| Information for professionals for Lodoz® 2.5, 5, 10: | Merck (Schweiz) AG | | ZusammensetzungWirkstoffe
Bisoprololi fumaras (2:1); Hydrochlorothiazidum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Magnesii stearas, Maydis amylum, Amylum pregeleficatum (Filmtabletten zu 2.5 mg), Cellulosum microcristallinum, Calcii hydrogenophosphas, Crospovidonum (Filmtabletten zu 2.5 mg), Silica colloidalis anhydrica (Filmtabletten zu 5 mg resp. 10 mg).
Filmüberzug: Polysorbatum 80, Macrogolum 400, Hypromellosum.
Filmtabletten zu 2.5 mg: Color: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172).
Filmtabletten zu 5 mg: Color: Titanii dioxidum (E171), Ferri oxidum flavum (E172), Ferri oxidum rubrum (E172).
Filmtabletten zu 10 mg: Color: Titanii dioxidum (E171).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEssentielle Hypertonie.
Dosierung/AnwendungAllgemeine Dosierungsanweisungen
Die Behandlung mit Lodoz sollte individuell dem Patienten angepasst werden, beginnend mit einer niedrigen Dosierung, die langsam und schrittweise erhöht wird. Lodoz sollte morgens vor oder zum Frühstück unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden. Es ist auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme (> 1.5 l/Tag) zu achten.
Übliche Dosierung
In der Regel beträgt die Anfangsdosierung einmal täglich eine Filmtablette Lodoz 2.5. Bei unzureichender antihypertensiver Wirkung kann die Dosis schrittweise auf 1 Filmtablette Lodoz 5 bzw. auf Lodoz 10 einmal täglich erhöht werden.
Therapiedauer
Die Behandlung mit Lodoz ist im Allgemeinen eine Langzeittherapie.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei leichter oder mittelschwerer Nieren- (Serumkreatinin < 1.8 mg/100 ml oder Kreatinin-Clearance > 30 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig.
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung notwendig.
Kinder und Jugendliche
Es liegen wenig pädiatrische Erfahrungen mit Lodoz vor. Deshalb wird Lodoz für Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
Kontraindikationen·Überempfindlichkeit gegenüber Bisoprolol, Hydrochlorothiazid, anderen Thiaziden, Sulfonamiden oder einem Hilfsstoff;
·Schweres Asthma bronchiale;
·Akute Herzinsuffizienz sowie Episoden dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine parenterale, inotropische Therapie erfordern;
·AV-Block 2. oder 3. Grades (ohne Herzschrittmacher);
·Sinusknoten-Syndrom;
·Sinuatrialer Block;
·Kardiogener Schock;
·Symptomatische Bradykardie mit weniger als 50 Schlägen pro Minute vor Therapiebeginn;
·Schwere Form von peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder schwere Form von Raynaud-Syndrom;
·Unbehandeltes Phäochromozytom;
·Schwere Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin > 1.8 mg/100 ml und/oder Kreatinin-Clearance < 30 ml/min);
·Schwere Leberfunktionsstörungen;
·Metabolische Azidose;
·Schwere Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes (z.B. therapieresistente Hypokaliämie);
·Gicht;
·Hypertonie während der Schwangerschaft im Verlauf einer Präeklampsie oder EPH-Gestose.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenLodoz darf nur mit Vorsicht verabreicht werden bei
·Gleichzeitiger Herzinsuffizienz;
·Strengem Fasten;
·AV-Block 1. Grades;
·Prinzmetal-Angina: Es wurden Fälle von koronaren Vasospasmen beobachtet. Trotz der hohen β1-Selektivität von Bisoprolol können Angina pectoris Anfälle bei Patienten mit Prinzmetal-Angina nicht vollständig ausgeschlossen werden. Daher ist äusserste Vorsicht geboten.
·Leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörungen;
·Peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Insbesondere bei Behandlungsbeginn kann eine Verstärkung der Beschwerden eintreten.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise zu überdenken (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Choroidale Effusion (Aderhauterguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom
Sulfonamide wie z.B. Hydrochlorothiazid sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, welche zu choroidaler Effusion mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie oder zu akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlust oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen. Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelverschlussglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
Akute Atemwegstoxizität
Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschliesslich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Lodoz abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
Stoffwechselerkrankungen
·Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten. Bei der Therapie mit β1-selektiven Rezeptorenblockern ist das Risiko der Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) geringer als bei der Therapie mit nichtselektiven β-Rezeptorenblockern. Trotzdem ist Vorsicht geboten.
