AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nesiritidum ut Nesiritidi citras.
Hilfsstoffe: Mannitolum, Acidum citricum monohydricum, Natrii citras dihydricus.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Durchstechflasche zu: 1,5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Noratak ist indiziert zur intravenösen Behandlung erwachsener, hospitalisierter Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz mit Ruhedyspnoe oder bei minimaler Aktivität und Zeichen von Lungenstauung einschliesslich Lungenödem. In dieser Population reduzierte Noratak den pulmonalen Kapillardruck («Wedge»-Druck, PCWP) und verbesserte die Dyspnoe.

Dosierung/Anwendung

Noratak ist ausschliesslich für die intravenöse Anwendung vorgesehen.
Zurzeit liegen nur beschränkte Erfahrungen für die Anwendung von Noratak über eine Dauer von mehr als 48 Stunden vor.
Der Blutdruck sollte während der Behandlung regelmässig kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Hypotonie»).
Die empfohlene Standarddosis von Noratak ist eine intravenöse Bolusinjektion von 2 µg/kg mit anschliessender Dauerinfusion von 0,01 µg/kg/Min.
Die Therapie mit Noratak sollte nicht mit einer höheren als der empfohlenen Dosierung begonnen werden (s. «Sonstige Hinweise/Zubereitung der Lösung»).
Beim Auftreten einer Hypotonie sollte die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden und Massnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks ergriffen werden (Änderung der Lage des Patienten, i.v. Flüssigkeitszufuhr). In klinischen Studien wurde beim Auftreten einer symptomatischen Hypotonie die Therapie unterbrochen und nach Stabilisierung des Patienten mit einer um 30% niedriger Dosis wieder aufgenommen (ohne Bolusverabreichung).
Da eine durch Noratak hervorgerufene Hypotonie länger anhalten kann (bis zu Stunden), kann eine längere Überwachung notwendig sein, bevor die Therapie mit Noratak wieder aufgenommen wird.
Die durch Noratak verursachte Hypotonie kann längere Zeit anhalten: in einer grossen doppelblinden Studie wurde eine Dauer von durchschnittlich 2,2 Stunden beobachtet. Bevor die Infusion wieder aufgenommen wird, sollte deshalb der Blutdruck über einen längeren Zeitraum hinweg kontrolliert werden.

Dosisanpassungen
Die dosislimitierende Nebenwirkung von Noratak ist die Hypotonie. Die Behandlung mit Noratak darf nicht mit einer höheren als der empfohlenen Dosierung von 2 µg/kg als Bolusinjektion und anschliessender Dauerinfusion von 0,01 µg/kg/Min. begonnen werden.
Aus klinischen Studien liegen nur beschränkte Erfahrungen mit einer höheren als der empfohlenen Dosierung vor (23 Patienten, die alle hämodynamisch überwacht wurden). Bei diesen Patienten wurde die Infusionsdosis um 0,005 µg/kg/Min. (nach einer Bolusinjektion von 1 µg/kg) nicht häufiger als alle 3 Stunden bis zu einer Maximaldosis von 0,03 µg/kg/Min. erhöht. Die Noratak-Dosis sollte nicht in kürzeren Intervallen erhöht werden.

Art der Anwendung
Die Verabreichung von Noratak erfolgt in zwei Schritten:
Bolusinjektion mit anschliessender Infusion:

Bolusinjektion
Nach der Vorbereitung des Infusionsbeutels (siehe unter «Zubereitung der Lösung») wird dem Noratak-Infusionsbeutel das Bolusvolumen (siehe Dosierungstabelle) entnommen und über etwa 60 Sekunden intravenös verabreicht.

Dauerinfusion
Sofort nach der Verabreichung des Bolus wird Noratak mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,1 ml/kg/h infundiert. Bei dieser Flussrate wird eine Nesiritide-Infusionsdosis von 0,01 µg/kg/Min. abgegeben.
Die Berechnung des korrekten Bolusvolumens und der Infusionsgeschwindigkeit zur Abgabe von 0,01 µg/kg/Min. erfolgt anhand der folgenden Formeln (oder anhand der folgenden Dosierungstabelle):
Bolusvolumen (ml) = Gewicht des Patienten (kg): 3.
Infusionsgeschwindigkeit (ml/h) = 0,1 × Gewicht des Patienten (kg).
Gewichtadaptiertes Nesiritide-Bolusvolumen und Infusionsgeschwindigkeit (Bolus mit 2 µg/kg und anschliessende Infusion mit einer Dosierung von 0,01 µg/kg/Min./Konzentration der Lösung: 6 µg/ml).

