohe Wirkungsspezifität auf.
Lanreotid ist deutlich aktiver als das natürliche Somatostatin und weist eine wesentlich längere Wirkungsdauer auf. Weiterhin verfügt es über eine höhere Selektivität auf die Wachstumshormonsekretion als auf die Sekretion von Insulin und eignet sich somit zur Behandlung der Akromegalie. Lanreotid besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den humanen Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) 2 und 5 und eine verminderte Bindungsaffinität zu den humanen Rezeptoren SSTR 1, 3 und 4. Die Aktivität an den Rezeptoren 2 und 5 ist als der primäre Mechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion anzusehen.
Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, GIP (gastric inhibitory peptide) und pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine relevanten Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Serum-Chromogranin A und urinärem 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure) bei den meisten GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Laborwerte. Lanreotid hemmt den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Lanreotid reduziert die durch Prostaglandin E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Dünndarm deutlich. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.
Klinische Wirksamkeit
Akromegalie
Die Wirksamkeit von Somatuline Autogel wurde in einer offenen multizentrischen Studie an n=133 Patienten mit Akromegalie untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, welche zuvor mit einer nicht mehr auf dem Markt befindlichen Darreichungsform (30 mg als Mikropartikel, die alle 5-16 Tage injiziert werden mussten) behandelt worden waren.
Die Patienten erhielten in 28tägigen Intervallen jeweils 3 Injektionen von Somatuline Autogel 60mg, 90mg oder 120mg. Die Dosis wurde dabei in Abhängigkeit vom Dosisbedarf während der Vorbehandlung festgelegt.
Das primäre Studienziel war zu zeigen, dass die Somatuline Autogel-Formulierung nach drei wiederholten tiefen subkutanen (s.c.) Injektionen (alle 28 Tage in einer festen Dosis) nicht weniger wirksam ist als die bisherige Behandlung auf der Grundlage des GH-Spiegels.Die Ergebnisse belegten die Nicht-Unterlegenheit von Somatuline Autogel gegenüber der Vorbehandlung. So waren der Median des GH-Spiegels und der IGF-1-Konzentration am Ende des dritten Dosierungsintervalls mit jenen unter der Vorbehandlung vergleichbar.
In einer weiteren Studie wurde an n=93 Patienten eine Verlängerung des Dosierungsintervalls untersucht. Auch in diese Studie wurden Patienten eingeschlossen, welche zuvor mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung behandelt worden waren. Die Patienten erhielten je nach Dosisbedarf während der Vorbehandlung Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage, alle 42 Tage oder alle 56 Tage. Auch in dieser Studie blieben die GH- und IGF-1-Konzentrationen unter Anwendung von Somatuline Autogel im Vergleich zur Vorbehandlung stabil.
In einer weiteren unverblindeten Studie wurde die Wirksamkeit von Somatuline Autogel an n=90 therapienaiven Patienten mit Akromegalie infolge eines Makroadenoms der Hypophyse untersucht. Die Patienten erhielten insgesamt 12 Injektionen von Somatuline Autogel 120 mg in 28tägigen Intervallen. Patienten, für die voraussichtlich eine Hypophysen-Operation oder Strahlentherapie während der Studiendauer erforderlich geworden wäre, waren von der Studie ausgeschlossen.
Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des Tumorvolumens um ≥ 20 %. Dieser Endpunkt wurde bei 63 % der Patienten erreicht (95 % CI: 52 % -73 %). Am Therapieende in Woche 48 betrug die mittlere Reduktion des Tumorvolumens 26,8 %. Zu diesem Zeitpunkt lag der GH-Spiegel bei 77,8 % der Patienten bei <2,5 µg/l, und die IGF-1Konzentrationen hatten sichbei der Hälfte der Patienten normalisiert. 43,5 % der Patienten wiesen sowohl einen GH-Spiegel <2.5µg/l als auch eine IGF-1-Konzentration im Normbereich auf. Eine Reduktion des Tumorvolumens und eine Abnahme der GH- und IGF-1-Spiegel wurde ab Woche 12 beobachtet und blieb bis zum Studienende erhalten. Die meisten Patienten berichteten über einen deutlichen Rückgang der mit Akromegalie verbundenen Symptome wie Müdigkeit, übermässiges Schwitzen, Gelenkschmerzen und Weichteilschwellung. Ab Woche 12 wurde eine frühe und anhaltende Reduktion des Tumorvolumens sowie der GH- und IGF-1-Spiegel beobachtet.