·Bei hyperurikämischen Patienten kann das Risiko eines Gichtanfalles erhöht werden. Es ist auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr zu achten.
·Die Symptome einer Thyreotoxikose können durch Bisoprolol maskiert werden.
Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes
·Eine Langzeitanwendung von Hydrochlorothiazid kann zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt führen, speziell zu Hypokaliämie und Hyponatriämie, aber auch zu Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hyperkalzämie. Hypokaliämie erleichtert das Auftreten von schweren Arrhythmien, speziell Torsades de pointes, welche tödlich enden können.
·Hypovolämie als Folge von Diuretika-induzierten Wasser- und Natrium-Verlusten kann bei Therapiebeginn zu einer Abnahme der glomerulären Filtration und damit zu einem Anstieg von Harnstoff und Serumkreatinin führen. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion ist diese vorübergehende Einschränkung der Nierenfunktion bedeutungslos. Sie kann aber zu einer Verschlechterung einer vorbestehenden Niereninsuffizienz führen.
·Während einer Langzeittherapie mit Lodoz ist eine Überwachung der Serumelektrolyte (v.a. Kalium, Natrium und Kalzium), von Serumkreatinin, Harnstoff, der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride), der Harnsäure sowie der Blutglukose empfohlen.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
·Bisoprolol kann, wie alle β-Blocker, die Sensibilität gegenüber Allergenen erhöhen, was zu einem schwereren Verlauf bei anaphylaktischem Schock führen kann. Das muss auch bei einer Desensibilisierungstherapie beachtet werden. Eine Adrenalin Behandlung zeigt nicht immer die gewünschte therapeutische Wirkung.
·Beim Auftreten von Photosensitivitätsreaktionen wird empfohlen, die exponierten Hautstellen vor Sonnenlicht und UVA-Strahlung zu schützen. In schweren Fällen kann es notwendig sein, die Lodoz Therapie abzubrechen.
·Bei Patienten mit Psoriasis oder Psoriasis in der Anamnese sollten β-Blocker (z.B. Bisoprolol) nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses angewendet werden.
·Bei Phäochromozytom darf Bisoprolol erst nach α-Blockade gegeben werden.
·Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Auf Grund seiner relativen β1-Selektivität kann Bisoprolol mit Vorsicht bei Patienten mit COPD eingesetzt werden, wenn dies klinisch erforderlich ist. In diesem Fall sollte die Behandlung mit der geringstmöglichen Dosis Bisoprolol begonnen werden. Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen.
·Asthma bronchiale: Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen. Gelegentlich kann eine Zunahme des Atemwegwiderstandes bei Patienten mit Asthma auftreten und daher eine Dosiserhöhung des β2-Sympathomimetikums erforderlich machen; in Fällen von schwerem Asthma bronchiale ist Lodoz kontraindiziert (siehe Kontraindikationen).
·Wegen potentiellen Interaktionen mit anderen Arzneimitteln muss der Anästhesist vor einer Narkose über die Behandlung mit Lodoz in Kenntnis gesetzt werden. Falls die Therapie unterbrochen werden muss, so ist die Dosis schrittweise zu reduzieren und Lodoz bis spätestens 48 Stunden vor Narkosebeginn abzusetzen.
·Abhängigkeit: Gewöhnungseffekte sind bisher nicht beobachtet worden.
Beendigung der Therapie
Die Behandlung sollte, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, nicht abrupt beendet oder unterbrochen werden, da dies zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann (schwere Arrhythmien, Myokardinfarkt oder plötzlicher Herztod). Die Dosis sollte schrittweise über ein bis zwei Wochen reduziert werden. Gleichzeitig sollte gegebenenfalls eine entsprechende Therapie eingeleitet werden, um eine Verschlechterung einer Angina pectoris zu vermeiden.
