Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AA18
Wirkungsmechanismus
Everolimus, ein Proliferations-Signal-Inhibitor, erreicht seinen immunosuppressiven Effekt durch die Blockierung der antigenaktivierten T-Zell-Proliferation und damit der klonalen Ausbreitung, welche durch T-Zell-spezifische Interleukine wie z.B. Interleukin-2 und Interleukin-15 bewirkt wird. Everolimus hemmt einen intrazellulären Signalstrom, der normalerweise zu einer Proliferation führt, ausgelöst durch die Bindung von Wachstumsfaktoren dieser T-Zellen an die entsprechenden Rezeptoren. Die Blockierung dieses Signals durch Everolimus führt zu einem Anhalten des Zellzyklus in der G1-Phase.
Pharmakodynamik
Auf molekularer Ebene bildet Everolimus einen Komplex mit dem cytoplasmatischen Protein FKBP-12. In Anwesenheit von Everolimus ist die Wachstumsfaktor-stimulierte Phosphorylierung der p70-S6-Kinase gehemmt. Die Steuerung der p70-S6-Kinasephosphorylierung durch FRAP (auch m-TOR genannt) legt nahe, dass der Everolimus-FKBP-12-Komplex an FRAP bindet und mit dessen Funktion interferiert. FRAP ist ein Schlüsselregulatorprotein welches den Zellmetabolismus, das Wachstum und die Proliferation steuert. Das Ausschalten der FRAP-Funktion erklärt daher den Stillstand im Zellzyklus, der durch Everolimus hervorgerufen wird.
Everolimus wirkt damit auf einem anderen Weg als Ciclosporin. In präklinischen Modellen der Allotransplantation war die Kombination von Everolimus und Ciclosporin wirksamer als jeder der beiden Wirkstoffe alleine.
Der Effekt von Everolimus ist nicht auf T-Zellen beschränkt. Everolimus hemmt allgemein die von Wachstumsfaktoren abhängige Proliferation von hämatopoietischen und nicht-hämatopoietischen Zellen, wie z.B. die glatten vaskulären Muskelzellen. Durch Wachstumsfaktoren gesteuerte Proliferation von glatten vaskulären Muskelzellen, ausgelöst durch die Verletzung von Endothelzellen, gefolgt von einer Neointimabildung, spielt eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der chronischen Abstossung. Präklinische Experimente mit Everolimus bei Ratten haben eine Hemmung der Neointimabildung in einem Aortaallotransplantationsmodell gezeigt.
Klinische Wirksamkeit
Nierentransplantation:
Die Wirksamkeit von Certican in festgesetzter Dosis von 1.5 mg/d, in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden wurde in zwei Phase III de novo Nierentransplantationsstudien (B201 und B251) untersucht. Zweimal täglich 1 g Mycophenolatmofetil (MMF) wurde als Vergleich herangezogen. Die folgenden zusammengesetzten primären Endpunkte wurden untersucht: Versagen der Wirksamkeit (biopsiebestätigte akute Abstossung, Verlust des Transplantats, Tod oder «lost to follow-up») nach 6 Monaten und Verlust des Transplantats, Tod oder «lost to follow-up» nach 12 Monaten. In diesen Studien war Certican generell nicht schlechter als MMF. Die Inzidenz von biopsiebestätigten Abstossungen nach 6 Monaten war in der B201 Studie 21.6% und 23.5% für Certican 1.5 mg/d und in der MMF-Gruppe. In der B251 Studie waren die Inzidenzen 17.1%und 23.5% für Certican 1.5 mg/d und in der MMF-Gruppe.
Eine reduzierte Transplantatfunktion mit einer Erhöhung des Serumkreatinins wurde öfter in Patienten beobachtet, welche Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion erhielten, als in Patienten der MMF-Gruppe. Dieser Effekt legt eine Erhöhung der Nephrotoxizität von Ciclosporin durch Certican nahe. Analysen der Arzneimittelkonzentrationen bzw. der Pharmakodynamik ergaben, dass unter einer reduzierten Exposition von Ciclosporin die Nierenfunktion verbessert werden konnte und dabei die Wirksamkeit erhalten blieb, solange der Minimal-Zielblutspiegel von Everolimus über 3 ng/ml gehalten wurde. Diese Annahme wurde nachträglich in zwei weiteren Phase III Studien (A2306 and A2307, die 237 bzw. 256 Patienten umfassten) bestätigt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Certican 1.5 mg/d (Initialdosierung, gefolgt von einer Dosierung basierend auf dem Ziel-Tal-Spiegel (C0) von ≥ 3 ng/ml) in Kombination mit einer reduzierten Exposition von Ciclosporin wurden untersucht. In beiden Studien wurde die Nierenfunktion verbessert, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Diese Studien enthielten jedoch keinen Vergleichsarm ohne Certican.
In einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Open-Label-Studie der Phase III, A2309, wurden De-novo-Nierentransplantatempfänger mit Certican 1.5 mg/d über 12 Monate behandelt. Certican wurde einerseits mit Ciclosporin in reduzierter Dosis oder mit einem Standardtherapieschema bestehend aus Natrium-Mycophenolat (MPA) + Ciclosporin kombiniert. Alle Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit Basiliximab vor der Transplantation und an Tag 4 nach der Transplantation. Steroide wurden an 99% der Patienten verabreicht.
Die Resultate, die mit dem Certican-Dosierungsschema (= empfohlene Dosierung – s. «Dosierung/Anwendung») sowie mit der Kontrollbehandlung beobachtet wurden, sind untenstehend zusammengefasst.
Die Initialdosierung betrug in der Certican-Gruppe 1.5 mg/d. Sie wurde auf zwei Dosen täglich verteilt. Ab Tag 5 wurde die Dosis zur Aufrechterhaltung von Ziel-Tal-Spiegeln von Everolimus von 3-8 ng/ml modifiziert. Die Dosierung von Natrium-Mycophenolat betrug 1.44 g/d. Die Ciclosporin-Dosen wurden zur Aufrechterhaltung der in Tabelle 1 angegebenen Minimal-Zielblutspiegel angepasst. Die gemessenen Werte der Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin (C0 und C2) sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 1 Studie A2309: Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel C0 (ng/ml)