Gewicht des     Bolusvolumen  Infusions-            
Patienten (kg)  (ml)          geschwindigkeit (ml/h)
----------------------------------------------------
50              16,7          5                     
60              20,0          6                     
70              23,3          7                     
80              26,7          8                     
90              30,0          9                     
100             33,3          10                    
110             36,7          11                    

Überwachung
Noratak sollte nur unter engmaschiger Überwachung des Blutdruckes verabreicht werden.

Spezielle Dosierungsanweisung
Daten zur Anwendung von Noratak bei Patienten unter 18 Jahren liegen nicht vor. Die Anwendung in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten (>65 Jahre)
Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Niereninsuffizienz
Die Anwendung von Noratak wurde bei Patienten mit Nierenversagen nicht detailliert untersucht. Noratak kann bei prädisponierten Patienten eine Einschränkung der Nierenfunktion verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist nicht erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Die Anwendung von Noratak ist kontraindiziert bei Patienten mit:
– kardiogenem Schock;
– systolischem Blutdruck <90 mm Hg zu Beginn der Therapie;
– Überempfindlichkeit gegenüber Nesiritide oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei der parenteralen Verabreichung von proteinhaltigen bzw. aus E. Coli gewonnenen Arzneimitteln sollten für den Fall einer allergischen oder anderen unerwünschten Reaktion begleitend angemessene Vorsichtsmassnahmen unternommen werden.
Noratak wird nicht als Ersatz für Diuretika empfohlen (siehe auch unter «Eigenschaften/Wirkungen»).

Hypotonie
Noratak kann eine Hypotonie verursachen.
Noratak sollte nur dann verabreicht werden, wenn der Blutdruck engmaschig überwacht werden kann. Beim Auftreten einer Hypotonie sollte die Dosierung reduziert oder die Therapie abgebrochen werden.
In einer grossen doppel-blinden, kontrollierten Studie (VMAC-Studie) lag die Inzidenz von symptomatischer Hypotonie in den ersten 24 Stunden bei Patienten, die die empfohlene Nesiritide-Dosis mit oder ohne Dosisanpassung erhalten hatten, bei ähnlichen Werten wie nach intravenös verabreichtem Nitroglycerin (5%) (Nesiritide 4%). Falls eine Hypotonie auftrat, dauerte diese jedoch unter Nesiritide (im Mittel 2,2 Std.) länger an als unter Nitroglycerin (im Mittel 0,7 Std.).
In anderen kontrollierten Studien, in welchen Nesiritide höher dosiert wurde als empfohlen (z.B. 0,015 und 0,03 µg/kg/Min. nach einem kleinen Bolus), traten hypotensive Episoden vermehrt und mit grösserer Intensität und Dauer auf. Sie waren häufiger symptomatisch und/oder benötigten häufiger eine medizinische Intervention, siehe unter «Unerwünschte Wirkungen».
Besondere Vorsicht gilt bei Patienten mit einem niedrigen systolischen Blutdruck. Noratak sollte nicht bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck <90 mm Hg verwendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit einem anfänglichen systolischen Blutdruck (Baseline) <100 mm Hg kann eine symptomatische Hypotonie häufiger auftreten, so dass Noratak bei dieser Patientengruppe mit besonderer Vorsicht anzuwenden ist.
Unter einer Therapie mit Nesiritide kann bei gleichzeitiger Gabe von anderen Arzneimitteln, die eine Hypotonie verursachen können (z.B. ACE-Hemmer), ein erhöhtes Hypotoniepotential bestehen.
Da über die gleichzeitige Verabreichung von Noratak mit intravenös applizierten Vasodilatatoren wie Nitroglycerin, Nitroprussid, Milrinon oder ACE-Hemmern, keine Daten vorliegen, ist die Gabe von Noratak mit diesen Arzneimitteln nicht zu empfehlen.

Bei folgenden Patientengruppen ist die Verwendung von Noratak nicht zu empfehlen
Die Verwendung von Noratak wurde bei Patienten mit einer ST-Segment-Erhöhung, einem akuten Herzinfarkt oder einer Myokardischämie mit sofortigem Handlungsbedarf nicht untersucht, so dass Noratak bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen werden kann. Noratak wird bei Patienten, für die ein potenter intravenöser Vasodilatator ungeeignet ist, z.B. Patienten mit hochgradiger Klappenstenose, restriktiver oder obstruktiver Kardiomyopathie, konstriktiver Perikarditis, Perikardtamponade oder anderen Erkrankungen, bei denen das Herzminutenvolumen vom venösen Rückstrom abhängig ist, oder bei Patienten mit Verdacht auf einen niedrigen kardialen Füllungsdruck, nicht empfohlen.

