Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung erreicht Everolimus nach 1 bis 2 h die Maximalkonzentration. Die Everolimus-Blutkonzentrationen sind bei Transplantationspatienten im Bereich von 0.25 bis 15 mg proportional zur Dosis. Die relative Bioverfügbarkeit der dispergierbaren Tablette verglichen mit der Tablette beträgt 0.90 (90%, CI 0.76 – 1.07) auf der Basis des AUC-Verhältnis.
Effekte durch Nahrung
Cmax und AUC von Everolimus sind um 60% und 16% reduziert, wenn die Tablette zusammen mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Certican konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Das Blut-Plasmaverhältnis von Everolimus, das im Bereich von 5 bis 5000 ng/ml konzentrationsabhängig ist, beträgt 17% bis 73%. Die Bindung an Plasmaproteine liegt bei Gesunden und Patienten mit leichten Leberschädigungen bei ungefähr 74%. Das Verteilungsvolumen in der terminalen Phase (Vz/F) bei stabilen Nierentransplantierten beträgt 342 ± 107 l.
Metabolismus
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung beim Menschen ist es die hauptsächliche zirkulierende Komponente im Blut. Sechs hauptsächliche Metaboliten von Everolimus wurden in menschlichem Blut nachgewiesen, darunter drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei Metaboliten, die bei der Hydrolyse des zyklischen Lactons entstehen, und ein Phosphatidylcholin-Konjugat von Everolimus. Diese Metaboliten wurden auch bei in Toxizitätsstudien verwendeten Tierarten beobachtet und zeigten ca. 100-fach weniger Aktivität als Everolimus selbst. Somit geht man davon aus, dass die Ausgangssubstanz den Grossteil der gesamten pharmakologischen Wirkung von Everolimus beiträgt.
Elimination
Nach der Gabe einer einzelnen Dosis von radioaktiv markiertem Everolimus an Transplantationspatienten, die Ciclosporin erhielten, wurde der grösste Teil der Radioaktivität (80%) in den Faeces gefunden und nur ein kleiner Teil (5%) wurde mit dem Urin ausgeschieden. Die Ursprungssubstanz konnte weder im Urin noch den Faeces nachgewiesen werden.
Steady State Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik ist bei Nieren- und Herztransplantierten, die zweimal täglich Everolimus zusammen mit Ciclosporin Mikroemulsion erhalten, vergleichbar. Das Gleichgewicht wird am Tag 4 erreicht, mit zwei- bis dreifach höheren Blutwerten als nach der ersten Dosis.
Tmax tritt 1 bis 2 h nach Einnahme ein. Bei 2x/d 0.75 mg erreicht Cmax im Durchschnitt 11.1 ± 4.6 ng/ml und die AUC erreicht im Mittel 75 ± 31 ng x h/ml. Bei zwei täglichen Dosen von 0.75 mg betragen die Blutwerte vor der Dosis (Cmin) im Mittel 4.1 ± 2.1 ng/ml. Die Everolimus-Exposition bleibt innerhalb des ersten Jahres nach Transplantation stabil. Cmin korreliert signifikant mit AUC mit einem Korrelationskoeffizienten zwischen 0.86 und 0.94. Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik beträgt die orale Clearance (CL/F) 8.8 l/h (27% Variation zwischen den Patienten) und das zentrale Verteilungsvolumen (Vc/F) ist 110 l (36% Variation zwischen den Patienten). Die Residualvariabilität der Blutkonzentrationen ist 31%. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 28 ± 7 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei 6 Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A) war die durchschnittliche AUC im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um das 1.6-fache erhöht. In zwei unabhängig voneinander untersuchten Gruppen von 8 bzw. 9 Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse B) war die durchschnittliche AUC um das 2.1- bzw. 3.3-fache erhöht. Bei 6 Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) war die durchschnittliche AUC um das 3.6-fache erhöht. Mittlere Halbwertszeiten waren 52, 59 und 78 Stunden bei leicht, mässig und schwer eingeschränkter Leberfunktion. (s. «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Niereninsuffizienz nach der Transplantation (CLcr Bereich 11 – 107 ml/min) beeinflussten die Pharmakokinetik von Everolimus nicht.
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Bei Erwachsenen (16-70 Jahre) wurde die begrenzte Reduktion der oralen Everolimus-Clearance auf 0.33% pro Jahr geschätzt. Es sind keine Anpassungen der Dosierung nötig.
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Die Everolimus-CL/F stieg linear mit dem Alter der Patienten (1 bis 16 Jahre), der Körperoberfläche (0.49-1.92 m2) und dem Gewicht (11-77 kg). Die Steady State CL/F war 10.2 ± 3.0 l/h/m2 und die Eliminations-Halbwertzeit 30 ± 11 h. Insgesamt 19 pädiatrische de novo Nierentransplantationspatienten (1 bis 16 Jahre) erhielten Certican dispergierbare Tabletten in einer Dosis von 0.8 mg/m2 (Maximum 1.5 mg) 2x/d mit Ciclosporin Mikroemulsion. Bei diesen Dosierungen lag die Everolimus-AUC bei 87 ± 27 ng x h/ml, was vergleichbar ist mit Erwachsenen, die 0.75 mg 2x/d erhalten. Die Steady State Minimalwerte (C0) erreichten 4.4 ± 1.7 ng/ml.
Ethnizität
Basierend auf einer Analyse der Populationspharmakokinetik, ist die orale Clearance (CL/F) bei schwarzen Patienten im Durchschnitt um 20% höher (s. «Dosierung/Anwendung»).
Beziehung zwischen Exposition und Antwort
Der durchschnittliche Everolimus Minimal-Zielblutspiegel (C0) während der ersten 6 Monaten nach der Transplantation stand in Beziehung mit der Inzidenz von biopsiebestätigten akuten Abstossungen und Thrombozytopenien in Nieren- und Herztransplantationspatienten (s. untenstehende Tabelle).
Bei lebertransplantierten Patienten ist kein Zusammenhang zwischen den Everolimus-Minimalspiegeln und klinischen Ereignissen ersichtlich. Eine höhere Exposition korrelierte jedoch nicht eindeutig mit einer Zunahme unerwünschter Ereignisse.