Tabelle 2 Studie A2309: gemessene Talspiegel von Ciclosporin und Everolimus (ng/ml)

Werte sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte; C0 = Talspiegel, C2 = Wert 2 Stunden nach der Verabreichung
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine zusammengesetzte Variable des Therapieversagens (Biopsie verifizierte akute Abstossung, Transplantatverlust, Tod oder fehlende Nachbeobachtung). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3 Studie A2309: zusammengesetzte und einzelne Wirksamkeitsendpunkte nach 6 und 12 Monaten (Inzidenz in der ITT-Population)

Mon = Monate, 1° = primär, 2° = sekundär, CI = Konfidenzintervall bei einer Non inferiority Grenze von 10%. Zusammengesetzter Endpunkt: behandelte Biopsie-verifizierte akute Abstossung (biopsy-proven acute rejection, BPAR), Transplantatverlust, Tod oder fehlende Nachbeobachtung.
Die Nierenfunktion beurteilt anhand der gemäss MDRD-Formel berechneten glomerulären Filtrationsraten (GFR) ist in Tabelle 4 dargestellt.
Proteinurie abgeschätzt mittels Analyse des Eiweiss/Kreatinin-Quotienten im Spoturin ist in Tabelle 5 dargestellt. Es wurde ein Konzentrationseffekt gezeigt, wobei das Ausmass der Proteinurie bei Patienten mit Everolimus-Talspiegel > 8 ng/ml grösser war.
Unerwünschte Ereignisse, die unter dem Certican-Therapieschema beobachtet wurden, sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» ersichtlich. Bei mit Certican behandelten Patienten wurde eine geringere Häufigkeit von Virusinfektionen berichtet, hauptsächlich aufgrund niedrigerer Berichtsraten von CMV-Infektionen (0.7% versus 5.95%) und BK-Virus-Infektionen (1.5% versus 4.8%).
Tabelle 4 Studie A2309: Nierenfunktion (nach der MDRD-Formel berechnete GFR) nach 12 Monaten (ITT-Population)