Leberinsuffizienz
Obwohl Patienten mit Leberinsuffizienz von den klinischen Studien nicht ausgeschlossen worden sind, sind nur wenige Daten über diese Patientengruppe vorhanden. Deshalb sollte Noratak bei Patienten mit Leberinsuffizienz nur mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz
Noratak kann bei prädisponierten Patienten die Nierenfunktion beeinträchtigen. Da unter einer Therapie mit Vasodilatatoren bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Prädisposition für Hypovolämie sowie ein erhöhtes Hypotonierisiko besteht, ist Noratak bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht anzuwenden.
Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion eventuell von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems abhängig ist, kann eine Behandlung mit Nesiritide mit einer Urämie einhergehen. In klinischen Studien, in welchen die Nesiritide Initialdosis höher als 0,01 µg/kg/Min. (0,015 und 0,03 µg/kg/Min.) war, wurde ein Kreatininanstieg über den Ausgangswert im Vergleich zur Standardtherapie häufiger beobachtet. Eine akute Niereninsuffizienz wurde jedoch nicht häufiger beobachtet und auch eine Dialyse war nicht häufiger notwendig. In der VMAC Studie benötigten 5 Patienten in der Nitroglyzeringruppe (2%) und 9 Patienten in der Nesiritidegruppe (3%) während der 30 Tages Follow-up Periode zum ersten Mal eine Dialyse.

Interaktionen

Es wurden keine spezifischen Interaktionsstudien mit Noratak durchgeführt. Während den klinischen Studien wurden keine Interaktionen beobachtet, ausser einer Zunahme von symptomatischen Hypotonien bei Patienten, welche mit oralen ACE-Hemmern behandelt wurden. Die gleichzeitige Verabreichung von Nesiritide mit intravenös-applizierten Vasodilatatoren wie Nitroglycerin, Nitroprussid, Milrinon oder ACE-Hemmern, wurde nicht untersucht. Während den klinischen Studien wurde Noratak mit anderen Arzneimitteln gleichzeitig angewendet wie: Diuretika, Digoxin, orale ACE-Hemmer, Antikoagulantien, orale Nitrate, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktasehemmer, Klasse-III-Antiarrhythmika, Betablocker, Dobutamin, Calciumkanalblocker, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Dopamin.
Obwohl weitere pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen nicht speziell untersucht worden sind, liegen keine Hinweise auf klinisch relevante pharmakokinetische Wechselwirkungen vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Nesiritide bei schwangeren Frauen vor.
Eine Studie zur Reproduktionstoxizität wurde an trächtigen Kaninchen mit Dosierungen bis 1440 µg/kg/Tag als konstante Infusion über 13 Tage durchgeführt. Bei diesem Expositionsgrad (ca. das 70fache der für den Menschen empfohlenen Dosis, basierend auf der AUC) wurden keine unerwünschten Wirkungen auf Lebendgeburten und die fetale Entwicklung beobachtet.
Das Risiko für den Menschen ist unbekannt. Noratak darf nur in zwingenden Fällen während der Schwangerschaft angewendet werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nesiritide in die Muttermilch übergeht. Noratak sollte daher bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Die Inzidenz von unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz war vor allem kardiovaskulären Ursprungs und erwartungsgemäss hoch. Im Allgemeinen war in klinischen Studien die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen unter Nesiritide ähnlich wie bei den Kontrollgruppen.
In der nachfolgenden Tabelle werden unerwünschte Wirkungen aufgelistet, welche während den ersten 24 Stunden nach Beginn der Noratak-Infusion, mit einer Häufigkeit von mindestens 3%, aufgetreten sind.