InteraktionenBisoprolol
·Vorsicht bei oralen Antidiabetika und Insulin: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. In einer 2-wöchigen plazebokontrollierten cross-over Studie an nicht-insulinpflichtigen Diabetikern (unter oralen Antidiabetika) mit essentieller Hypertonie wurde gezeigt, dass Bisoprolol in einer wirksamen Dosierung keinen Einfluss auf den Kohlenhydrat- und Fettstoffwechsel in diesem Patientenkollektiv hat. Langzeitdaten fehlen. Regelmässige Blutzuckerkontrollen sind erforderlich. Die antidiabetische Behandlung sollte im Rahmen dieser Kontrollen überprüft werden. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie, besonders die Tachykardie, können durch β-Blocker verschleiert oder vermindert werden. Bei der Therapie mit β1-selektiven Rezeptorenblockern wie Bisoprolol ist das Risiko der Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Maskierung einer Hypoglykämie geringer als bei der Therapie mit nicht-selektiven β-Blockern.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Anästhetika: Es kann eine Reflextachykardie abgeschwächt und das Risiko für eine Hypotonie erhöht werden.
·Eine gleichzeitige Anwendung von Calciumantagonisten vom Verapamil- und in geringerem Masse vom Diltiazem-Typ ist nicht empfohlen: Negative Beeinflussung der Kontraktibilität und atrioventrikulären Erregungsleitung. Die intravenöse Verabreichung von Verapamil oder Antiarrhythmika sollte während der Behandlung mit Bisoprolol unterbleiben, um starke Hypotonie und AV-Blockierung zu vermeiden. Bei gleichzeitiger oraler Anwendung von Bisoprolol und Calciumantagonisten vom Verapamil- bzw. Diltiazem-Typ oder anderen Antiarrhythmika ist eine sorgfältige Überwachung bezüglich kardiodepressiver Effekte angezeigt.
·Vorsicht bei Klasse I Antiarrhythmika (z.B. Chinidin): Sie können den Effekt auf die AV-Überleitungszeit potenzieren sowie die negativ inotrope Wirkung der β-Rezeptorenblocker verstärken. Die Chinidinausscheidung kann vermindert werden.
·Vorsicht bei Klasse III Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron): Sie können den Effekt auf die AV-Überleitungszeit verstärken.
·Vorsicht bei Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ (z.B. Nifedipin, Amlodipin): Das Hypotonierisiko kann zunehmen und die ventrikuläre Pumpfunktion bei herzinsuffizienten Patienten kann sich verschlechtern.
·Eine gleichzeitige Anwendung von zentral wirksamen Antihypertensiva (Reserpin, α-Methyldopa, Clonidin, Moxonidin) wird nicht empfohlen: Die blutdrucksenkende Wirkung von Bisoprolol wird verstärkt durch eine weitere Verlangsamung der Herzfrequenz, der Herzleistung sowie durch eine Vasodilatation. Unvermitteltes Absetzen eines zentral wirksamen Antihypertensivums während einer Bisoprolol Therapie kann das Risiko für das Auftreten von «Rebound»-Hypertonie vergrössern.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Antihypertensiva oder Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Eigenschaften (z.B. trizyklische Antidepressiva, Barbiturate, Phenothiazine, Alkohol), einschliesslich Augentropfen zur Glaukombehandlung: Es besteht ein erhöhtes Risiko für eine Hypotonie.
·Bei gleichzeitiger Anwendung von Monoaminoxidase-Inhibitoren (ausser MAO-B Inhibitoren) ist der verstärkte blutdrucksenkende Effekt von β-Blockern, aber auch das Risiko einer hypertensiven Krise zu beachten.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Parasympathomimetika: Die AV-Überleitungszeit und das Bradykardierisiko können erhöht werden.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Gabe von Prostaglandin-Synthesehemmern, wie z.B. Salicylaten oder anderen nicht-steroidalen Antirheumatika (z.B. Indometacin): Die blutdrucksenkende Wirkung könnte vermindert werden. Bei Patienten mit Hypovolämie kann die gleichzeitige Anwendung von nicht-steroidalen Antirheumatika ein akutes Nierenversagen hervorrufen. Bei hochdosierter Salicylat-Therapie kann die toxische Wirkung des Salicylates auf das zentrale Nervensystem verstärkt werden.
·Die gleichzeitige Einnahme von Ergotaminderivaten und β-Blockern kann zu einer Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen führen.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von β-Sympathomimetika: Die Wirkung von beiden Substanzen kann vermindert sein. Die Kombination von unspezifischen Sympathomimetika (z.B. Adrenalin) mit Bisoprolol kann zu einer Erhöhung des Blutdruckes sowie zu einer Verschlimmerung einer Claudicatio intermittens führen. Diese Interaktionen treten vor allem mit nicht-selektiven β-Blockern auf.
·Bei gleichzeitiger Anwendung von Mefloquin ist zu beachten, dass das Risiko eine Bradykardie zu entwickeln, erhöht ist.