Tabelle 5 Studie A2309: Eiweiss-Kreatinin-Quotient im Urin

1 mg/mmol = 8.84 mg/g. Behandlungsendpunkt: Monat 12 oder Last Observation carried forward.
In einer 24-monatigen randomisierten, multizentrischen, offenen, zweiarmigen Studie (A2433) wurden 2037 erwachsene Empfänger von Nierentransplantaten innerhalb von 24 Stunden nach ihrer Transplantation für die Behandlung mit entweder EVR+rCNI (Calcineurin-Inhibitor in reduzierter Exposition) oder MPA+sCNI (Calcineurin-Inhibitor in Standardexposition) randomisiert. In der EVR+rCNI-Gruppe lag die Anfangsdosis von Everolimus bei 3 mg/Tag in Form von 1.5 mg zweimal täglich (bei Anwendung zusammen mit Tacrolimus) bzw. von 1.5 mg in Form von 0.75 mg zweimal täglich (bei Anwendung zusammen mit Ciclosporin). Im 24. Monat wurden keine formellen Tests für Wirksamkeitsendpunkte durchgeführt. Daher sind in Tabelle 6 nur die Inzidenzraten aller Wirksamkeitsendpunkte im 12. Monat zusammengefasst.
Die unerwünschten Wirkungen in der EVR+rCNI-Gruppe in der Studie A2433 stimmen mit den Sicherheitsergebnissen aus den Zulassungsstudien überein, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt werden.
Tabelle 6 Vergleich zwischen den Behandlungen im Hinblick auf die Inzidenzraten der zusammengesetzten Endpunkte (Gesamtpopulation)

Herztransplantation:
In der Phase III Herzstudie (B253) wurde Certican 1.5 mg/d in Kombination mit Standarddosen Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit 1-3 mg/kg/d Azathioprin (AZA) verglichen. Der primäre Endpunkt war zusammengesetzt aus Inzidenz akuter Abstossung ≥ISHLT Grad 3A, akuter Abstossung in Assoziation mit haemodynamischer Beeinträchtigung, Transplantatverlust, Tod des Patienten oder «loss to follow-up» nach 6, 12 und 24 Monaten. Die 1.5 mg Dosierung von Certican war gegenüber AZA nach 6, 12 und 24 Monaten überlegen. Die Inzidenz der biopsiebestätigten akuten Abstossung ≥ISHLT Grad 3A nach 6 Monaten war 27.8% für die 1.5 mg/d Gruppe und 41.6% für die AZA Gruppe (p = 0.003 für 1.5 mg/d vs Kontrollgruppe).
Mittels intravaskulärer Ultraschalluntersuchungen der Koronararterien bei einer Untergruppe der Studienpopulation konnte gezeigt werden, dass die 1.5 mg Certican-Dosierung Transplantatvaskulopathien (definiert als Erhöhung der maximalen Intimadicke über den Grundwert von ≥ 0.5 mm in wenigstens einem korrespondierenden Schnitt einer «automated pullback sequence») statistisch signifikant wirksamer verhindern konnte als AZA. Transplantatvaskulopathien gelten als wichtige Risikofaktoren für den Langzeittransplantatverlust.
Bei mit Certican in Kombination mit der vollen Dosis Ciclosporin Mikroemulsion behandelten Patienten wurden höhere Serumkreatininwerte beobachtet als bei AZA-Patienten. Diese Resultate zeigten, dass Certican die Ciclosporin-induzierte Nephrotoxizität erhöht. Weitere Analysen deuten jedoch darauf hin, dass mit einer Ciclosporin-Dosisreduktion die Nierenfunktion ohne Verlust der Wirksamkeit verbessert werden könnte, solange die Everolimus-Plasmaspiegel über dem vorgegebenen Schwellenwert aufrechterhalten sind. Die Studien A2411 und A2310 wurden daraufhin durchgeführt, um dies zu untersuchen.
Bei Studie A2411 handelt es sich um eine randomisierte, 12-monatige, offene Studie bei De-novoherztransplantierten Patienten, in der Certican in Kombination mit reduzierten Dosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden mit Mycophenolat Mofetil (MMF) in Kombination mit Standarddosen von Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden verglichen wurde. Als primärer Endpunkt sollte gezeigt werden, dass die Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach 6 Monaten) bei vergleichbarer Wirksamkeit (sekundärer Endpunkt) unter Behandlung mit Certican / CsA nicht schlechter als in der Kontrollgruppe MMF / CsA ist. In die Studie wurden insgesamt 174 Patienten eingeschlossen.
Die Dosierung von Certican (N = 92) betrug bei Behandlungsbeginn 1.5 mg/Tag und wurde angepasst, um den angestrebten Everolimus-Blutzielspiegel zwischen 3-8 ng/ml aufrecht zu erhalten. Die MMF Behandlung (N = 84) wurde bei einer Dosierung von 1'500 mg zweimal täglich begonnen. Die Ciclosporin Mikroemulsion Dosen wurden angepasst, um die folgenden Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml) zu erzielen (Tabelle 7):
Tabelle 7 Ciclosporin Ziel-Tal-Spiegel (ng/ml)