Symptome bei neuroendokrinen Tumoren
In einer offenen multizentrischen Dosisanpassungsstudie wurden 55 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren einmal monatlich über 6 Monate mit Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) behandelt. Bei allen drei Wirkungsstärken konnte eine Reduktion der durch die neuroendokrinen Tumoren bedingten Symptome Schwitzen und Diarrhoe nachgewiesen werden. Eine kontrollierte vergleichende Studie mit einem zugelassenen Präparat wurde nicht durchgeführt. In Studien mit Somatuline waren nur wenige Patienten mit Symptomen eines anderen Tumors als eines neuroendokrinen Mitteldarmtumors eingeschlossen worden.
Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET)
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie wurde mit Somatuline Autogel bei Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Somatuline Autogel 120 mg (n=101) oder Placebo (n=103) alle 28 Tage über 96 Wochen. Die primäre Wirksamkeitsvariable ist die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod innerhalb von 96 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Randomisierung wurde zu Beginn der Behandlung auf Basis früherer Therapien und des Vorhandenseins/Fehlens einer Progression (Baseline), die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) während der 3-6-monatigen Screening-Phase bestimmt wurde, stratifiziert.
Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mässig differenzierten, Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren, die primär in Pankreas (44,6 % der Patienten), Mitteldarm (Dünndarm, Zökum oder Appendix: 35,8 %), Enddarm (Dickdarm, Rektum, Analkanal oder Anus: 6,9 %) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7 %) vorkamen.
69 % der Patienten hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen Proliferationsindex Ki67 ≤ 2 % (50,5 %) oder einen Mitoseindex < 2 Mitosen/10 HPF (18,5 %). 30 % der Patienten hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index > 2 % - ≤ 10 %. Für 1 % der Patienten war der Tumorgrad nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellproliferationsindex (Ki67-Index > 10 % - ≤ 20 %) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index > 20 %) waren aus der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt hatten 52,5 % der Patienten eine hepatische Tumorlast von ≤ 10 %, 14,5 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 10 % und ≤ 25 % und 33 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 25 %.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das innerhalb 96 Wochen nach der ersten Injektion zur Behandlung entweder als Zeit bis zur Progression der Erkrankung mittels RECIST 1.0 oder als Zeit bis zum Tod bestimmt wurde. Zur Analyse des PFS wurden unabhängige, zentral begutachtete radiologische Bewertungen der Progression verwendet.
Die monatlichen Behandlungen mit Somatuline Autogel 120 mg zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, mit einer 53 %igen Reduktion bezüglich Progression oder Tod im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,47, 95 % CI: 0,30, 0,73, p = 0,0002). Das mediane PFS war für Somatuline Autogel 120 mg in Woche 96 nicht erreicht, während es für Placebo bei 72 Wochen lag.
Ein klinisch relevanter Nutzen der Behandlung mit Somatuline Autogel 120 mg zeigte sich sowohl in der Gesamtpopulation als auch in jeder der Untergruppen von Patienten mit Tumoren des Pankreas, des Mitteldarms (Dünndarm, Zökum oder Appendix) und anderer/unbekannter Primärlokalisation. Bei der Tumorlokalisation im Hinterdarm (Dickdarm, Rektum, Analkanal oder Anus: 14/204) konnten die Ergebnisse aufgrund der begrenzten Fallzahl jedoch nicht abschliessend interpretiert werden. Die vorliegenden Daten deuten jedoch nicht auf einen Nutzen von Lanreotid bei diesen Patienten hin.
PharmakokinetikAbsorption
Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden stiegen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 4,3, 8,4 und 6,8 ng/ml an. Diese Cmax-Werte wurden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 8, 12 und 7 Stunden (Median) erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit betrug 73,4, 69,0 und 78,4 %.
