Zusammensetzung

Wirkstoffe
Sevelameri hydrochloridum 800 mg.
Hilfsstoffe
Silica colloidalis anhydrica, Acidum stearicum, Aqua purificata.
Tablettenüberzug: Hypromellosum, Monoglyceriderorum diacetylates.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Hyperphosphatämie bei erwachsenen Hämodialyse- und Peritonealdialysepatienten.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsene
Für Patienten, die erstmals einen Phosphatbinder einnehmen, wird die Initialdosierung anhand der folgenden Tabelle individuell aufgrund des Serumphosphatspiegels bestimmt:

Die übliche Dosis beträgt 1 bis 5 Tabletten à 800 mg pro Mahlzeit. Bei klinischen Studien betrug die durchschnittliche Dosis 1600 mg pro Mahlzeit. Dosen über 5 Tabletten pro Mahlzeit wurden nicht untersucht.
Die Patienten sollten Renagel mit den Mahlzeiten einnehmen und die vorgeschriebene Diät einhalten. Die Tabletten müssen ganz geschluckt werden. Nicht zerkauen.
Dosisanpassung/Titration
Wenn von einem Phosphatbinder auf Calciumbasis auf Renagel umgestellt wird, sollte Renagel in einer äquivalenten Dosis (x mg Renagel pro x mg Ca-Salz) verabreicht werden. Der Serumphosphatspiegel sollte engmaschig überwacht und die Renagel-Dosis entsprechend angepasst werden – wobei auf eine Absenkung des Serumphosphats auf unter 1,78 mmol/l (5,5 mg/dl) abgezielt wird. Der Serumphosphatspiegel sollte bis zum Erreichen eines stabilen Wertes alle zwei bis drei Wochen und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert und die Dosis entsprechend angepasst werden.
Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht.