Hydrochlorothiazid
·Vorsicht bei der gleichzeitigen Anwendung von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ: Thiazidderivate können die Wirkungen von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ verstärken oder verlängern.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa: Es kann in vereinzelten Fällen wegen Antikörperbildung gegen Hydrochlorothiazid zu einer Hämolyse kommen.
·Vorsicht bei einer unter Lodoz auftretenden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie: Die Empfindlichkeit des Myokards für Herzglykoside kann erhöht sein, was zu einer Wirkungsverstärkung sowie zu verstärkten Nebenwirkungen (z.B. Herzrhythmusstörungen) führen kann. β-Blocker in Kombination mit Herzglykosiden können die AV-Überleitungszeit verlängern und eine Bradykardie verstärken.
·Vorsicht bei Patienten mit Natriummangel (speziell bei Verengung der Nierenarterie): Es besteht das Risiko für einen massiven Blutdruckabfall und/oder für ein akutes Nierenversagen zu Beginn der Therapie mit ACE Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril) oder mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten. Falls der Natriummangel durch ein Diuretikum verursacht worden ist, so muss das Diuretikum entweder 3 Tage vor Therapiebeginn mit einem ACE Hemmer abgesetzt werden, oder der ACE Hemmer muss einschleichend dosiert werden.
·Vorsicht mit Arzneimitteln, die Torsades de pointes auslösen können (z.B. Antiarrhythmika wie Chinidin, Amiodaron oder Sotalol, aber auch Erythromycin, Pentamidin, Vincamin): Eine Hypokaliämie kann das Auftreten von Torsades de pointes erleichtern.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Urikosurika: Die Wirkung kann durch Lodoz abgeschwächt werden.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Glukokortikoiden bzw. Laxantien oder gewissen Antibiotika (z.B. Amphotericin B): Es kann zu einem Kaliummangel und zu Herzrhythmusstörungen kommen.
·Eine gleichzeitige Anwendung von Lithium wird nicht empfohlen, da Lodoz durch eine Reduktion der Lithiumausscheidung die kardiotoxische und neurotoxische Wirkung von Lithium verstärken kann.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Einnahme von Colestyramin oder Colestipol: Wegen reduzierter Resorption von Hydrochlorothiazid kann die blutdrucksenkende Wirkung von Lodoz vermindert sein.
·Bei gleichzeitiger Einnahme von Corticosteroiden ist zu beachten, dass der blutdrucksenkende Effekt von Lodoz vermindert sein kann.
·Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat): Die Knochenmarkstoxizität kann erhöht sein.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
β-Blocker reduzieren die plazentare Durchblutung, was mit Wachstumsverzögerung, intrauterinem Tod, Abort oder Frühgeburt in Verbindung gebracht wird. Unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypoglykämie, Bradykardie) können beim Fötus/Neugeborenen auftreten. Wenn eine Behandlung mit β-Blockern notwendig ist, sollten β1-selektive Rezeptorenblocker angewendet werden.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke und kann die föto-plazentare Durchblutung vermindern und eine Hypotrophie des Föten bedingen. Es wird vermutet, dass Hydrochlorothiazid eine fötale Thrombozytopenie verursachen kann.
Lodoz sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Da Thiazide eine Präeklampsie oder EPH-Gestose (engl. Edema, Proteinuria, Hypertension) nicht verhindern und ihren Verlauf nicht beeinflussen, dürfen sie hier nicht eingesetzt werden.
Stillzeit
Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch stillender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden.
Hydrochlorothiazid wird mit der Milch stillender Frauen ausgeschieden und kann eine Reduktion der Milchsekretion, unerwünschte Wirkungen (Hypokaliämie) und Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund von Sulfonamideigenschaften beim Neugeborenen hervorrufen.
Stillende Mütter sollten auf die Anwendung von Lodoz verzichten.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDurch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen auf die Blutdrucksenkung kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn und Wechsel des Arzneimittels sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Gezielte Untersuchungen haben jedoch ergeben, dass eine direkte Beeinträchtigung des Reaktionsvermögens durch den selektiven β1-Rezeptorenblocker Bisoprolol nicht zu befürchten ist.
Unerwünschte WirkungenIm Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen aufgelistet, die nach Einnahme von Lodoz auftreten können. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, < 10%; gelegentlich: ≥0.1%, < 1%; selten ≥0.01%, < 0.1%; sehr selten: < 0.01%.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufigkeit unbekannt: Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Leukopenie, Thrombozytopenie.