Nach einer einmaligen tief subkutanen Injektion von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten stiegen die Lanreotidkonzentrationen bis zum Erreichen mittlerer maximaler Serumkonzentrationen von 1,6, 3,5 und 3,1 ng/ml an. Diese Cmax-Werte wurden während des ersten Tages nach der Verabreichung nach 6, 6 und 24 Stunden erreicht.
Das Fliessgleichgewicht der Lanreotid-Serumspiegel wurde im Mittel nach 4 Injektionen im 4-wöchigen Abstand erreicht. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren Cmax-Werte im Fliessgleichgewicht bei 3,8, 5,7 und 7,7 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg. Der Peak-Trough-Fluctuation-Index lag in einem mittleren Bereich zwischen 81 und 108 %.
Somatuline Autogel zeigte bei Akromegalie-Patienten im Dosisbereich von 60 mg bis 120 mg eine lineare Pharmakokinetik, sowohl nach Einmaldosis als auch im Fliessgleichgewicht.
In der populationskinetische Analyse mit 290 GEP-NET-Patienten, die Somatuline Autogel 120 mg erhielten, wurde nach einer Injektion eine schnelle initiale Freisetzung mit einem mittleren Cmax-Wert von 7,5 ± 7,6 ng/ml innerhalb des ersten Tages beobachtet. Steady-State-Konzentrationen wurden nach 5 Injektionen Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage erreicht und wurden bis zur letzten Beurteilung (bis zu 96 Wochen nach der ersten Injektion) aufrechterhalten. Im Steady-State waren die mittleren Cmax-Werte 13,9 ± 7,4 ng/ml.
Distribution
Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden kommt es zu einer begrenzten extravaskulären Verteilung mit einem Verteilungsvolumen von 16,1 l im Fliessgleichgewicht.
Metabolismus
Der Metabolismus von Lanreotid wurde beim Menschen nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass Lanreotid über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird, ähnlich dem Katabolismus endogener Peptide.
Elimination
Nach intravenöser Applikation von Lanreotid bei gesunden Probanden betrug die Gesamtclearance 23,7 l/h, die terminale Halbwertszeit 1,14 Stunden und die mittlere Verweildauer 0,68 Stunden.
Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei gesunden Probanden fielen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgten dabei einer Kinetik erster Ordnung mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 23,3, 27,4 bzw. 30,1 Tagen. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,9, 1,11 und 1,69 ng/ml.
Nach tief subkutaner Verabreichung von Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg und 120 mg bei Akromegalie-Patienten fielen die Lanreotid-Serumspiegel langsam wieder ab und folgten dabei einer Kinetik erster Ordnung. 4 Wochen nach der Verabreichung lagen die mittleren Lanreotid-Serumspiegel bei 0,7, 1,0 und 1,4 ng/ml. Nach wiederholter Verabreichung alle 4 Wochen lagen die mittleren Cmin-Werte im Fliessgleichgewicht bei 1,8, 2,5 und 3,8 ng/ml für die entsprechenden Dosen von 60 mg, 90 mg und 120 mg.
Bei GEP-NET Patienten waren die mittleren Trough-Serumspiegel von Somatuline Autogel 6,6 ± 2,0 ng/ml und die mittlere terminale Halbwertszeit 50 ± 28 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung wurde eine Abnahme (30 %) der Clearance beobachtet. Das Verteilungsvolumen und die mittlere Verweildauer stiegen bei Patienten mit Leberinsuffizienz aller Grade an.
Es wurden keine GEP-NET-Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassifikation) untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung zeigt sich eine ungefähre Halbierung der Gesamtclearance von Lanreotid, verbunden mit einem Anstieg der Halbwertszeit und der AUC.
In der populationskinetischen Analysevon 294 GEP-NET-Patienten, darunter 106 mit leichter und 59 mit moderater Nierenfunktionsstörung, die mit Somatuline Autogel behandelt wurden, wurde kein Effekt auf die Clearance von Lanreotid festgestellt. GEP-NET-Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten
Ältere Probanden zeigen im Vergleich zu gesunden jungen Menschen einen Anstieg der Halbwertszeit und der mittleren Verweildauer.