Gemessene Talspiegel: s. Tabelle 8.
Tabelle 8 A2411: Statistische Zusammenfassung der CsA Blutspiegel* (Durchschnitt ± SD)

*Talspiegel (C0)
Veränderungen der Nierenfunktion: s. Tabelle 9.
Resultate zur Wirksamkeit: s. Tabelle 10.
Eine Non-Inferiorität bei der Nierenfunktion nach sechs Monaten konnte bei Patienten mit Certican / CsA - Behandlung im Vergleich zu Patienten mit MMF / CsA - Behandlung nicht gezeigt werden. Dies kann jedoch zumindest teilweise als Folge einer bestehenden Ungleichheit der Gruppen bei Randomisierung zu Studienbeginn angesehen werden.
Tabelle 9 Studie A2411: Durchschnittliche Nierenfunktion (beurteilt als berechnete Kreatininclearance nach Cockroft - Gault, ml/min), nach Visit und Therapiegruppe.

Alle randomisierten Patienten nach Transplantation, die die Studienmedikation erhalten haben. Bei Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben, umfasst die Tabelle Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden.
Wie durch statistische Tests gezeigt wurde, war die erzielte Wirksamkeit vergleichbar zwischen den zwei Gruppen.
Tabelle 10 Studie A2411: Wirksamkeits-Ereignisraten nach Therapiegruppe (12-Monats-Analyse)

Alle randomisierten Patienten. «n» ist die Anzahl der Patienten mit einem Ereignis. % ist die Ereignisrate. Bei Patienten, die die Behandlung mit der Studienmedikation abgebrochen haben, umfasst die Tabelle Daten, die nach Studienabbruch erhalten wurden. Für den sekundären Endpunkt basiert das zweiseitige 95% CI auf dem z-Test, der p- Wert berechnet mittels einseitigem z-Test auf Non-Inferiorität mit Signifikanzniveau 0.025. Für die weiteren Wirksamkeitsvariablen wurde der exakte Fisher-Test benutzt, wobei der p-Wert keine signifikanten Unterschiede zeigt.
Bei der Studie A2310 handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte, offene Phase-III-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Therapieschemata mit Certican und Ciclosporin in reduzierter Dosis im Vergleich zu einem Standardtherapieschema mit Mycophenolatmofetil (MMF)/Ciclosporin über 24 Monate. Die Durchführung einer Induktionstherapie erfolgte zentrumsspezifisch; Optionen waren keine Induktion oder eine Induktion mit Basiliximab oder Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin. Alle Patienten erhielten Kortikosteroide.
Die Startdosis in der Certican-Gruppe betrug 1.5 mg/Tag und wurde ab Tag 4 zur Aufrechterhaltung der Everolimus-Minimalzielblutspiegel von 3-8 ng/ml modifiziert. Die MMF-Dosis betrug 3 g/Tag. Die Dosierungen von Ciclosporin wurden zur Aufrechterhaltung der gleichen Minimalzielblutspiegel-Bereiche wie in Studie A2411 angepasst.
Der Studienarm mit der höheren Certican-Dosis von 3 mg musste aufgrund einer erhöhten Rate an Todesfällen infolge von Infektionen und kardiovaskulären Erkrankungen in den ersten 3 Monaten nach Randomisierung vorzeitig gestoppt werden.
Die Blutkonzentrationen von Everolimus und Ciclosporin sind in Tabelle 11 dargestellt.
Tabelle 11 Studie A2310: Gemessene Minimal-Blutspiegel von Ciclosporin (CsA) und Everolimus