Sehr selten: Agranulozytose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Glukosurie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie und Hyponatriämie, Hypomagnesiämie, Hypochlorämie und Hyperkalzämie).
Sehr selten: metabolische Alkalose.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Schlafstörungen.
Selten: gesteigerte Traumaktivität, Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Fatigue, Schwindel, Kopfschmerzen, Schwitzen. Diese Erscheinungen treten insbesondere bei Behandlungsbeginn auf, sind i.d.R. milder Natur und verschwinden meist nach 1 - 2 Wochen Therapie.
Taubheit und Kältegefühl in den Gliedmassen.
Gelegentlich: Asthenie.
Selten: Mundtrockenheit.
Augenerkrankungen
Selten: reduzierter Tränenfluss (bei Kontaktlinsenträgern zu beachten), Sehstörungen.
Sehr selten: Konjunktivitis.
Häufigkeit unbekannt: Choroidale Effusion (Aderhauterguss).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Beeinträchtigung des Hörvermögens.
Herzerkrankungen, Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Verstärkter Blutdruckabfall, Bradykardie, atrioventrikuläre Erregungsleitungsstörungen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, orthostatische Hypotonie. Bei Patienten mit peripheren Durchblutungsstörungen (Claudicatio intermittens, Raynaud-Syndrom) kann es zu einer Verstärkung der Beschwerden kommen.
Selten: Synkope.
Sehr selten: Schmerzen in der Brust.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Bronchospasmen bei Patienten mit Asthma oder chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen.
Selten: Allergische Rhinitis.
Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Häufigkeit unbekannt: Interstitielle Lungenerkrankung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Obstipation, Bauchschmerzen.
Gelegentlich: Appetitverlust, abdominale Beschwerden, erhöhte Amylasewerte.
Sehr selten: Pankreatitis.
Leber- und Galleerkrankungen
Selten: Erhöhte Leberenzyme (GOT, GPT), Hepatitis, Ikterus.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Pruritus, Rötung, Hautausschlag, Angioödem, photo-allergisches Exanthem, Purpura, Urtikaria).
Sehr selten: Alopezie, kutaner Lupus erythematodes.
β-Blocker können das Auftreten bzw. die Verschlechterung einer Psoriasis oder eines Psoriasis-ähnlichen Hautausschlags bewirken.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Muskelschwäche und Krämpfe.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Reversible Erhöhung von Serumkreatinin und -harnstoff.
Selten: Potenzstörungen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Eigenschaften/Wirkungen).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungÜberdosierung eines β-Blockers kann zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Bronchospasmen, akuter Herzinsuffizienz und Hypoglykämie führen. Nach Einnahme einer hohen Einzeldosis Bisoprolol wurden grosse inter-individuelle Unterschiede festgestellt, wobei Patienten, die unter Herzinsuffizienz leiden, wahrscheinlich besonders empfindlich reagieren. Das klinische Bild einer akuten oder chronischen Überdosierung von Hydrochlorothiazid wird durch den Elektrolyt- und Flüssigkeitsverlust bestimmt. Die häufigsten Symptome sind Benommenheit, Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Blutdruckabfall und Hypokaliämie. Nach akuter Überdosierung wird die Behandlung mit Lodoz unterbrochen und es werden unterstützende sowie symptomatische Massnahmen empfohlen. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schliessen. Zur Hämodialyse von Hydrochlorothiazid liegen keine Daten vor.
Behandlung
Folgende Gegenmittel können intravenös gegeben werden
·Atropin: 1 - 2 mg als Bolus
·Glukagon: 10 mg langsam als Bolus, anschliessend 1 - 10 mg/h als Dauerinfusion
·Danach bei Bedarf: Dobutamin 2.5 - 10 µg/kg/min.
Sollten weitere Beschwerden auftreten, sind diese in Abhängigkeit des Schweregrades symptomatisch zu behandeln.
