Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01DX19
Nesiritide ist ein rekombinantes humanes natriuretisches Peptid vom B-Typ (hBNP); es hat dieselbe 32-Aminosäuresequenz wie das endogene Peptidhormon, das vom ventrikulären Myokard produziert wird.
Humanes BNP wird vom ventrikulären Myocard ausgeschüttet als Reaktion auf Ausdehnung; im menschlichen Körper sind verschiedene Isoformen vorhanden. Erhöhte BNP-Spiegel wurden mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz in Zusammenhang gebracht und gelten als Kompensationsmechanismus dieser Erkrankung. Humanes BNP wirkt auf das Gefässsystem, das Herz und die Nieren.
hBNP bindet an die spezifischen Guanylatcyclase-Rezeptoren der glatten Gefässmuskulatur und der Endothelzellen und führt dadurch zu erhöhten intrazellulären Konzentrationen an zyklischem Guanosin-3’5’-Monophosphat (cGMP) und zur Relaxation glatter Muskelzellen. cGMP führt als second messenger zur venösen und arteriellen Vasodilatation. Nesiritide entspannt isolierte menschliche arterielle und venöse Gewebepräparate, die mit Endothelin-1 oder Phenylephrin vorbehandelt wurden. Humanes BNP unterdrückt auch das Renin-Aldosteron-Angiotensin-System und zeigt natriuretische und diuretische Wirkungen.

Pharmakodynamik
Nesiritide bewirkt eine dosisabhängige Verminderung des pulmonalen Kapillardruckes («Wedge»-Druck, PCWP) und des systemischen arteriellen Druckes bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Mit der empfohlenen Dosierung wird innert 15 Minuten nach dem Bolus 60% der 3-Stunden-Wirkung auf den PCWP und innert einer Stunde 95% erreicht. Innerhalb von 15 Minuten wird ca. 70% der 3-Stunden-Wirkung auf die Reduktion des systolischen Blutdrucks erreicht. Die pharmakodynamische Halbwertszeit von Noratak (Anfang bis Ende des hämodynamischen Effekts) ist länger als die pharmakokinetische Halbwertszeit von 18 Minuten erwarten lässt.
Bei Patienten, die eine symptomatische Hypotonie entwickelt hatten, erholte sich der systolische Blutdruck nach Absetzen oder Dosisreduktion von Noratak erst um die Hälfte innerhalb von etwa 60 Minuten. Wurden höhere Dosen von Noratak infundiert, blieb die Hypotonie teilweise mehrere Stunden bestehen.
Nach Absetzen von Noratak, kehrt der pulmonale Kapillardruck innerhalb von 2 Stunden auf innerhalb von 10% des Ausgangswertes zurück. Ein Reboundanstieg über den Ausgangswert wurde nicht beobachtet. Die hämodynamische Wirkung von Noratak gibt keine Hinweise für das Auftreten von Tachyphylaxien.