Unerwünschte Wirkung         Grosse doppelblinde    
                             Studie                 
                             i.v. Nitro- Noratak in 
                             glycerin    empfohlener
                             (n= 216)    Dosierung* 
                                         (n= 273)   
-----------------------------------------------------
Kardivaskulär                                       
Hypotonie                    12%         11%        
Symptomatische Hypotonie     5%          4%         
Asymptomatische Hypotonie    8%          8%         
Ventrikuläre Tachykardie (VT)5%          3%         
Nicht anhaltende VT          5%          3%         
Ventrikuläre Extrasystolen   1%          3%         
Angina Pectoris              2%          2%         
Bradykardie                  <1%         1%         
-----------------------------------------------------
Allgemein                                           
Kopfschmerzen                20%         8%         
Unterleibsschmerzen          5%          1%         
Rückenschmerzen              3%          4%         
-----------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Schlaflosigkeit              4%          2%         
Schwindel                    2%          3%         
Angst                        3%          3%         
-----------------------------------------------------
Magen-Darm                                          
Übelkeit                     6%          4%         
Erbrechen                    2%          1%         

Unerwünschte Wirkung   Andere Studien mit           
                       Langzeitinfusionen***        
                       Kontrolle** Noratak µg/kg/   
                       (n= 256)    Min.             
                                   0,015    0,03    
                                   (n= 253) (n= 246)
-----------------------------------------------------
Kardivaskulär                                       
Hypotonie              8%          22%      35%     
Symptomatische                                      
 Hypotonie             3%          11%      17%     
Asymptomatische                                     
 Hypotonie             5%          12%      20%     
Ventrikuläre Tachy-                                 
 kardie (VT)           10%         10%      4%      
Nicht anhaltende VT    9%          9%       4%      
Ventrikuläre                                        
 Extrasystolen         6%          4%       4%      
Angina Pectoris        2%          6%       2%      
Bradykardie            <1%         3%       5%      
-----------------------------------------------------
Allgemein                                           
Kopfschmerzen          9%          9%       7%      
Unterleibsschmerzen    4%          2%       3%      
Rückenschmerzen        2%          2%       1%      
-----------------------------------------------------
Nervensystem                                        
Schlaflosigkeit        3%          6%       6%      
Schwindel              3%          6%       5%      
Angst                  1%          3%       2%      
-----------------------------------------------------
Magen-Darm                                          
Übelkeit               5%          9%       13%     
Erbrechen              1%          2%       4%      

Laboruntersuchungen
In der PRECEDENT-Studie war die Inzidenz der Serumkreatininspiegel-Erhöhung (>0,5 mg/dl über dem Ausgangswert am Tag 14) höher in der Noratak-Gruppe mit 0,015 µg/kg/Min. (17%) und in der Noratak-Gruppe mit 0,03 µg/kg/Min. (19%) als in der Gruppe mit der Standardtherapie (11%).
In der VMAC-Studie, wurde eine konstante Erhöhung des Serum-Kreatinins um >0,5 mg/dl (44,2 µmol/l) über den Anfangswert bei 28% der mit Noratak und bei 21% der mit i.v. Nitroglyzerin behandelten Patienten beobachtet (statistisch nicht signifikant).

Mortalität
Die Gesamtanalyse von 7 kontrollierten Studien zeigte einen statistisch nicht signifikanten Unterschied der 30-Tage-Gesamtmortalitätsrate zwischen der Noratak-Gruppe und der Kontrollgruppe (30-Tage-hazard ratio 1,34 [95% CI: 0,85–2,11]. 58 von 1’059 mit Noratak behandelten Patienten starben an irgendeiner Ursache bis zum Tag 30 (Kaplan Meier-Schätzung, 5,5%), während von den 658 Kontrollpatienten 28 verstarben (Kaplan Meier-Schätzung 4,3%). Die mit Nesiritide durchgeführten Studien wurden nicht speziell zur Untersuchung der Mortalität ausgerichtet. In einer grossen, doppel-blinden Studie wurden 273 Patienten mit Noratak und 216 Patienten i.v. mit Nitroglycerin behandelt. Nach 30 Tagen wurde in beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied der Gesamtmortalität beobachtet (8,1% in der Noratak-Gruppe und 5,1% in der Kontrollgruppe (hazard ratio 1,56 [95% Cl: 0,75–3,24]). Die Mortalität nach 6 Monaten lag in der Noratak-Gruppe bei 25,1% und in der Nitroglyceringruppe bei 20,8% (hazard ratio 1,22 [95% CI: 0,83–1,79]).
In den 5 klinischen Studien, in welchen die 180-Tage Gesamtmortalitätsrate erhoben wurde, konnte kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt werden (180-Tage-hazard ratio 1,08 [95% CI: 0,85–1,37]). Insgesamt starben 178 von 844 Patienten der Noratak-Gruppe (Kaplan Meier-Schätzung, 21,5%) und 114 von 560 der Kontrollgruppe (Kaplan Meier-Schätzung, 20,7%).