Kardiale Dekompensation von Neugeborenen, deren Mütter mit β-Blockern behandelt worden sind
·Glukagon 0.3 mg/kg
·Intensivmedizinische Betreuung
·Dobutamin: Die hohe Dosierung, die üblicherweise erforderlich ist, und die Dauer der Behandlung bedürfen einer besonderen Überwachung in entsprechend spezialisierten Einrichtungen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
C07BB07
Wirkungsmechanismus
Bisoprolol ist ein selektiver β1-Rezeptorenblocker und besitzt weder intrinsische stimulierende noch relevante membranstabilisierende Eigenschaften. Dieser hohen Affinität zu β1-Rezeptoren steht die geringe Affinität zu β2-Rezeptoren der glatten Muskulatur der Bronchien und Gefässe sowie der β2-Rezeptoren der Stoffwechselregulation gegenüber. Deshalb ist nicht zu erwarten, dass Bisoprolol, zumindest in den geringen Dosen bei Herzinsuffizienz, den Atemwegwiderstand oder den β2-abhängigen Metabolismus beeinflusst. Die β1-Selektivität ist über den gesamten therapeutischen Dosisbereich gewährleistet. Bisoprolol hat bei Langzeitanwendung keine negativ inotrope Wirkung.
Über die selektive Blockade der β1-Rezeptoren und des Sympathikus wird eine Verminderung des Herz-Minuten-Volumens sowie eine Senkung des Blutdruckes bewirkt.
Unter Langzeitbehandlung fällt der zu Beginn erhöhte periphere Widerstand. Durch die Blockade der kardioselektiven β1-Rezeptoren vermindert Bisoprolol die Reaktionsempfindlichkeit auf sympathoadrenerge Reize.
Hydrochlorothiazid ist ein Thiazid-Diuretikum mit antihypertensiver Wirkung. Die diuretische Wirkung beruht auf einer Hemmung der aktiven Natriumresorption im distalen Tubulus.
In klinischen Studien konnte eine additive antihypertensive Wirkung der beiden Substanzen nachgewiesen werden. Schon die niedrigste eingesetzte Dosis, Bisoprolol 2.5 mg plus Hydrochlorothiazid 6.25 mg, erwies sich als signifikant wirksam in der Therapie der milden bis mittelschweren Hypertonie.
Die pharmakodynamischen unerwünschten Wirkungen der Einzelsubstanzen, einschliesslich Hypokaliämie (Hydrochlorothiazid), Bradykardie und Erschöpfung (Bisoprolol), sind dosisabhängig. Die Kombination der beiden Wirkprinzipien mit der Hälfte bzw. einem Viertel der in der Monotherapie verwendeten Dosierungen (2.5 mg/6.25 mg) soll diese Effekte minimieren.
Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein.
Eine starke Hydrochlorothiazid-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds Ratio (OR) von 1.29 (95%-KI: 1.23-1.35) für BCC und bzw. 3.98 (95%-KI: 3.68-4.31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2.1 (95%-KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (95%-KI: 3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7.7 (95%-KI: 5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg) (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Bei allen unten aufgeführten klinischen Studien wurde eine «pre-inclusion» bzw. «wash-out»-Periode über jeweils 4 - 6 Wochen unter Placebo durchgeführt.
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Lodoz wurde in 2 placebo-kontrollierten Studien an 1059 Patienten untersucht. Dabei wurde durch die Kombination der beiden Wirkstoffe Bisoprolol und Hydrochlorothiazid eine statistisch signifikant höhere antihypertensive Wirkung erzielt als mit der Gabe der Einzelkomponenten in gleicher Dosierung bzw. der Gabe von Placebo.
In weiteren klinischen Studien wurde der antihypertensive Effekt von Lodoz im Vergleich zu anerkannten Referenzpräparaten anderer therapeutischer Klassen untersucht:
In einer europäischen Studie erhielten 150 Patienten einmal täglich Lodoz 2.5, während 154 Patienten einmal täglich mit dem ACE-Hemmer Enalapril (20 mg/d) behandelt wurden. Lodoz 2.5 reduzierte dabei den diastolischen Blutdruck statistisch signifikant stärker (p = 0.005) als die Referenzbehandlung mit Enalapril.
Diese Resultate wurden durch 2 weitere klinische Studien (n=541) bestätigt, die gegen Referenzpräparate durchgeführt wurden. Die Therapie mit Lodoz erwies sich dabei als ebenso wirksam wie eine vergleichbare Behandlung mit dem Kalziumantagonisten Amlodipin und zeigte einen statistisch signifikant stärkeren antihypertensiven Effekt als die Behandlung mit Enalapril (p < 0.01).