In einer populationskinetischen Analyse von 294 GEP-NET-Patienten, darunter 122 im Alter von 65 bis 85 Jahren, zeigte sich kein Einfluss des Alters auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Lanreotid.
Präklinische DatenToxikologische Studien in vitro und am Tier haben kein spezifisches toxisches Potential für Lanreotid ergeben.
Sicherheitspharmakologie
Die beobachteten Wirkungen auf das endokrine System sind auf die pharmakologischen Eigenschaften von Lanreotid zurückzuführen.
Mutagenität
Lanreotid zeigte in der Standardbatterie von in vitro- und in vivo-Untersuchungen kein genotoxisches Potential.
Karzinogenität
In Studien zur Kanzerogenität an Ratten und Mäusen wurden keine systemischen neoplastischen Änderungen bei Expositionen höher als solchen, die beim Menschen bei therapeutischer Dosierung erreicht werden können, beobachtet. Ein erhöhtes Auftreten von subkutanen Tumoren wurde an den Injektionsstellen, wahrscheinlich aufgrund der häufigeren Anwendung (täglich) bei Tieren im Vergleich zur monatlichen Dosierung beim Menschen, beobachtet und ist deshalb möglicherweise nicht klinisch relevant.
Reproduktionstoxizität
Lanreotid war bei Ratten und Kaninchen nicht teratogen. Embryo-/fetaleToxizität wurde bei Ratten (erhöhter Präimplantationsverlust) und bei Kaninchen (erhöhter Postimplantationsverlust) beobachtet.
Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten, denen alle zwei Wochen 30 mg/kg subkutan injiziert wurden (das Fünffache der therapeutischen Dosis beim Menschen, basierend auf einem Vergleich der Körperoberfläche), führten zu einer verringerten Überlebensrate der Embryonen/Feten. Studien an trächtigen Kaninchen, denen 0,45 mg/kg/Tag subkutan injiziert wurden (das Zweifache der therapeutischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosis von 120 mg, basierend auf Vergleichen der relativen Körperoberfläche), zeigten eine verringerte fetale Überlebensrate und erhöhte fetale Skelett-/Weichteilanomalien.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf den Etiketten und der Faltschachtel mit „EXP:“ bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem Öffnen des Beutels muss das Arzneimittel sofort angewendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2 - 8°C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. In der Originalverpackung belassen, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach einer ersten Entnahme aus dem Kühlschrank kann das Produkt im versiegelten Beutel zur weiteren Lagerung und Anwendung noch zweimal in den Kühlschrank zurückgelegt werden. Dabei darf das Produkt nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht länger als insgesamt 72 Stunden unterhalb 40°C gelagert werden.
Hinweise für die Handhabung
Eine genaue Anleitung befindet sich in der Packungsbeilage.
Die Injektionslösung in der Fertigspritze ist gebrauchsfertig.
Nach dem Öffnen sofort und nur als Einmaldosis anwenden.
Es ist wichtig, dass die Injektion des Arzneimittels entsprechend den Anwendungshinweisen in der Packungsbeilage erfolgt.
Nicht anwenden, wenn der beschichtete Beutel beschädigt oder geöffnet ist.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer56148 (Swissmedic)
PackungenFaltschachtel mit einer Einzeldosis von 60 mg / 90 mg / 120 mg Lanreotid in einer 0,5 ml-Fertigspritze mit einer aufgesetzten Injektionsnadel (1,2 mm x 20 mm) [A].
Somatuline Autogel wird in einer Polypropylen-Fertigspritze mit automatischem Sicherheitssystem, mit Kolbenstopfen (Brombutylgummi) und einer Injektionsnadel (nichtrostender Stahl) mit Nadelschutz aus Plastik geliefert.
Jede Fertigspritze befindet sich in einer Plastikschale und ist in einem beschichteten Beutel und einer Faltschachtel verpackt.
ZulassungsinhaberinIPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug
Stand der InformationOktober 2023
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