Interaktionen

Everolimus wird hauptsächlich in der Leber und, zu einem gewissen Anteil, in der Darmwand von CYP3A4 metabolisiert. Es ist auch ein Substrat für die «multidrug» Efflux-Pumpe, P-Glykoprotein (PgP). Deshalb kann die Absorption und anschliessende Elimination von systemisch aufgenommenem Everolimus durch Arzneimittel beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder PgP wirken.
Beobachtete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird
Enzyminduktoren
Rifampicin (CYP3A4-Induktor): Eine Vorbehandlung von gesunden Teilnehmern mit mehreren Dosen Rifampicin gefolgt von einer Einzeldosis Certican erhöhte die Clearance von Everolimus nahezu dreifach, und verringerte Cmax um 58% und die AUC um 63%. Eine Kombination mit Rifampicin wird nicht empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Enzyminhibitoren
Ketoconazol (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Ketoconazol, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 3.9-fach und die AUC 15-fach (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erwartete Interaktionen, aufgrund derer die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird:
Starke CYP3A4-Inhibitoren/-Induktoren
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren und/oder –Induktoren wird nicht empfohlen (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Ritonavir und/oder Rifampicin, Rifabutin) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Beobachtete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:
Interaktionen, die die Anwendung von Certican beeinflussen:
Ciclosporin (CYP3A4/P-gP-Inhibitor): Die Bioverfügbarkeit von Everolimus war bei gleichzeitiger Verabreichung von Ciclosporin signifikant erhöht. In einer Einzeldosis-Studie mit gesunden Teilnehmern, erhöhte Ciclosporin Mikroemulsion (Sandimmun Neoral®) die AUC von Everolimus um 168% (Bereich 46% bis 365%) und Cmax um 82% (Bereich 25% bis 158%), im Vergleich zur Verabreichung von Everolimus allein. Bei einer Veränderung der Ciclosporin-Dosis kann eine Anpassung der Everolimus-Dosis notwendig werden (s. «Überwachung der Therapie»).
Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Erythromycin, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2-fach und die AUC 4.4-fach.
Verapamil (CYP3A4-Inhibitor): Vorbehandlung gesunder Patienten mit mehreren Dosen Verapamil, gefolgt von einer Dosis Certican, erhöhte Cmax von Everolimus 2.3-fach und die AUC 3.5-fach.
Wirkung von Certican auf andere Arzneimittel
Ciclosporin (CYP3A4/P-gP-Inhibitor): Wird Ciclosporin Mikroemulsion zusammen mit Certican angewendet, kann eine leichte Dosisreduktion von Ciclosporin (9-20%) notwendig werden, um die empfohlenen Ciclosporin Talspiegel (C0) zu erreichen.
Octreotid: Gleichzeitige Verabreichung von Everolimus mit Octreotid Depot erhöhte Cmin von Octreotid 1.47-fach (Quotient der geometrischen Mittel Everolimus/Placebo).
Atorvastatin (CYP3A4-Substrat) und Pravastatin (PgP-Substrat): Die gleichzeitige Verabreichung einzelner Dosen von Certican und Atorvastatin oder Pravastatin hatte bei gesunden Studienteilnehmern weder einen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Pravastatin und Everolimus, noch auf die gesamte HMG-CoA-Reduktase-Bioreaktivität im Plasma. Diese Resultate können jedoch nicht auf andere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren extrapoliert werden.
Patienten sollten auf die Entwicklung von Rhabdomyolyse, sowie auf die Entwicklung anderer unerwünschten Wirkungen hin überwacht werden, wie sie in den Arzneimittel-Fachinformationen der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren beschrieben werden.
Midazolam (CYP3A4A-Substrat):
In einer Crossover-Interaktionsstudie erhielten 25 gesunde Teilnehmer eine einzelne orale Dosis von 4 mg Midazolam in Phase 1. In Phase 2 erhielten sie Everolimus 10 mg einmal täglich während 5 Tagen und eine einzelne Dosis von 4 mg Midazolam zusammen mit der letzten Dosis von Everolimus. Die Cmax von Midazolam erhöhte sich um das 1.25-fache (90% KI 1.14 – 1.37) und die AUCinf erhöhte sich um das 1.30-fache (1.22 – 1.39). Die Halbwertszeit von Midazolam blieb unverändert. Diese Studie deutet darauf hin, dass Everolimus ein schwacher Inhibitor von CYP3A4 ist.
Erwartete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind:
Mässige CYP3A4-Induktoren: Mässige Induktoren von CYP3A4 können die Metabolisierung von Everolimus erhöhen und den Blutspiegel von Everolimus senken (z.B. Johanniskraut (Hypericum perforatum), Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin), Phenobarbital, Phenytoin, Anti-HIV-Medikamente (z.B. Efavirenz, Nevirapin)).
Mässige CYP3A4-Inhibitoren: Mässige Inhibitoren von CYP3A4 können den Blutspiegel von Everolimus erhöhen (z.B. Antimykotika: Fluconazol; Makrolid-Antibiotika: Erythromycin; Kalzium-Kanal-Blocker: Verapamil, Nicardipin, Diltiazem; Protease-Inhibitoren: Ritonavir, Nelfinavir, Indinavir, Amprenavir).
Inhibitoren von P-gp: P-gp-Inhibitoren können den Efflux von Everolimus aus intestinalen Zellen verringern und die Everolimus-Blutkonzentration erhöhen (z.B. Cannabidiol [Cmax und AUC von Everolimus um das 2.5-fache erhöht]).
CYP3A4- und CYP2D6-Substrate: In vitro wirkt Everolimus als kompetitiver CYP3A4- und CYP2D6-Inhibitor, der die Konzentration von Arzneimitteln, welche durch diese Enzyme eliminiert werden, potentiell erhöht. Deshalb ist bei der gleichzeitigen Verabreichung von Everolimus mit CYP3A4- und CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Fenster Vorsicht geboten. Alle in vivo Interaktions-Studien sind ohne gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin durchgeführt worden.
ACE-Hemmer: Die gleichzeitige Verabreichung von Certican und ACE-Hemmern kann das Risiko von Angioödem erhöhen.
Impfungen: Immunosuppressiva können die Reaktion auf eine Impfung beeinträchtigen und deshalb können Impfungen während der Behandlung mit Certican weniger wirksam sein. Der Einsatz von Lebendvakzinen ist zu vermeiden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nahrungsmittel: Grapefruit und Grapefruitsaft beeinträchtigen die Cytochrom-P450- und PgP-Aktivität und sollten deshalb vermieden werden.