Pharmakokinetik

Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 2.5 mg an gesunde Probanden betrug die mittlere maximale Blutkonzentration von Frovatriptan (Cmax), die innerhalb von 2 bis 4 Stunden erreicht wurde, 4,2 ng/ml bei Männern und 7,0 ng/ml bei Frauen. Die mittlere Fläche unter der Kurve (AUC) betrug 42,9 und 94,0 ng·h/ml bei Männern bzw. Frauen. Die orale Bioverfügbarkeit betrug 22 % bei Männern und 30 % bei Frauen. Die Pharmakokinetik von Frovatriptan war bei gesunden Probanden und Migräne-Patienten gleichartig. Ebenso fand sich kein Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern während oder zwischen Migräneanfällen.
Über den in klinischen Studien untersuchten Dosisbereich (1 mg bis 40 mg) zeigte Frovatriptan generell eine lineare Pharmakokinetik.
Nahrung hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Frovatriptan, verzögerte aber tmax geringfügig um ca. 1 Stunde.
Das steadystate-Volumen der Verteilung von Frovatriptan nach intravenöser Verabreichung von 0,8 mg betrug 4,2 l/kg bei Männern und 3,0 l/kg bei Frauen.
Die Bindung von Frovatriptan an Serumproteine ist gering (ca. 15 %). Die reversible Bindung an Blutzellen im steady state lag, ohne Unterschied zwischen Männern und Frauen, bei ca. 60 %. Das Blut : Plasma-Verhältnis lag bei ca. 2 : 1 im Equilibrium.
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Frovatriptan 2.5 mg an gesunde männliche Probanden wurden 32 % der Dosis im Urin und 62 % in den Faezes wieder gefunden. Bei den radioaktiv markierten Verbindungen, die mit dem Urin ausgeschieden wurden, handelte es sich um unverändertes Frovatriptan, Hydroxy-Frovatriptan, N-Acetyldemethyl-Frovatriptan, Hydroxy-Nacetyldemethyl-Frovatriptan und Demethyl-Frovatriptan, sowie geringfügige Mengen mehrerer anderer Metaboliten. Demethyl-Frovatriptan wies eine etwa 3-mal geringere Affinität zu 5-HT1-Rezeptoren auf als die Mutterverbindung. N-Acetyldemethyl-Frovatriptan zeigte nur geringfügige Affinität zu 5-HT1-Rezeptoren. Die Aktivität anderer Metaboliten wurde nicht untersucht.
Die Ergebnisse der in-vitro-Studien zeigten, dass CYP1A2 das hauptsächlich an der Metabolisierung von Frovatriptan beteiligte Cytochrom-P450-Isoenzym ist. Frovatriptan hemmt oder induziert CYP1A2 in vitro nicht.
Frovatriptan ist kein Hemmer der menschlichen Monoaminoxidase (MAO)-Enzyme oder der Cytochrom-P450-Isoenzyme und hat daher nur ein geringes Potential für potentielle Arzneimittelwechselwirkungen (siehe „Interaktionen“). Frovatriptan ist kein Substrat für die MAO.
Die Elimination von Frovatriptan verläuft biphasisch, mit einer Distributionsphase, die zwischen 2 und 6 Stunden vorherrscht. Die mittlere systemische Clearance betrug 216 und 132 ml/min bei Männern bzw. Frauen. Die renale Clearance machte 38 % (82 ml/min) und 49 % (65 ml/min) der totalen Clearance bei Männern bzw. Frauen aus. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 26 Stunden, unabhängig vom Geschlecht der Probanden, allerdings überwiegt die terminale Eliminationsphase erst nach etwa 12 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht
Die AUC- und Cmax-Werte von Frovatriptan sind bei Männern niedriger (um ca. 50 %) als bei Frauen. Dies liegt zumindest teilweise an der gleichzeitigen Verabreichung oraler Kontrazeptiva. Aufgrund der durch die klinische Anwendung belegten Wirksamkeit und Sicherheit der 2.5-mg-Dosis ist keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung notwendig (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Leberfunktionsstörungen
Nach oraler Verabreichung lagen die mittleren Blutkonzentrationen von Frovatriptan bei männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 44 bis 57 Jahren mit leichter bis mässig schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Grade A und B) innerhalb des Bereichs, der bei gesunden jungen und älteren Probanden beobachtet worden war. Für Probanden mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine pharmakokinetischen oder klinischen Erfahrungen mit Frovatriptan vor (siehe „Kontraindikationen“).
Nierenfunktionsstörungen
Die systemische Exposition gegenüber Frovatriptan sowie die Halbwertszeit t½ waren bei männlichen und weiblichen Probanden mit Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance 16 – 73 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden nicht signifikant unterschiedlich.
Ältere Patienten
Bei gesunden älteren Probanden (65 bis 77 Jahre) ist die AUC im Vergleich zu jüngeren Probanden (18 bis 37 Jahre) bei Männern um 73 % und bei Frauen um 22 % erhöht. Zwischen den beiden Gruppen gab es keinen Unterschied bezüglich tmax oder t½ (siehe „Dosierung/Anwendung“).