Angegeben sind Mittelwerte ± SD der gemessenen Werte; C0 = Talspiegel.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bestand aus einer zusammengesetzten Variablen des Wirksamkeitsversagens, die das Auftreten eines der folgenden Ereignisse beinhaltete: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisode (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossungsepisode (Acute Rejection, AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (Hemodynamic Compromise, HDC), Transplantatverlust/Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up. Die Wirksamkeitsergebnisse in Monat 12 sind in Tabelle 12 dargestellt.
Tabelle 12 Studie A2310: Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten in den Behandlungsgruppen (ITT-Population - 12-Monats-Analyse)

Zusammengesetzter Endpunkt des Wirksamkeitsversagens: bioptisch gesicherte akute Abstossungsepisoden (BPAR) vom ISHLT-Grad ≥3A, akute Abstossung (AR) verbunden mit hämodynamischer Einschränkung (HDC), Transplantatverlust//Retransplantation, Tod oder Loss-to-Follow-up. *Loss-to-Follow-up hinsichtlich eines relevanten (primären oder sekundären) Endpunktes.
Tabelle 13 Inzidenzraten von Wirksamkeitsendpunkten bei Induktionstherapie (ITT Population: 12-Monats-Analyse)

Die höhere Todesfallrate im Certican-Arm im Vergleich zum MMF-Arm war hauptsächlich das Ergebnis einer erhöhten infektionsbedingten Todesfallrate innerhalb der ersten drei Monate bei den Certican-Patienten in der Studiensubgruppe der Patienten, die eine Induktionstherapie mit Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin erhalten hatten. Eine deutlich höhere 3-Monats-Inzidenz schwerer Infektionen bei den Certican-Patienten als bei den MMF-Patienten in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin -Subgruppe scheint eine stärkere immunsuppressive Wirksamkeit widerzuspiegeln (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Innerhalb dieser Subgruppe war die Mortalität bei Patienten ganz besonders erhöht, die ein Linksherzunterstützungssystem benötigten (Certican 5/9 vs. MMF 1/14).
Die Mortalität war unabhängig von der Nierenfunktion unter Everolimus im Vergleich zu Mycophenolat in der Anti-T-Lymphozyten-Immunglobulin-Subgruppe signifikant erhöht. Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion (GFR < 40 ml/min) war aber der Anteil der Todesfälle mit fast 30% besonders hoch (EVR Todesfälle 6/21 (28.6%) vs. Mycophenolat 2/20 (10%)).
Für die anhand der nach der MDRD-Formel errechneten glomerulären Filtrationsrate (GFR) beurteilte Nierenfunktion im Verlauf der Studie A2310 ergab sich in Monat 12 eine statistisch signifikante Differenz von 5.5 ml/min/1.73 m2 (97.5%-KI -10.9; -0.2) zu Ungunsten der mit 1.5 mg Everolimus behandelten Gruppe.
Certican darf nur mit einer reduzierten Ciclosporin-Dosis und unter engmaschiger Laborüberwachung zur Einhaltung des Ciclosporin-Spiegels angewendet werden (s. Tabelle unter «Dosierung/Anwendung»).
Proteinurien, ausgedrückt als Protein-Kreatinin-Quotient in Spontanurinproben, waren bei den mit Certican behandelten Patienten tendenziell stärker. Bei 22% der Patienten unter Certican wurden im Vergleich zu 8.6% der MMF-Patienten subnephrotische Werte gemessen; nephrotische Werte wurden ebenfalls berichtet (0.8%) und betrafen zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe.
Die unerwünschten Wirkungen in der mit 1.5 mg Everolimus behandelten Gruppe in der Studie A2310 entsprechen den in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen. Bei den mit Certican behandelten Patienten wurde eine niedrigere Rate viraler Infektionen berichtet, die hauptsächlich auf eine geringere Rate an berichteten CMV-Infektionen im Vergleich zu MMF (7.2% versus 19.4%) zurückzuführen war.