Hypotonie
Wie bei vasodilatatierenden Arzneimitteln (z.B. Nitroglycerin) zu erwarten ist, war Hypotonie auch bei Noratak die häufigste unerwünschte Wirkung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Mit steigender Nesiritide-Dosis gab es in den Langzeitinfusionsstudien Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz an ausgeprägten Hypotonien. In der VMAC-Studie war unter einer Nesiritide-Dosis von 0,01–0,03 µg/kg/Min. bis zu 24 Stunden eine ähnliche Inzidenz an asymptomatischer und symptomatischer Hypotonie (8% bzw. 4–5%) wie unter Nitroglycerin (8% bzw. 5%) festzustellen.
Das Einsetzen und die Stärke der Wirkungen waren für Nesiritide und Nitroglycerin vergleichbar. Im Vergleich zu Nitroglycerin war die symptomatische Hypotonie bei Nesiritide tendenziell langanhaltender (2,2 Stunden unter Nesiritide versus 0,7 Stunden unter Nitroglycerin), wobei dies bei Patienten mit symptomatischer Hypotonie nicht von unerwünschten Folgeerscheinungen begleitet war.
Bei Patienten, bei denen die Behandlung mit Nesiritide wegen symptomatischer Hypotonie abgebrochen werden musste, war innerhalb von 15 Minuten eine Besserung des systolischen Blutdruckes zu verzeichnen. Im Allgemeinen konnte eine vollständige Erholung innerhalb von 2 Stunden beobachtet werden, wobei einige Schübe bis zu 5 Stunden dauerten.
Kopfschmerzen sind anerkannte Begleiterscheinungen vasodilatatierender Therapien. In der VMAC-Studie war die Inzidenz von Kopfschmerzen unter Nesiritide (9%) geringer als unter Nitroglycerin (20%).
Wie bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz zu erwarten ist, waren Störungen des Herzrhythmus und der Herzfrequenz in allen Behandlungsgruppen des klinischen Studienprogramms festzustellen. In der VMAC-Studie waren diese Berichte innerhalb der Behandlungsgruppen jedoch relativ selten und von vergleichbarer Häufigkeit für Nesiritide und Nitroglycerin. In der PRECEDENT-Studie (Prospective, Randomised Evaluation of Cardiac Ectopy with Dobutamine or Noratak Therapy) ergab sich ein geringeres Arrhythmiepotential für Noratak als für Dobutamin.

Post-Marketing Daten
Die spontan gemeldeten Nebenwirkungen seit der weltweiten Markteinführung von Noratak werden unten aufgeführt. Die unerwünschten Reaktionen sind nachstehend nach Häufigkeit geordnet aufgeführt. Das Auftreten wird bezeichnet als: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 und <1/10), gelegentlich (>1/1’000 und <1/100), selten (>1/10’000 und <1/1’000), sehr selten (>1/10’000), einschliesslich Einzelfälle.
Die Häufigkeit widerspiegelt die Melderate dieser spontanen Nebenwirkungen und nicht die tatsächliche Inzidenz oder Häufigkeit der in den klinischen oder epidemiologischen Untersuchungen gefundenen Werte.
Unerwünschte Nebenwirkungen, die nach Markteinführung gemeldet wurden:

Immunsystem
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Überdosierung

Unter der Therapie mit Noratak wurden Überdosierungen berichtet. Das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis ist Hypotonie, welche asymptomatisch sein kann und meist durch Abbruch der Therapie wieder verschwindet, wenn sie auch in einigen Fällen mehrere Stunden nach Abbruch weiterbestehen kann. Die Behandlung einer Noratak-Überdosierung sollte die Einstellung der Noratak-Gabe und unterstützende Massnahmen beinhalten. Eine Überdosierung kann durch eine falsche Dosisberechnung oder durch eine Fehlfunktion bzw. einen Programmie­rungsfehler der Infusionspumpe verursacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01DX19
Nesiritide ist ein rekombinantes humanes natriuretisches Peptid vom B-Typ (hBNP); es hat dieselbe 32-Aminosäuresequenz wie das endogene Peptidhormon, das vom ventrikulären Myokard produziert wird.
Humanes BNP wird vom ventrikulären Myocard ausgeschüttet als Reaktion auf Ausdehnung; im menschlichen Körper sind verschiedene Isoformen vorhanden. Erhöhte BNP-Spiegel wurden mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz in Zusammenhang gebracht und gelten als Kompensationsmechanismus dieser Erkrankung. Humanes BNP wirkt auf das Gefässsystem, das Herz und die Nieren.
hBNP bindet an die spezifischen Guanylatcyclase-Rezeptoren der glatten Gefässmuskulatur und der Endothelzellen und führt dadurch zu erhöhten intrazellulären Konzentrationen an zyklischem Guanosin-3’5’-Monophosphat (cGMP) und zur Relaxation glatter Muskelzellen. cGMP führt als second messenger zur venösen und arteriellen Vasodilatation. Nesiritide entspannt isolierte menschliche arterielle und venöse Gewebepräparate, die mit Endothelin-1 oder Phenylephrin vorbehandelt wurden. Humanes BNP unterdrückt auch das Renin-Aldosteron-Angiotensin-System und zeigt natriuretische und diuretische Wirkungen.