Kontraindikationen

Hypophosphatämie.
Darmobstruktion.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung des Arzneimittels.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sevelamerhydrochlorid ist bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht untersucht worden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamerhydrochlorid bei Patienten mit Schluckstörungen, unbehandelter oder schwerer Gastroparese, Divertikulose und Retention des Mageninhaltes wurde nicht untersucht. Renagel darf solchen Patienten daher nur nach sorgfältigster Abwägung des Nutzens und der Risiken verabreicht werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sevelamerhydrochlorid bei Patienten mit aktiver entzündlicher Darmerkrankung, Magen-Darm-Motilitätsstörungen und bei Patienten mit einer Anamnese von Magen-Darm-Operationen wurde nicht untersucht. Daher ist bei der Verabreichung von Renagel an solche Patienten besondere Vorsicht walten zu lassen.
In sehr seltenen Fällen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Renagel Darmobstruktion und Ileus/Subileus beobachtet. Obstipation kann ein vorausgehendes Symptom sein. Patienten mit Obstipation sollten während der Behandlung mit Renagel sorgfältig überwacht werden. Kommt es bei Patienten zu schwerer Obstipation, sollte eine erneute Abwägung der Behandlung mit Renagel erfolgen.
Die ausschliessliche Verabreichung von Sevelamerhydrochlorid für die Behandlung von Hyperparathyreoidismus ist nicht indiziert. Renagel sollte bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus nur innerhalb einer üblichen Therapie zur Senkung des intakten Parathormons (iPTH) eingesetzt werden.
Patienten mit Niereninsuffizienz können eine Hypokalzämie oder Hyperkalzämie entwickeln. Renagel enthält kein Kalzium. Der Serumkalziumspiegel muss, wie bei Dialysepatienten üblich, kontrolliert werden. Allenfalls muss Kalzium substituiert werden.
Je nach Nahrungsaufnahme und Art der chronischen Niereninsuffizienz können Dialysepatienten niedrige Spiegel der Vitamine A, D, E und K aufweisen. Daher sollte bei Patienten, die diese Vitamine nicht einnehmen, eine Kontrolle der Vitamin-A-, -D- und -E-Spiegel sowie eine Bestimmung des Vitamin-K-Status durch Messung der Thromboplastinzeit in Betracht gezogen werden. Gegebenenfalls sollten diese Vitamine zusätzlich eingenommen werden.
In klinischen Studien ergab sich kein Hinweis auf eine Senkung der Serumkonzentrationen von Vitaminen, mit Ausnahme einer einjährigen klinischen Studie, wo die Renagel-Behandlung mit einer Senkung des 25-Hydroxyvitamins D (Normalbereich 25 bis 138 nmol/l) von 97 ± 56 nmol/l auf 86 ± 55 nmol/l (p <0,01) assoziiert war.
Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger Behandlung mit Sevelamerhydrochlorid einen möglichen Folatmangel auszuschliessen.
Während der Behandlung mit Sevelamerhydrochlorid kann es zu einer Erhöhung des Serumchloridspiegels kommen, da Chlorid im Darmlumen mit Phosphor ausgetauscht werden kann. Obwohl während der klinischen Studien keine klinisch signifikante Erhöhung des Serumchloridspiegels festgestellt wurde, sollte der Serumchloridspiegel kontrolliert werden. Ein Gramm Renagel enthält ungefähr 180 mg (5,1 mmol) Chlorid.
Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht eine Prädisposition für die Entstehung von metabolischer Azidose. Bei der Umstellung von anderen Phosphatbindern auf Sevelamerhydrochlorid wurde in mehreren Studien eine Verschlechterung der Azidose berichtet. In diesen Studien wurden bei den mit Sevelamerhydrochlorid behandelten Patienten niedrigere Bicarbonat-Spiegel beobachtet als bei Patienten, die mit calciumhaltigen Phosphatbindern behandelt wurden. Deshalb wird eine engmaschigere Überwachung der Bicarbonat-Spiegel im Serum empfohlen
Sehr seltene Fälle von Hypothyreose wurden bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Renagel und Levothyroxin erhielten. Bei Patienten, die mit beiden Arzneimitteln behandelt werden, ist daher eine engmaschigere Überwachung der TSH-Spiegel empfehlenswert (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Eventuell kann eine Erhöhung der Konzentration der alkalischen Phosphatase feststellbar sein, die überwiegend auf die Wirkungen von Sevelamerhydrochlorid auf die PTH-Konzentration und dessen Gallensäure-bindenden Eigenschaften zurückzuführen ist.