PharmakokinetikAbsorption
Bisoprolol wird rasch und fast vollständig (> 90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und weist nur einen geringen First-Pass-Effekt auf (< 10%). Maximale Plasmakonzentrationen werden ca. 2 - 3 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist hoch (ca. 90%) und nahrungsunabhängig. In einem Dosisbereich von 5 - 20 mg liegt eine lineare Kinetik vor.
Hydrochlorothiazid wird nach oraler Gabe rasch zu ca. 80% gastrointestinal resorbiert. Durchschnittlich 1 - 2.5 Stunden nach oraler Einnahme werden maximale Konzentrationen im Plasma gemessen.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Bisoprolol beträgt etwa 30%.
Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4.8 weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaproteinbindung ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Das Verteilungsvolumen für Bisoprolol wurde nach i.v.-Applikation zu 3.2 ± 0.2 l/kg Körpergewicht bestimmt. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist somit unabhängig von der Proteinbindung. Pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf der Basis einer Verdrängung aus der Plasmaproteinbindung sind unwahrscheinlich.
Bisoprolol ist liquorgängig. Es ist von Liquorkonzentrationen in der Grössenordnung des freien, ungebundenen Anteils im Plasma auszugehen. Aufgrund von Tierversuchen kann gefolgert werden, dass sich Bisoprolol im ZNS im Vergleich zur Plasmakonzentration nur geringfügig (Faktor 2) anreichert.
Die Plazentaschranke wird von Bisoprolol im Tierversuch nur in geringem Ausmass penetriert, so dass die Konzentration in den Föten niedriger ist als im Plasma der Muttertiere.
Die Ausscheidung von Bisoprolol mit der Milch stillender Frauen ist noch nicht direkt bestimmt worden. Im Tierversuch wurden maximal 2% einer Dosis in der Milch gefunden.
Hydrochlorothiazid wird zu ca. 65% an die Plasmaproteine gebunden und das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0.8 l/kg Körpergewicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 60%.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke und erscheint in der Muttermilch.
Metabolismus
Bisoprolol wird über zwei gleichwertige Clearance-Wege (Leber und Niere) eliminiert. 50% werden in der Leber zu inaktiven Metaboliten umgewandelt, die dann über die Niere ausgeschieden werden.
Elimination
Die verbleibenden 50% werden als unveränderte Substanz renal eliminiert. Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertzeit beträgt 10 - 12 Stunden.
Hydrochlorothiazid wird zu mehr als 95% unverändert renal ausgeschieden.
Die Elimination von Hydrochlorothiazid erfolgt biphasisch. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt in den ersten 10 Stunden etwa 1.7 und danach 5.6 - 14.8 Stunden. In 48 Stunden werden ca. 70% der verabreichten Dosis im Urin ausgeschieden, mehr als 95% in unveränderter Form. Die Gesamt- und Nieren-Clearance beträgt ca. 20 l/h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Für Patienten mit Herzinsuffizienz sind zu Lodoz keine pharmakokinetischen Daten vorhanden.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberzirrhose unterschiedlicher Schweregrade kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2.
Hydrochlorothiazid ist bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serumkreatinin > 1.8 mg/100 ml) unwirksam (siehe Kontraindikationen).
Präklinische DatenDie nach dem heutigen Standard durchgeführten präklinischen Toxizitätstests (Tests auf chronische Toxizität, Mutagenität, Genotoxizität und Kanzerogenität) ergaben keinen Hinweis auf eine Gefährdung des Menschen durch Bisoprolol oder Hydrochlorothiazid. Wie andere β-Blocker, verursachte hochdosiertes Bisoprolol in tierexperimentellen Untersuchungen toxische Effekte sowohl beim Muttertier (verminderte Nahrungsaufnahme und Körpergewichtzunahme) als auch beim Embryo/Fötus (erhöhte Zahl von Spätresorptionen, vermindertes Geburtsgewicht der Nachkommen, retardierte körperliche Entwicklung bis zum Ende der Laktation). Jedoch zeigten weder Bisoprolol noch Hydrochlorothiazid teratogene Effekte. Bei einem Vergleich der Kombination Bisoprolol und Hydrochlorothiazid mit den einzelnen Komponenten wurde keine Zunahme der Toxizität beobachtet.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Die Therapie muss vor Funktionstests der Nebenschilddrüse unterbrochen werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer56222 (Swissmedic)
PackungenEs sind jeweils Packungen zu 30, 90 und 100 Filmtabletten erhältlich. [B]
ZulassungsinhaberinMerck (Schweiz) AG, Zug
Stand der InformationMai 2022
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