Pharmakodynamik
Nesiritide bewirkt eine dosisabhängige Verminderung des pulmonalen Kapillardruckes («Wedge»-Druck, PCWP) und des systemischen arteriellen Druckes bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Mit der empfohlenen Dosierung wird innert 15 Minuten nach dem Bolus 60% der 3-Stunden-Wirkung auf den PCWP und innert einer Stunde 95% erreicht. Innerhalb von 15 Minuten wird ca. 70% der 3-Stunden-Wirkung auf die Reduktion des systolischen Blutdrucks erreicht. Die pharmakodynamische Halbwertszeit von Noratak (Anfang bis Ende des hämodynamischen Effekts) ist länger als die pharmakokinetische Halbwertszeit von 18 Minuten erwarten lässt.
Bei Patienten, die eine symptomatische Hypotonie entwickelt hatten, erholte sich der systolische Blutdruck nach Absetzen oder Dosisreduktion von Noratak erst um die Hälfte innerhalb von etwa 60 Minuten. Wurden höhere Dosen von Noratak infundiert, blieb die Hypotonie teilweise mehrere Stunden bestehen.
Nach Absetzen von Noratak, kehrt der pulmonale Kapillardruck innerhalb von 2 Stunden auf innerhalb von 10% des Ausgangswertes zurück. Ein Reboundanstieg über den Ausgangswert wurde nicht beobachtet. Die hämodynamische Wirkung von Noratak gibt keine Hinweise für das Auftreten von Tachyphylaxien.

Klinische Wirksamkeit
Entsprechend den klinischen Manifestationen der akuten dekompensierten Herzinsuffizienz bestehen die Therapieziele in einer raschen Symptombehebung und Stabilisierung des hämodynamischen Zustands des Patienten.
Wurde Noratak initial in höheren Dosen als der empfohlenen Dosis von 0,01 µg/kg/Min. (0,015 und 0,03 µg/kg/Min.) gegeben, war das Serum-Creatinin häufiger über dem Basiswert erhöht als bei Standardtherapien, obwohl der Anteil akuten Nierenversagens und notwendiger Dialyse nicht erhöht war. Klinische Studien, welche den Einsatz von Nesiritide als Ersatz für Diuretika bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz unterstützen, sind nicht durchgeführt worden. Noratak wird daher nicht als Ersatz für Diuretika empfohlen.
In einer grossen, doppel-blinden kontrollierten Studie wurden 489 Patienten (davon 246 Patienten mit Rechtsherzkatheter), welche wegen einer akuten dekompensierten Herzinsuffizienz hospitalisiert waren, eingeschlossen.
Die Studie verglich die Wirkungen von Nesiritide (Standarddosis einer intravenösen Bolusinjektion von 2 µg/kg mit anschliessender Dauerinfusion von 0,01 µg/kg/Min.) mit Plazebo und Nitroglycerin als Zusatzmedikation zu einer Basistherapie (intravenöse und orale Diuretika; nicht-intravenöse Herzmittel; Dobutamin und Dopamin).
Patienten mit akutem Koronarsyndrom, erhaltener systolischer Funktion, Arrhythmien und Niereninsuffizienz wurden nicht ausgeschlossen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Primäre Endpunkte waren die Veränderungen des PCWP und der Dyspnoe nach 3 Stunden. In Anbetracht der lang andauernden Wirkung von Nesiritide im Vergleich zu Nitroglycerin wurden das Auftreten und die Dauer der Hypotonie überwacht.
Nach einer plazebo-kontrollierten Phase von 3 Stunden, wurden die Patienten doppelblind entweder mit Noratak oder mit Nitroglycerin weiterbehandelt. Die Nitroglycerindosis lag im Ermessen des behandelnden Arztes. Bei einem Teil der Patienten, die unter zentraler hämodynamischer Überwachung standen und mit Noratak behandelt wurden (62 von 124), konnte die Noratak-Dosis nach den ersten 3 Stunden erhöht werden, wenn der PCWP ≥20 mm Hg und der systolische Blutdruck ≥100 mm Hg betrug. Dosiserhöhungen (1 µg/kg Bolus gefolgt von einer Erhöhung der Infusionsdosis um 0,005 µg/kg/Min.) waren alle 3 Stunden bis zu einer Maximaldosis von 0,03 µg/kg/Min. erlaubt. Bei insgesamt 23 Patienten wurde die Noratak-Dosis erhöht.
In einer doppelblinden Dosis-Wirkungsstudie, erhielten 127 Patienten, die wegen symptomatischer Herzinsuffizienz hospitalisert waren, randomisiert entweder Plazebo oder eine der zwei Noratak-Dosierungen (0,015 µg/kg/Min. nach vorausgehendem i.v.-Bolus von 0,3 µg/kg, und 0,03 µg/kg/Min. nach vorausgehendem i.v.-Bolus von 0,6 µg/kg). Der primäre Endpunkt war die Veränderung des PCWP nach 6 Stunden; die Wirkungen auf die Symptome wurden ebenfalls beobachtet.

