Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C07BB07
Wirkungsmechanismus
Bisoprolol ist ein selektiver β1-Rezeptorenblocker und besitzt weder intrinsische stimulierende noch relevante membranstabilisierende Eigenschaften. Dieser hohen Affinität zu β1-Rezeptoren steht die geringe Affinität zu β2-Rezeptoren der glatten Muskulatur der Bronchien und Gefässe sowie der β2-Rezeptoren der Stoffwechselregulation gegenüber. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Bisoprolol, zumindest in den geringen Dosen bei Herzinsuffizienz, den Atemwegwiderstand oder den β2-abhängigen Metabolismus beeinflusst. Die β1-Selektivität ist über den gesamten therapeutischen Dosisbereich gewährleistet. Bisoprolol hat bei Langzeitanwendung keine negativ inotrope Wirkung.
Über die selektive Blockade der β1-Rezeptoren und des Sympathikus wird eine Verminderung des Herz-Minuten-Volumens sowie eine Senkung des Blutdruckes bewirkt.
Unter Langzeitbehandlung fällt der zu Beginn erhöhte periphere Widerstand. Durch die Blockade der kardioselektiven β1-Rezeptoren vermindert Bisoprolol die Reaktionsempfindlichkeit auf sympathoadrenerge Reize.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum mit antihypertensiver Wirkung. Die diuretische Wirkung beruht auf einer Hemmung der aktiven Natriumresorption im distalen Tubulus.
In klinischen Studien konnte eine additive antihypertensive Wirkung der beiden Substanzen nachgewiesen werden. Schon die niedrigste eingesetzte Dosis, Bisoprolol 2.5 mg plus Hydrochlorothiazid 6.25 mg, erwies sich als signifikant wirksam in der Therapie der milden bis mittelschweren Hypertonie.
Die pharmakodynamischen unerwünschten Wirkungen der Einzelsubstanzen, einschliesslich Hypokaliämie (Hydrochlorothiazid), Bradykardie und Erschöpfung (Bisoprolol), sind dosisabhängig. Die Kombination der beiden Wirkprinzipien mit der Hälfte bzw. einem Viertel der in der Monotherapie verwendeten Dosierungen (2.5 mg/6.25 mg) soll diese Effekte minimieren.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein.
Eine starke Hydrochlorothiazid-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1.29 (95%-KI: 1.23-1.35) für BCC und bzw. 3.98 (95%-KI: 3.68-4.31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2.1 (95%-KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (95%-KI: 3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7.7 (95%-KI: 5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Bei allen unten aufgeführten klinischen Studien wurde eine «pre-inclusion» bzw. «wash-out»-Periode über jeweils 4 - 6 Wochen unter Placebo durchgeführt.
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lodoz wurde in 2 placebo-kontrollierten Studien an 1059 Patienten untersucht. Dabei wurde durch die Kombination der beiden Wirkstoffe Bisoprolol und Hydrochlorothiazid eine statistisch signifikant höhere antihypertensive Wirkung erzielt als mit der Gabe der Einzelkomponenten in gleicher Dosierung bzw. der Gabe von Placebo.
In weiteren klinischen Studien wurde der antihypertensive Effekt von Lodoz im Vergleich zu anerkannten Referenzpräparaten anderer therapeutischer Klassen untersucht:
In einer europäischen Studie erhielten 150 Patienten einmal täglich Lodoz 2.5, während 154 Patienten einmal täglich mit dem ACE-Hemmer Enalapril (20 mg/d) behandelt wurden. Lodoz 2.5 reduzierte dabei den diastolischen Blutdruck statistisch signifikant stärker (p = 0.005) als die Referenzbehandlung mit Enalapril.
Diese Resultate wurden durch 2 weitere klinische Studien (n=541) bestätigt, die gegen Referenzpräparate durchgeführt wurden. Die Therapie mit Lodoz erwies sich dabei als ebenso wirksam wie eine vergleichbare Behandlung mit dem Kalziumantagonisten Amlodipin und zeigte einen statistisch signifikant stärkeren antihypertensiven Effekt als die Behandlung mit Enalapril (p < 0.01).