Lebertransplantation:
In der Phase III-Studie an erwachsenen Lebertransplantat-Empfängern (H2304) wurden HCV+ und HCV- Patienten Tacrolimus in reduzierter Exposition und Certican in einer Dosis von 1.0 mg zweimal täglich verabreicht, wobei die initiale Dosis von Certican 30 Tage nach der Transplantation eingenommen wurde. Dieses Dosierungsschema wurde mit Tacrolimus alleine mit Zieltalspiegel von 6-10 ng/ml verglichen bis zu 24 Monaten. Die Dosis von Certican wurde angepasst, um im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von Everolimus zwischen 3-8 ng/ml zu erreichen. Die mittleren Zielblutspiegel von Everolimus lagen im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus zu allen Zeitpunkten im Zielbereich (Bereich 3.4 bis 6.3 ng/ml). Die Dosen von Tacrolimus wurden anschliessend mit dem Ziel angepasst, während 12 Monaten im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus Zielblutspiegel von 3-5 ng/ml zu erreichen.
Ein dritter Studienarm, der die Eliminierung von Tacrolimus untersuchen sollte, wurde vorzeitig gestoppt, da eine erhöhte Rate der Abstossung und von Nebenwirkungen beobachtet wurden. Aus diesem Grund kann eine Behandlung mit Certican und Tacrolimus-Eliminierung nicht empfohlen werden.
Der primäre Studienendpunkt war der Vergleich der Raten des Wirksamkeitsversagens (definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus behandelter, mittels Biopsie bestätigter akuter Abstossung (tBPAR), Transplantatverlust oder Tod) nach 12 Monaten zwischen frühzeitiger Minimierung von Tacrolimus, unterstützt durch die Gabe von Certican ungefähr 4 Wochen nach der Lebertransplantation, und üblicher Exposition von Tacrolimus.
Zusammenfassend war in der Analyse nach 12 Monaten die Inzidenz des zusammengesetzten Endpunktes (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus mit 6.7% niedriger als im Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine (9.7%) (Tabelle 14). Die Differenz der Schätzungen zwischen dem Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus und dem Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine betrug -3.0% (97.5% KI -8.7% bis 2.6%). In Bezug auf das Auftreten von Transplantatverlust und Tod war der Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus numerisch nicht unterlegen, der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Im Behandlungsarm mit Certican und reduziertem Tacrolimus wurde im Vergleich zum Behandlungsarm mit Tacrolimus alleine eine statistisch signifikant niedrigere Rate an akuten Abstossungen beobachtet (3.7% gegenüber 10.7%) (Tabelle 15). Die Resultate waren bei HCV+ und HCV- Patienten ähnlich.
Tabelle 14 Studie H2304: Vergleich der Kaplan-Meier (KM)-Inzidenzraten der primären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12-Monats und 24-Monats-Analyse)

1. tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung). Zur Bestimmung der tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors herangezogen.
2. *Z-Test p-Wert des Tests auf Nicht-Unterlegenheit (Nicht-Unterlegenheits-Grenzwert = 12%) gilt für den einseitigen Test und wurde mit dem 0.0125 Signifikanzniveau verglichen.
3. Bei Kaplan-Meier-Schätzungen ist für Patienten ohne Ereignis der Tag der Zensurierung der Tag des letzten Kontakts.
Tabelle 15 Studie H2304: Vergleich der Inzidenzraten der sekundären Wirksamkeitsendpunkte zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und 24-Monats-Analyse)