Wirkungen auf die Symptome
In der grossen, doppel-blinden Studie zeigten die Patienten, welche Noratak in der empfohlenen Dosierung erhalten hatten, nach 3 Stunden eine ausgeprägtere Verbesserung der Dyspnoe als die Plazebo-Patienten (p= 0,034).
Auch in der doppelblinden Dosis-Wirkungsstudie wurde nach 6 Stunden in beiden Noratak-Behandlungsgruppen (0,015 µg/kg/Min. nach vorausgehendem i.v.-Bolus von 0,3 µg/kg, und 0,03 µg/kg/Min. nach vorausgehendem i.v.-Bolus von 0,6 µg/kg) eine grössere Verbesserung der Dyspnoe beobachtet als mit Plazebo (p <0,001).

Wirkungen auf die Hämodynamik
Bei 246 katheterisierten Patienten der grossen, doppel-blinden Studie VMAC wurden PCWP, rechtsatrialer Druck (RAP), kardialer Index und andere hämodynamische Parameter überwacht. Es wurde eine Reduktion des mittleren PCWP innerhalb von 15 Minuten nach Beginn der Infusion von Noratak festgestellt, wobei die meisten der zur Stunde 3 beobachteten Wirkungen bereits innerhalb der ersten 60 Minuten nach Infusionsbeginn erreicht wurden.
Die nachfolgende Tabelle und Abbildung geben einen Überblick der Veränderungen des PCWP während den ersten 3 Stunden.

PCWP während 3 Stunden

Mittlere hämodynamische Veränderung gegenüber dem Ausgangwert

Wirkung zu            Plazebo   Nitro-     Noratak  
Stunde 3              (n= 62)   glycerin   (n= 124) 
                                (n= 60)             
----------------------------------------------------
Pulmonaler Kapillar-                                
druck (mm Hg)         –2,0      –3,8       –5,8#    
----------------------------------------------------
Rechtsatrialer Druck                                
(RAP) (mm Hg)         0,0       –2,6       –3,1#    
----------------------------------------------------
Kardialer Index                                     
(L/min/M²)            0,0       0,2        0,1      
----------------------------------------------------
Mittlerer Druck in                                  
der Lungenarterie                                   
(mm Hg)               –1,1      –2,5       –5,4#    
----------------------------------------------------
Systemischer                                        
vaskulärer Widerstand                               
(dyn*sec*cm-5)        –44       –105       –144     
----------------------------------------------------
Systolischer Blut-                                  
druck¹ (mm Hg)        –2,5      –5,7#      –5,6#    

Wirkungen auf die Urinausscheidung
In einer grossen, doppelblinden Studie, bei der die Verabreichung von Diuretika nicht beschränkt war, waren die mittleren Veränderungen des Urinvolumens (output minus input) während den ersten 24 Stunden in beiden Gruppen (Nitroglycerin und Noratak) vergleichbar: 1279 ± 1455 ml, respektive 1257 ± 1657 ml.

