Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wird Ezetimibe rasch resorbiert und weitgehend zu einem pharmakologisch aktiven Phenol-Glukuronid (Ezetimibe-Glukuronid) konjugiert. Die mittlere Plasmaspitzenkonzentration (Cmax) wird nach 1-2 Stunden für Ezetimibe-Glukuronid und nach 4-12 Stunden für Ezetimibe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ezetimibe kann nicht bestimmt werden, da die Substanz in wässrigen Lösungen, welche zur Injektion geeignet sind, praktisch unlöslich ist.
Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme (Mahlzeiten mit hohem Fettgehalt oder fettfreie Mahlzeiten) hatte keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Ezetimibe, wenn es in der Form von Ezetrol 10 mg Tabletten angewendet wurde. Ezetrol kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Distribution
Ezetimibe ist beim Menschen zu 99,7%, Ezetimibe-Glukuronid zu 88-92% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Ezetimibe wird vor allem im Dünndarm und der Leber über Glukuronid-Konjugation (eine Phase-II-Reaktion) metabolisiert und anschliessend über die Galle ausgeschieden. In allen untersuchten Spezies wurde ein minimaler oxidativer Metabolismus (eine Phase-I-Reaktion) beobachtet. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid sind die hauptsächlich im Plasma nachgewiesenen Substanzen, wobei Ezetimibe ca. 10-20% und Ezetimibe-Glukuronid ca. 80-90% der Gesamtkonzentration im Plasma betragen. Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid werden langsam aus dem Plasma als deutlicher Hinweis auf einen enterohepatischen Kreislauf eliminiert. Die Halbwertszeit von Ezetimibe und Ezetimibe-Glukuronid beträgt ca. 22 Stunden.
Elimination
Nach oraler Gabe einer radioaktiv markierten Dosis von 20 mg [14C-]Ezetimibe an Probanden waren ca. 93% der gesamten Radioaktivität im Plasma auf Gesamt-Ezetimibe zurückzuführen. Über einen Beobachtungszeitraum von 10 Tagen wurden ca. 78% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes und 11% im Urin nachgewiesen. Nach 48 Stunden war keine Radioaktivität mehr im Plasma nachweisbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 oder 6) war die AUC für Gesamt-Ezetimibe ca. 1,7mal grösser als jene für gesunde Probanden. In einer 14-tägigen Studie mit Mehrfachdosierungen (10 mg pro Tag) bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die mittlere AUC für Gesamt-Ezetimibe am 1. und am 14. Tag ca. 4-mal grösser als die von gesunden Probanden. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Folgen einer erhöhten Exposition mit Gesamt-Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) nicht bekannt sind, wird Ezetimibe für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer Einzeldosis von 10 mg Ezetimibe bei Patienten (n=8) mit schwerer Niereninsuffizienz (mittlere Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) war die durchschnittliche AUC für Gesamt-Ezetimibe im Vergleich zu der bei gesunden Probanden (n=9) um das ca. 1,5fache vergrössert.
Ein Patient in dieser Studie (nach Nierentransplantation, unter multipler Arzneimitteltherapie u.a. Ciclosporin) hatte eine 12fach höhere Exposition mit Gesamt-Ezetimibe.
Ältere Patienten
Die Plasmakonzentrationen von Gesamt-Ezetimibe sind bei älteren Patienten (ab 65 Jahren) etwa doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten (18-45 Jahre). Die Senkung des LDL-Cholesterinwertes und das Sicherheitsprofil sind jedoch bei älteren und jüngeren mit Ezetimibe behandelten Probanden vergleichbar. Deshalb ist keine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich, allerdings wurden keine spezifischen Studien bei geriatrischen Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Resorption und Metabolismus von Ezetimibe sind bei Kindern und Jugendlichen (10-18 Jahre) ähnlich wie bei Erwachsenen. Die Pharmakokinetik des Gesamt-Ezetimibes bei Jugendlichen und Erwachsenen unterscheidet sich nicht. Pharmakokinetische Daten für Kinder unter 10 Jahren liegen noch nicht vor. Klinische Erfahrungen zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen (9-17 Jahre) sind auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder Sitosterinämie begrenzt.
Geschlecht
Die Plasmakonzentration von Gesamt-Ezetimibe ist bei Frauen etwas höher (<20%) als bei Männern. Unter Therapie mit Ezetimibe sind sowohl die Senkung des LDL-Cholesterinwerts als auch das Sicherheitsprofil bei Männern und Frauen vergleichbar. Daher ist keine geschlechtsabhängige Dosisanpassung erforderlich.
Rasse
Die Metaanalyse der pharmakokinetischen Studien ergab keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Schwarzen und Kaukasiern.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetrol mit einem Statin ist die Arzneimittelinformation des entsprechenden Arzneimittels zu beachten.