1. AR = Acute rejection (akute Abstossung); tAR = treated acute rejection; BPAR = biopsy proven acute rejection (mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (behandelte, mittels Biopsie bestätigte akute Abstossung). Zur Bestimmung der BPAR und tBPAR werden die Biopsieresultate des lokalen Labors herangezogen.
2. Ohne weitere Verlaufskontrolle hinsichtlich «Transplantatverlust, Tod oder ohne weitere Verlaufskontrolle» ist definiert als ein Patient, der nicht gestorben ist, keinen Transplantatverlust erlitten hat und dessen letztes Kontaktdatum vor der unteren Grenze des 12/24-Monats-Visitenfensters liegt.
3. *Risiko Differenz 95% für 12-Monats-Daten und 97.5% für 24-Monats-Daten
4. ** = für diese Variable wurden das exakte Konfidenzintervall und der zweiseitige exakte Fisher-Test benutzt. Für andere Variablen wurden asymptotische Konfidenzintervalle und der Pearson-Chi-Quadrat-Test benutzt.
5. Alle p-Werte gelten für zweiseitige Tests und wurden mit dem 0.05 Signifikanzniveau verglichen.
Nierenfunktion:
Der Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf eine Veränderung der eGFR (MDRD4) [ml/min/1.73 m2] vom Zeitpunkt der Randomisierung (Tag 30) bis Monat 12 und 24 für die ITT-Population ist in Tabelle 16 dargestellt. Nach 12 Monaten wurde für Certican + reduziertes Tacrolimus im Vergleich zu Tacrolimus alleine eine höhere eGFR gemessen (80.6 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zu 70.3 ml/min/1.73 m2).
Tabelle 16 Studie H2304: Vergleich der eGFR (MDRD 4) zwischen den Behandlungsgruppen (ITT Population – 12- und 24-Monats-Analyse)

Eine statistisch signifikante Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (Certican + reduziertes Tacrolimus vs. Tacrolimus-Kontrollarm) wurde zugunsten von Certican + reduziertes Tacrolimus bezüglich der mittleren eGFR von Woche 6 bis zu Monat 36 beobachtet (einschliesslich Studienendpunkt und Behandlungsendpunkt). Zum Zeitpunkt der Randomisierung betrug die mittlere eGFR 85.0 ml/min/1.73m2 für Certican + reduziertes Tacrolimus gegenüber 78.0 ml/min/1.73m2 für Tacrolimus alleine.
Es wurde eine 24-monatige, multizentrische, offene randomisierte kontrollierte Nicht-unterlegenheitsstudie (H2307) an erwachsenen Empfängern eines Lebertransplantats von einem Lebendspender (living donor liver transplant, LDLT), die Everolimus in Kombination mit Tacrolimus in reduzierter Exposition (EVR+rTAC) erhielten, im Vergleich zu Tacrolimus in der Standardexposition (sTAC) durchgeführt, um eine nicht-unterlegene Wirksamkeit, bestimmt anhand des CEF (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod), und eine zumindest nicht-unterlegene Nierenfunktion, gemessen anhand der eGFR, nachzuweisen. Die empfohlene Konzentration im Vollblut zum Zeitpunkt der Talexposition vor der Morgendosis (C-0h) (3 bis 8 ng/ml) im EVR+rTAC-Arm wurde während der gesamten Studie aufrechterhalten.
Im 24. Monat wurden keine formellen Tests für Wirksamkeitsendpunkte durchgeführt. Daher sind die Inzidenzraten aller Wirksamkeitsendpunkte im 12. Monat in Tabelle 17 zusammengefasst
Die unerwünschten Wirkungen in der EVR+rTAC-Gruppe in der Studie H2307 stimmen mit den Sicherheitsergebnissen aus den Zulassungsstudien überein, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt werden.
Tabelle 17 Studie H2307: Vergleich zwischen den Behandlungen im Hinblick auf die Inzidenzraten der zusammengesetzten Endpunkte (Gesamtpopulation – Analyse nach 12 Monaten)

