Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
H01CB03
Wirkungsmechanismus
Lanreotid ist ein Octapeptidanalogon des natürlichen Somatostatins. Wie Somatostatin ist Lanreotid ein Hemmer verschiedener endokriner, neuroendokriner, exokriner und parakriner Funktionen.
Pharmakodynamik
Lanreotid zeigt eine gute Affinität für die peripheren (hypophysären und pankreatischen) Somatostatinrezeptoren. Da seine Affinität für die zentralen Rezeptoren sehr viel geringer ist, weist es sowohl bezüglich der Wachstumshormonsekretion als auch der Ausschüttung von gastrointestinalen Hormonen eine hohe Wirkungsspezifität auf.
Lanreotid ist deutlich aktiver als das natürliche Somatostatin und weist eine wesentlich längere Wirkungsdauer auf. Weiterhin verfügt es über eine höhere Selektivität auf die Wachstumshormonsekretion als auf die Sekretion von Insulin und eignet sich somit zur Behandlung der Akromegalie. Lanreotid besitzt eine hohe Bindungsaffinität zu den humanen Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) 2 und 5 und eine verminderte Bindungsaffinität zu den humanen Rezeptoren SSTR 1, 3 und 4. Die Aktivität an den Rezeptoren 2 und 5 ist als der primäre Mechanismus für die Hemmung der GH-Sekretion anzusehen.
Wie Somatostatin zeigt Lanreotid eine allgemeine exokrine antisekretorische Wirkung. Es hemmt die Basalsekretion von Motilin, GIP (gastric inhibitory peptide) und pankreatischem Polypeptid, hat jedoch keine relevanten Auswirkungen auf die Bindung von Sekretin oder die Gastrinausscheidung. Zusätzlich senkt es die Spiegel an Serum-Chromogranin A und urinärem 5-HIAA (5-Hydroxyindolessigsäure) bei den meisten GEP-NET-Patienten mit erhöhten Spiegeln dieser Laborwerte. Lanreotid hemmt den durch Mahlzeiten hervorgerufenen Anstieg des arteriellen Blutflusses im oberen Mesenterium und des portalen venösen Blutflusses. Lanreotid reduziert die durch Prostaglandin E1 stimulierte Sekretion von Wasser, Natrium, Kalium und Chlorid im Dünndarm deutlich. Bei Akromegalie-Patienten in der Langzeittherapie führt Lanreotid zur Senkung des Prolaktinspiegels.
Klinische Wirksamkeit
Akromegalie
Die Wirksamkeit von Somatuline Autogel wurde in einer offenen multizentrischen Studie an n=133 Patienten mit Akromegalie untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, welche zuvor mit einer nicht mehr auf dem Markt befindlichen Darreichungsform (30 mg als Mikropartikel, die alle 5-16 Tage injiziert werden mussten) behandelt worden waren.
Die Patienten erhielten in 28tägigen Intervallen jeweils 3 Injektionen von Somatuline Autogel 60mg, 90mg oder 120mg. Die Dosis wurde dabei in Abhängigkeit vom Dosisbedarf während der Vorbehandlung festgelegt.
Das primäre Studienziel war zu zeigen, dass die Somatuline Autogel-Formulierung nach drei wiederholten tiefen subkutanen (s.c.) Injektionen (alle 28 Tage in einer festen Dosis) nicht weniger wirksam ist als die bisherige Behandlung auf der Grundlage des GH-Spiegels.Die Ergebnisse belegten die Nicht-Unterlegenheit von Somatuline Autogel gegenüber der Vorbehandlung. So waren der Median des GH-Spiegels und der IGF-1-Konzentration am Ende des dritten Dosierungsintervalls mit jenen unter der Vorbehandlung vergleichbar.
In einer weiteren Studie wurde an n=93 Patienten eine Verlängerung des Dosierungsintervalls untersucht. Auch in diese Studie wurden Patienten eingeschlossen, welche zuvor mit der 30 mg-Mikropartikel-Formulierung behandelt worden waren. Die Patienten erhielten je nach Dosisbedarf während der Vorbehandlung Somatuline Autogel 120 mg alle 28 Tage, alle 42 Tage oder alle 56 Tage. Auch in dieser Studie blieben die GH- und IGF-1-Konzentrationen unter Anwendung von Somatuline Autogel im Vergleich zur Vorbehandlung stabil.
In einer weiteren unverblindeten Studie wurde die Wirksamkeit von Somatuline Autogel an n=90 therapienaiven Patienten mit Akromegalie infolge eines Makroadenoms der Hypophyse untersucht. Die Patienten erhielten insgesamt 12 Injektionen von Somatuline Autogel 120 mg in 28tägigen Intervallen. Patienten, für die voraussichtlich eine Hypophysen-Operation oder Strahlentherapie während der Studiendauer erforderlich geworden wäre, waren von der Studie ausgeschlossen.