Klinische Wirksamkeit
Entsprechend den klinischen Manifestationen der akuten dekompensierten Herzinsuffizienz bestehen die Therapieziele in einer raschen Symptombehebung und Stabilisierung des hämodynamischen Zustands des Patienten.
Wurde Noratak initial in höheren Dosen als der empfohlenen Dosis von 0,01 µg/kg/Min. (0,015 und 0,03 µg/kg/Min.) gegeben, war das Serum-Creatinin häufiger über dem Basiswert erhöht als bei Standardtherapien, obwohl der Anteil akuten Nierenversagens und notwendiger Dialyse nicht erhöht war. Klinische Studien, welche den Einsatz von Nesiritide als Ersatz für Diuretika bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz unterstützen, sind nicht durchgeführt worden. Noratak wird daher nicht als Ersatz für Diuretika empfohlen.
In einer grossen, doppel-blinden kontrollierten Studie wurden 489 Patienten (davon 246 Patienten mit Rechtsherzkatheter), welche wegen einer akuten dekompensierten Herzinsuffizienz hospitalisiert waren, eingeschlossen.
Die Studie verglich die Wirkungen von Nesiritide (Standarddosis einer intravenösen Bolusinjektion von 2 µg/kg mit anschliessender Dauerinfusion von 0,01 µg/kg/Min.) mit Plazebo und Nitroglycerin als Zusatzmedikation zu einer Basistherapie (intravenöse und orale Diuretika; nicht-intravenöse Herzmittel; Dobutamin und Dopamin).
Patienten mit akutem Koronarsyndrom, erhaltener systolischer Funktion, Arrhythmien und Niereninsuffizienz wurden nicht ausgeschlossen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Primäre Endpunkte waren die Veränderungen des PCWP und der Dyspnoe nach 3 Stunden. In Anbetracht der lang andauernden Wirkung von Nesiritide im Vergleich zu Nitroglycerin wurden das Auftreten und die Dauer der Hypotonie überwacht.
Nach einer plazebo-kontrollierten Phase von 3 Stunden, wurden die Patienten doppelblind entweder mit Noratak oder mit Nitroglycerin weiterbehandelt. Die Nitroglycerindosis lag im Ermessen des behandelnden Arztes. Bei einem Teil der Patienten, die unter zentraler hämodynamischer Überwachung standen und mit Noratak behandelt wurden (62 von 124), konnte die Noratak-Dosis nach den ersten 3 Stunden erhöht werden, wenn der PCWP ≥20 mm Hg und der systolische Blutdruck ≥100 mm Hg betrug. Dosiserhöhungen (1 µg/kg Bolus gefolgt von einer Erhöhung der Infusionsdosis um 0,005 µg/kg/Min.) waren alle 3 Stunden bis zu einer Maximaldosis von 0,03 µg/kg/Min. erlaubt. Bei insgesamt 23 Patienten wurde die Noratak-Dosis erhöht.
In einer doppelblinden Dosis-Wirkungsstudie, erhielten 127 Patienten, die wegen symptomatischer Herzinsuffizienz hospitalisert waren, randomisiert entweder Plazebo oder eine der zwei Noratak-Dosierungen (0,015 µg/kg/Min. nach vorausgehendem i.v.-Bolus von 0,3 µg/kg, und 0,03 µg/kg/Min. nach vorausgehendem i.v.-Bolus von 0,6 µg/kg). Der primäre Endpunkt war die Veränderung des PCWP nach 6 Stunden; die Wirkungen auf die Symptome wurden ebenfalls beobachtet.

Wirkungen auf die Symptome
In der grossen, doppel-blinden Studie zeigten die Patienten, welche Noratak in der empfohlenen Dosierung erhalten hatten, nach 3 Stunden eine ausgeprägtere Verbesserung der Dyspnoe als die Plazebo-Patienten (p= 0,034).
Auch in der doppelblinden Dosis-Wirkungsstudie wurde nach 6 Stunden in beiden Noratak-Behandlungsgruppen (0,015 µg/kg/Min. nach vorausgehendem i.v.-Bolus von 0,3 µg/kg, und 0,03 µg/kg/Min. nach vorausgehendem i.v.-Bolus von 0,6 µg/kg) eine grössere Verbesserung der Dyspnoe beobachtet als mit Plazebo (p <0,001).

Wirkungen auf die Hämodynamik
Bei 246 katheterisierten Patienten der grossen, doppel-blinden Studie VMAC wurden PCWP, rechtsatrialer Druck (RAP), kardialer Index und andere hämodynamische Parameter überwacht. Es wurde eine Reduktion des mittleren PCWP innerhalb von 15 Minuten nach Beginn der Infusion von Noratak festgestellt, wobei die meisten der zur Stunde 3 beobachteten Wirkungen bereits innerhalb der ersten 60 Minuten nach Infusionsbeginn erreicht wurden.
Die nachfolgende Tabelle und Abbildung geben einen Überblick der Veränderungen des PCWP während den ersten 3 Stunden.