In der Erweiterungsphase von H2307 (H2307E1) schlossen 18 Patienten (nur Japaner) die 36-monatige Behandlung in ihren jeweiligen Armen EVR+rTAC (n=13) und sTAC-Kontrolle (n=5) ab. Ziel dieser Erweiterungsstudie war es, die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Everolimus in Kombination mit reduziertem Tacrolimus (TAC) im Vergleich zur Tacrolimus-Kontrolle zu untersuchen. Im Monat 36 betrug die Inzidenzrate des kombinierten Endpunkts zwischen EVR+rTAC und sTAC-Kontrolle für Wirksamkeitsereignisse 14,4 % (2 Patienten) bzw. 9,1 % (1 Patient). Im Monat 36 betrug die mittlere Veränderung der kleinsten Quadrate der eGFR seit der Randomisierung -26,88 ml/min/1,73 m2 in der EVR+rTAC-Gruppe und -16,87 ml/min/1,73 m2 in der sTAC-Kontrollgruppe. Das Sicherheitsprofil von EVR+rTAC in der Erweiterungsstudie stimmte mit den Ergebnissen überein, die nach 24 Monaten in der Studie H2307 beobachtet wurden.
Pädiatrische Population
In einer 12-monatigen, multizentrischen, offenen randomisierten kontrollierten Studie, der Studie A2314, mit einem zusätzlichen Sicherheits-Follow-up nach weiteren 24 Monaten, wurden 106 pädiatrische Nierentransplantationspatienten für die Beurteilung der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit der frühzeitigen Induktion von Everolimus bei Reduzierung der Dosis von Tacrolimus und Absetzen des Steroids 6 Monate nach der Transplantation (52 Patienten in der EVR+rTAC-Gruppe), verglichen mit einem Standardschema aus Tacrolimus, MMF und einem Steroid (54 Patienten in der MMF+sTAC-Gruppe), randomisiert. Nach 12 Monaten betrug die Inzidenzrate für das kombinierte Wirksamkeitsversagen (composite efficacy failure, CEF) (BPAR, Transplantatverlust oder Tod) 9.6% in der Gruppe mit EVR+rTAC bzw. 5.6% in der Gruppe mit MMF+sTAC.
Nach 36 Monaten lag der CEF-Endpunkt in der EVR+rTAC-Gruppe und der MMF+sTAC-Gruppe bei 9,8 % bzw. 9,6 %, während eine behandelte BPAR bei fünf Patienten in jeder Gruppe auftrat. Ein Transplantatverlust wurde bei einem Patienten (2,1 %) in der EVR+rTAC-Gruppe und bei zwei Patienten (3,8 %) in der MMF+sTAC-Gruppe festgestellt.
Die anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) berechnete Nierenfunktion betrug im Monat 12 in den Gruppen EVR+rTAC und MMF+sTAC 76,2 bzw. 72,5 ml/min/1,73 m2. Nach 36 Monaten betrug die eGFR 68,1 und 67,3 ml/min/1,73 m2 in den Gruppen EVR+rTAC bzw. MMF+sTAC. Unerwünschte Ereignisse, die bei der Everolimus-Behandlung beobachtet wurden, sind unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.
Es wurde eine 24-monatige multizentrische, einarmige prospektive Studie (H2305) an pädiatrischen Lebertransplantatempfängern (n=56; Alter 1 Monat bis 18 Jahre) durchgeführt, um die Nierenfunktion sowie die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit bei Everolimus in Kombination mit einer reduzierten Exposition gegenüber Ciclosporin bzw. Tacrolimus zu bewerten.
Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das kombinierte Wirksamkeitsversagen (tBPAR, Transplantatverlust oder Tod) lagen 12 Monate nach der Transplantation bei 1.9% und 24 Monate nach der Transplantation bei 5.9%. Im Verlauf der 24 Monate der Behandlung traten keine Todesfälle und keine Fälle eines Transplantatverlusts auf. In den Monaten 12 und 24 wurde eine Verbesserung der Nierenfunktion im Vergleich zum Ausgangswert, gemessen anhand der eGFR, um 6.2 ml/min/1.73 m2 bzw. 4.5 ml/min/1.73 m2 im Vergleich zum Wert bei Studienbeginn festgestellt. Unerwünschte Ereignisse, die bei der Everolimus-Behandlung beobachtet wurden, sind unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.