Primärendpunkt der Studie war der Anteil der Patienten mit einer Reduktion des Tumorvolumens um ≥ 20 %. Dieser Endpunkt wurde bei 63 % der Patienten erreicht (95 % CI: 52 % -73 %). Am Therapieende in Woche 48 betrug die mittlere Reduktion des Tumorvolumens 26,8 %. Zu diesem Zeitpunkt lag der GH-Spiegel bei 77,8 % der Patienten bei <2,5 µg/l, und die IGF-1Konzentrationen hatten sichbei der Hälfte der Patienten normalisiert. 43,5 % der Patienten wiesen sowohl einen GH-Spiegel <2.5µg/l als auch eine IGF-1-Konzentration im Normbereich auf. Eine Reduktion des Tumorvolumens und eine Abnahme der GH- und IGF-1-Spiegel wurde ab Woche 12 beobachtet und blieb bis zum Studienende erhalten. Die meisten Patienten berichteten über einen deutlichen Rückgang der mit Akromegalie verbundenen Symptome wie Müdigkeit, übermässiges Schwitzen, Gelenkschmerzen und Weichteilschwellung. Ab Woche 12 wurde eine frühe und anhaltende Reduktion des Tumorvolumens sowie der GH- und IGF-1-Spiegel beobachtet.
Symptome bei neuroendokrinen Tumoren
In einer offenen multizentrischen Dosisanpassungsstudie wurden 55 Patienten mit neuroendokrinen Tumoren einmal monatlich über 6 Monate mit Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg oder 120 mg) behandelt. Bei allen drei Wirkungsstärken konnte eine Reduktion der durch die neuroendokrinen Tumoren bedingten Symptome Schwitzen und Diarrhoe nachgewiesen werden. Eine kontrollierte vergleichende Studie mit einem zugelassenen Präparat wurde nicht durchgeführt. In Studien mit Somatuline waren nur wenige Patienten mit Symptomen eines anderen Tumors als eines neuroendokrinen Mitteldarmtumors eingeschlossen worden.
Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET)
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie wurde mit Somatuline Autogel bei Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren durchgeführt, um die antiproliferative Wirkung von Lanreotid zu beurteilen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Somatuline Autogel 120 mg (n=101) oder Placebo (n=103) alle 28 Tage über 96 Wochen. Die primäre Wirksamkeitsvariable ist die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod innerhalb von 96 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Randomisierung wurde zu Beginn der Behandlung auf Basis früherer Therapien und des Vorhandenseins/Fehlens einer Progression (Baseline), die mittels RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) während der 3-6-monatigen Screening-Phase bestimmt wurde, stratifiziert.
Die Patienten hatten metastasierte und/oder inoperable lokal fortgeschrittene Erkrankungen mit histologisch bestätigten, gut oder mässig differenzierten, Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren, die primär in Pankreas (44,6 % der Patienten), Mitteldarm (Dünndarm, Zökum oder Appendix: 35,8 %), Enddarm (Dickdarm, Rektum, Analkanal oder Anus: 6,9 %) oder mit anderer/unbekannter Lokalisation des Primärtumors (12,7 %) vorkamen.
69 % der Patienten hatten Tumorgrad 1 (G1), definiert durch einen Proliferationsindex Ki67 ≤ 2 % (50,5 %) oder einen Mitoseindex < 2 Mitosen/10 HPF (18,5 %). 30 % der Patienten hatten Tumoren im unteren Bereich des Tumorgrads 2 (G2), definiert durch einen Ki67-Index > 2 % - ≤ 10 %. Für 1 % der Patienten war der Tumorgrad nicht verfügbar. Patienten mit GEP-NET G2 mit einem höheren Zellproliferationsindex (Ki67-Index > 10 % - ≤ 20 %) und GEP neuroendokrinen Karzinomen G3 (Ki67-Index > 20 %) waren aus der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt hatten 52,5 % der Patienten eine hepatische Tumorlast von ≤ 10 %, 14,5 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 10 % und ≤ 25 % und 33 % hatten eine hepatische Tumorlast von > 25 %.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das innerhalb 96 Wochen nach der ersten Injektion zur Behandlung entweder als Zeit bis zur Progression der Erkrankung mittels RECIST 1.0 oder als Zeit bis zum Tod bestimmt wurde. Zur Analyse des PFS wurden unabhängige, zentral begutachtete radiologische Bewertungen der Progression verwendet.
Die monatlichen Behandlungen mit Somatuline Autogel 120 mg zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, mit einer 53 %igen Reduktion bezüglich Progression oder Tod im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio: 0,47, 95 % CI: 0,30, 0,73, p = 0,0002). Das mediane PFS war für Somatuline Autogel 120 mg in Woche 96 nicht erreicht, während es für Placebo bei 72 Wochen lag.
Ein klinisch relevanter Nutzen der Behandlung mit Somatuline Autogel 120 mg zeigte sich sowohl in der Gesamtpopulation als auch in jeder der Untergruppen von Patienten mit Tumoren des Pankreas, des Mitteldarms (Dünndarm, Zökum oder Appendix) und anderer/unbekannter Primärlokalisation. Bei der Tumorlokalisation im Hinterdarm (Dickdarm, Rektum, Analkanal oder Anus: 14/204) konnten die Ergebnisse aufgrund der begrenzten Fallzahl jedoch nicht abschliessend interpretiert werden. Die vorliegenden Daten deuten jedoch nicht auf einen Nutzen von Lanreotid bei diesen Patienten hin.