PCWP während 3 Stunden

Mittlere hämodynamische Veränderung gegenüber dem Ausgangwert

Wirkung zu            Plazebo   Nitro-     Noratak  
Stunde 3              (n= 62)   glycerin   (n= 124) 
                                (n= 60)             
----------------------------------------------------
Pulmonaler Kapillar-                                
druck (mm Hg)         –2,0      –3,8       –5,8#    
----------------------------------------------------
Rechtsatrialer Druck                                
(RAP) (mm Hg)         0,0       –2,6       –3,1#    
----------------------------------------------------
Kardialer Index                                     
(L/min/M²)            0,0       0,2        0,1      
----------------------------------------------------
Mittlerer Druck in                                  
der Lungenarterie                                   
(mm Hg)               –1,1      –2,5       –5,4#    
----------------------------------------------------
Systemischer                                        
vaskulärer Widerstand                               
(dyn*sec*cm-5)        –44       –105       –144     
----------------------------------------------------
Systolischer Blut-                                  
druck¹ (mm Hg)        –2,5      –5,7#      –5,6#    

Wirkungen auf die Urinausscheidung
In einer grossen, doppelblinden Studie, bei der die Verabreichung von Diuretika nicht beschränkt war, waren die mittleren Veränderungen des Urinvolumens (output minus input) während den ersten 24 Stunden in beiden Gruppen (Nitroglycerin und Noratak) vergleichbar: 1279 ± 1455 ml, respektive 1257 ± 1657 ml.

Mortalität
Sieben klinische Studien mit Nesiritide (1’717 Patienten) decken die Gesamtheit des klinischen Datenmaterials ab. Dabei lag die 30-Tage-Mortalisätsrate in der Nesiritide-Gruppe bei 5,3% und in der mit Standard-Arzneimitteln behandelten Gruppe bei 4,3%. In den vier klinischen Studien, in denen auch die 180-Tage-Mortalitäsrate erhoben wurde, lag diese bei 21,7% bei der Nesiritide-Gruppe und bei 21,5% bei der Vergleichsgruppe. Keiner dieser Unterschiede erreichte statistische Signifikanz.
In unten stehender Darstellung sind die Daten von sieben Studien mit 30 Tagesdaten dargestellt. Es werden das relative Risiko und die Konfidenzintervalle der Mortalitätsdaten für randomisiert und mit Nesiritide behandelten Patienten im Vergleich zu aktiven Kontrollen bis zum Tag 30 abgebildet (Studie 311, Studie 325, Studie 326, Studie 329 (= PRECEDENT), Studie 339 (= VMAC), Studie 341 (= PROACTION) und Studie 348 (= FUSION 1).
Die Abbildung (in logarithmischer Skala) beinhaltet auch einen Plot für die sechs Studien (n= 1’507), wie auch für alle sieben Studien (n= 1’717), welche kombiniert hospitalisierte oder Patienten auf der Notfallstation beinhalten. Die Prozentzahl stellt die Kaplan-Meier-Schätzung dar.

Relative Risiken bei Tag 30
Unten stehende Abbildung zeigt das relative Risiko der 180 Tagesmortalität bei randomisierten und behandelten Patienten von allen vier einzelnen Studien, bei welchen die 180 Tages-Mortalität untersucht wurde, sowie auch das relative Risiko der Mortalität bei Woche 16 in der Studie 348 (es wurden keine 180 Tages-Mortalitätsdaten erhoben) und die 180 Tagesmortalität mit den gepoolten Daten von vier Studien (n= 1’167).

Relative Risiken bei Tag 180
Es gab wenige Todesfälle in diesen Studien, so dass die Konfidenzintervalle für die Mortalität breit sind. Die Studien sind so klein, dass potentiell wichtige Dysbalancen in der Baseline der Patienten zwischen den Behandlungsarmen nicht ausgeschlossen werden können.