Es sind schwere Fälle von entzündlichen gastrointestinalen Erkrankungen (mit schweren Komplikationen einschliesslich Hämorrhagien, Perforation, Ulzeration, Nekrosen, Colitis, Kolik oder Raumforderung im Zäkum) im Zusammenhang mit Sevelamer-Kristallen gemeldet worden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen – Erfahrung seit der Markteinführung des Produkts»). Entzündliche Erkrankungen können bei Abbruch der Behandlung mit Renagel abklingen. Bei Patienten, bei denen schwere gastrointestinale Symptome auftreten, ist die Anwendung von Sevelamercarbonat zu überdenken.
Die derzeit vorliegenden Daten reichen nicht aus, um bei langfristiger, chronischer Behandlung eine potenzielle Absorption und Akkumulation von Sevelamerhydrochlorid auszuschliessen (siehe Abschnitt zur «Pharmakokinetik»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen
Es wurden keine Untersuchungen zu Arzneimittel-Wechselwirkungen bei Dialysepatienten durchgeführt.
Einfluss von Renagel auf andere Arzneimittel
In randomisierten Crossover-Studien an gesunden Probanden konnten keine pharmakokinetischen Interaktionen mit Digoxin, Warfarin, Enalapril und Metoprolol als Einzeldosis festgestellt werden.
Dagegen erwies sich die Bioverfügbarkeit von Ciprofloxacin um ca. 50 % erniedrigt, wenn das Mittel in einer Einzeldosis-Studie zusammen mit Renagel verabreicht wurde. Aus diesem Grund wird abgeraten, Renagel zusammen mit Ciprofloxacin zu geben.
Interaktionsstudien mit Phenprocoumon und Acenocoumarol liegen nicht vor.
Werden antikoagulierte Patienten neu mit Renagel behandelt oder wird die Dosis wesentlich geändert, sollte der INR kontrolliert werden.
Bei der Anwendungsbeobachtung nach der Zulassung wurden bei Patienten, die gleichzeitig Renagel und Levothyroxin erhielten, in sehr seltenen Fällen erhöhte TSH-Spiegel berichtet. Bei Patienten, die beide Arzneimittel einnehmen, wird daher eine engmaschigere Überwachung des TSH-Spiegels empfohlen.
In tierexperimentellen Studien führte die gleichzeitige Anwendung einer Einmaldosis Sevelamerhydrochlorid mit Verapamil, Chinidin, Calcitriol, Tetrazyklin, Warfarin, Valproinsäure, Digoxin, Propranolol, Östron und L-Thyroxin nicht zur einer Veränderung der AUC oder der Cmax dieser Substanzen.
Bei gleichzeitig mit Renagel behandelten Transplantationspatienten wurden reduzierte Ciclosporin-, Mycophenolat-Mofetil- und Tacrolimus-Werte beobachtet, die ohne klinische Konsequenzen (z.B. Transplantatabstossung) blieben. Eine mögliche Interaktion kann nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte eine engmaschige Überwachung der Serumkonzentration von Mycophenolat-Mofetil, Ciclosporin und Tacrolimus während der Kombination mit Renagel und nach dem Absetzen von Renagel in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die Protonenpumpenhemmer in Kombination mit Renagel einnahmen, wurde in sehr seltenen Fällen eine Erhöhung der Phosphatwerte gemeldet.
Wenn ein Arzneimittel in Fällen verabreicht wird, wo eine Reduktion der Bioverfügbarkeit dieses Mittels klinisch signifikante Auswirkungen auf die Sicherheit oder Wirksamkeit haben könnte, sollte das Arzneimittel mindestens eine Stunde vor oder drei Stunden nach Renagel genommen werden, oder der behandelnde Arzt sollte eine Überwachung der Blutwerte in Betracht ziehen. Letzteres ist insbesondere bei Substanzen angezeigt, die enterohepatisch rezirkulieren.
Patienten, die Antiarrhythmika und Antiepileptika einnehmen, waren von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen. Bei Verschreibung von Renagel für Patienten, die gleichzeitig diese Arzneimittel einnehmen, sind besondere Vorsichtsmassnahmen geboten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkung auf Schwangerschaft und Embryonalentwicklung. In Reproduktionstoxikologie-Studien wurde eine gestörte fetale Ossifikation festgestellt, welche wahrscheinlich durch einen maternalen Vitamin D-Mangel bedingt ist. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Während der Schwangerschaft oder der Stillzeit darf das Arzneimittel nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Renagel hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Unerwünschte Wirkungen beachten.

Unerwünschte Wirkungen

In einer Studie mit parallelem Design an 244 Hämodialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von 54 Wochen und 97 Peritonealdialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von 12 Wochen gehörten die häufigsten (≥5 % der Patienten) Nebenwirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel alle zu den Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts. Sie sind nach Häufigkeit in der Tabelle weiter unten dargestellt. Wirkungen mit möglichem oder wahrscheinlichem Zusammenhang mit Renagel aus diesen Studien (341 Patienten) und aus unkontrollierten klinischen Studien an (384 Patienten) sind nach ihrer Häufigkeit in der Tabelle weiter unten aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1'000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), einschliesslich gemeldeter Einzelfälle.

Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Da diese Ereignisse freiwilligen Meldungen aus einer Population von unbestimmter Grösse entstammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen oder einen Kausalzusammenhang mit der Exposition gegenüber dem Arzneimittel herzustellen.
Bei der Anwendung von Renagel nach der Zulassung wurden Fälle von Überempfindlichkeit, Pruritus, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Darmobstruktion, Ileus/Subileus, Divertikulitis und Darmperforation berichtet.
Es sind schwere Fälle von entzündlichen gastrointestinalen Erkrankungen (mit schweren Komplikationen wie Hämorrhagien, Perforation, Ulzeration, Nekrosen, Kolitis oder Raumforderung im Darm) im Zusammenhang mit Sevelamer-Kristallen gemeldet worden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
Renagel wurde gesunden Probanden in Dosierungen von bis zu 14 Gramm täglich (entspricht einer Tagesdosis von siebzehn Tabletten à 800 mg) über acht Tage verabreicht, ohne dass Nebenwirkungen beobachtet wurden.
Renagel wurde in durchschnittlichen Dosen von bis zu 13 Gramm täglich an Patienten unter Hämodialyse verabreicht. Es wurde keine Überdosierung von Renagel bei den Patienten berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
V03AE02
Wirkungsmechanismus
Sevelamerhydrochlorid ist ein nicht-resorbierbares, phosphatbindendes Poly(allylaminhydrochlorid)polymer, das weder Metall noch Kalzium enthält. Es verfügt über multiple Aminogruppen, die jeweils durch ein Kohlenstoffatom von dem Polymergerüst getrennt sind. Diese Amine werden teilweise im Darm protoniert und interagieren mit Phosphatmolekülen durch Ionen- und Wasserstoffbindung. Durch Bindung von Phosphat im Magen-Darm-Trakt senkt Sevelamerhydrochlorid den Phosphatspiegel im Serum.
Pharmakodynamik
siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus»
Klinische Wirksamkeit
Die Fähigkeit von Renagel zur Senkung der Serumphosphatspiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse wurde in drei Phase-II-Studien mit einer Behandlungsdauer zwischen 2 und 12 Wochen und in zwei Phase-III-Studien mit einer Behandlungsdauer von jeweils 8 Wochen nachgewiesen. Vier der 5 Studien waren offen geführte Dosistitrationsstudien. Eine der Phase-II-Studien war Placebo-kontrolliert. Die unten beschriebene Phase-III-Crossover-Studie hatte einen Kontrollarm. Ungefähr die Hälfte der Patienten in diesen drei Studien (N= 192) wurden in einer offen geführten Langzeit-Erweiterungsstudie mit einer Dauer von 44 Wochen mit Renagel-Kapseln behandelt.
In einer Crossover-Studie mit Sevelamerhydrochlorid und Calciumacetat wurden 84 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse, die nach einer zweiwöchigen Phosphatbinder-Auswaschphase hyperphosphatämisch waren (Serumphosphat >1,94 mmol/l, 6,0 mg/dl) randomisiert und erhielten entweder 8 Wochen lang Renagel und anschliessend 8 Wochen lang Calciumacetat oder 8 Wochen lang Calciumacetat und anschliessend 8 Wochen lang Renagel. Die Behandlungszeiträume waren jeweils durch eine zweiwöchige Phosphatbinder-Auswaschphase voneinander getrennt. Die Anfangsdosis bestand aus einer dreimal täglichen Einnahme der Renagel- bzw. Calciumacetat-Tabletten mit den Mahlzeiten. Im Verlauf jedes 8-wöchigen Behandlungszeitraums konnte die Dosis der beiden Mittel zu drei separaten Zeitpunkten um eine Kapsel bzw. Tablette pro Mahlzeit (3-mal täglich) aufwärtstitriert werden, um eine Kontrolle des Serumphosphatspiegels zu erreichen. Sowohl Renagel als auch Calciumacetat bewirkten eine signifikante Senkung des mittleren Serumphosphatspiegels um ca. 0,65 mmol/l.
In einer Studie bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz, die seit mindestens 8 Wochen eine Peritonealdialyse erhalten hatten und nach zweiwöchiger Phosphatbinder-Auswaschphase über 12 Wochen entweder mit Renagel oder Calciumacetat behandelt wurden, wurden die Phosphatspiegel in beiden Behandlungsgruppen signifikant vermindert: unter Renagel um 0,52 mmol/l und unter Calciumacetat um 0,58 mmol/l.
Der durchschnittliche tägliche Verbrauch am Ende der Behandlung betrug 4,9 g Sevelamerhydrochlorid (Bereich zwischen 0,0 und 12,6 g) bzw. 5,0 g Calciumacetat (Bereich zwischen 0,0 und 17,8 g). Während der Behandlung mit Calciumacetat kam es bei 22 % der Patienten bei mindestens einer Gelegenheit zu einem Serumcalciumspiegel von ≥2,75 mmol/l, 11,0 mg/dl, verglichen mit 5 % unter Sevelamerhydrochlorid (p <0,05). Daher besteht unter Renagel ein geringeres Risiko für eine Hyperkalzämie als unter Calciumacetat.
In vitro- und in Tierversuchen wurde nachgewiesen, dass Sevelamerhydrochlorid Gallensäuren bindet. In klinischen Studien sanken die Werte für Gesamtcholesterin und LDL-Cholesterin im Mittel um 15–31 %. Diese Wirkung trat nach zwei Wochen ein und wurde in einer Langzeitbehandlung aufrechterhalten. Triglyzeride, HDL-Cholesterin und Albumin zeigten keine Veränderungen.
In klinischen Studien mit Hämodialysepatienten hatte Sevelamerhydrochlorid allein keine regelmässige und klinisch signifikante Auswirkung auf das intakte Parathormon (iPTH) im Serum. In der 12-wöchigen Studie mit Peritonealdialysepatienten konnten iPTH-Reduktionen ähnlich denjenigen bei Patienten, die Kalziumacetat erhielten, beobachtet werden.
Langzeitdaten
Es liegen zurzeit noch keine Langzeit-Daten (>1 Jahr) zu den Auswirkungen von Sevelamerhydrochlorid auf Serumphosphat, Calcium und iPTH bei Hämodialysepatienten vor.
In einer einjährigen klinischen Studie zeigte Renagel im Vergleich zu Kalziumcarbonat keine unerwünschten Wirkungen auf den Knochenumsatz oder die Knochenmineralisierung.

Pharmakokinetik

Absorption
Eine Massenbilanz-Studie unter Verwendung von 14C-Sevelamerhydrochlorid bei 16 gesunden Probanden zeigte, dass Sevelamerhydrochlorid nicht systemisch resorbiert wird.
Distribution
Nicht relevant
Metabolismus
Nicht relevant
Elimination
Nicht relevant
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenversagen wurden bisher jedoch noch keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

In einer Studie an Ratten, in der Sevelamerhydrochlorid in einer Dosierung angewendet wurde, die dem 15–30-fachen der menschlichen Dosierung entspricht, wurde ein Anstieg der Serumkupferwerte festgestellt. Dies wurde weder in einer Studie an Hunden noch in klinischen Prüfungen bestätigt.
Derzeit liegen keine Kanzerogenitätsdaten vor. In vitro und in vivo- Studien deuten jedoch darauf hin, dass Renagel kein genotoxisches Potential hat. Das Arzneimittel wird auch nicht im Gastrointestinaltrakt resorbiert.
In Reproduktionsstudien wurden für die untersuchten Dosen (bis zu 1 g/kg/Tag bei Kaninchen und bis zu 4,5 g/kg/Tag bei Ratten) keine Anzeichen dafür festgestellt, dass Sevelamerhydrochlorid zu Embryoletalität, Fetotoxizität oder Teratogenität führt. In den Föten weiblicher Ratten, denen die 8–20-fache Dosis der maximalen Humandosis von 200 mg/kg verabreicht worden war, wurden an verschiedenen Stellen Defizite in der Skelettknochenbildung festgestellt. Dabei könnte es sich um Sekundäreffekte einer Verarmung an Vitamin D und/oder Vitamin K bei diesen hohen Dosen handeln.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Unbenutztes Produkt oder Abfall entsprechend den lokalen Bestimmungen entsorgen.

Zulassungsnummer

56297 (Swissmedic).

Packungen

Renagel Filmtabl 180 (Flaschen aus Polyethylen mit kindersicherem Deckel). (B)

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier.

Stand der Information

September 2023