Mortalität
Sieben klinische Studien mit Nesiritide (1’717 Patienten) decken die Gesamtheit des klinischen Datenmaterials ab. Dabei lag die 30-Tage-Mortalisätsrate in der Nesiritide-Gruppe bei 5,3% und in der mit Standard-Arzneimitteln behandelten Gruppe bei 4,3%. In den vier klinischen Studien, in denen auch die 180-Tage-Mortalitäsrate erhoben wurde, lag diese bei 21,7% bei der Nesiritide-Gruppe und bei 21,5% bei der Vergleichsgruppe. Keiner dieser Unterschiede erreichte statistische Signifikanz.
In unten stehender Darstellung sind die Daten von sieben Studien mit 30 Tagesdaten dargestellt. Es werden das relative Risiko und die Konfidenzintervalle der Mortalitätsdaten für randomisiert und mit Nesiritide behandelten Patienten im Vergleich zu aktiven Kontrollen bis zum Tag 30 abgebildet (Studie 311, Studie 325, Studie 326, Studie 329 (= PRECEDENT), Studie 339 (= VMAC), Studie 341 (= PROACTION) und Studie 348 (= FUSION 1).
Die Abbildung (in logarithmischer Skala) beinhaltet auch einen Plot für die sechs Studien (n= 1’507), wie auch für alle sieben Studien (n= 1’717), welche kombiniert hospitalisierte oder Patienten auf der Notfallstation beinhalten. Die Prozentzahl stellt die Kaplan-Meier-Schätzung dar.

Relative Risiken bei Tag 30
Unten stehende Abbildung zeigt das relative Risiko der 180 Tagesmortalität bei randomisierten und behandelten Patienten von allen vier einzelnen Studien, bei welchen die 180 Tages-Mortalität untersucht wurde, sowie auch das relative Risiko der Mortalität bei Woche 16 in der Studie 348 (es wurden keine 180 Tages-Mortalitätsdaten erhoben) und die 180 Tagesmortalität mit den gepoolten Daten von vier Studien (n= 1’167).

Relative Risiken bei Tag 180
Es gab wenige Todesfälle in diesen Studien, so dass die Konfidenzintervalle für die Mortalität breit sind. Die Studien sind so klein, dass potentiell wichtige Dysbalancen in der Baseline der Patienten zwischen den Behandlungsarmen nicht ausgeschlossen werden können.

Pharmakokinetik

Das Verteilungsvolumen im Steady State, die Plasmaclearance und die terminale Eliminationshalbwertszeit waren nicht dosisabhängig.

Absorption
Ausgehend von der ermittelten mittleren terminalen Eliminationshalbwertszeit werden Steady State-Plasmakonzentrationen von Nesiritide nach einer intravenösen Dauerinfusion rasch erreicht (ein Steady State wird zu ca. 90% innerhalb einer Stunde erreicht).

Distribution
Nesiritide hat im Steady State ein mittleres Verteilungsvolumen von 0,19 l/kg.

Metabolismus und Elimination
Der Eliminationsmechanismus von Nesiritide wurde beim Menschen nicht speziell untersucht. Aus präklinischen Studien geht hervor, dass Nesiritide wahrscheinlich über mehrere Wege eliminiert wird, u.a. über eine Bindung an den natriuretischen Clearance-Rezeptor, Hydrolyse durch neutrale Endopeptidasen und glomeruläre Filtration des intakten Peptids.
Nesiritide hat eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 18 Minuten und eine mittlere Clearance von etwa 9,2 ml/kg/Min.
Es wurde nachgewiesen, dass sich die Clearance dem Körpergewicht entsprechend verändert, was die Anwendung gewichtsadaptierter Dosen von Nesiritide nahe legt.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Clearance von Nesiritide wird durch das Alter nicht signifikant beeinflusst. Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entspricht dem der Allgemeinbevölkerung. Deshalb ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.

Niereninsuffizienz
Obwohl die Niere wahrscheinlich eine Rolle bei der Clearance von Nesiritide spielt, weisen die klinischen Daten darauf hin, dass eine Dosisanpassung bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz nicht erforderlich ist.
Die Wirkung von Nesiritide auf PCWP, Cardiac Index und systolischen Blutdruck von Patienten mit chronischer ­Niereninsuffizienz (Serumcreatinin zwischen 2 mg/dl [176,8 µmol/l] und 4,3 mg/dl [380,1 µmol/l]) unterschied sich nicht signifikant von Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Leberinsuffizienz
Zwar wurden Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aus den klinischen Studien nicht ausgeschlossen, aber die Auswirkungen von Leberinsuffizienz auf pharmakokinetische Parameter von Nesiritide wurden nicht spezifisch untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemein
Die Clearance wurde weder durch Alter, Geschlecht, Rasse, Anfangswert der endogenen hBNP-Konzentration, Schweregrad der Herzinsuffizienz (gemessen als Anfangswerte von PCWP, Cardiac Index oder NYHA-Klassifikation) noch durch die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern beeinflusst.

Präklinische Daten

Aus präklinischen Daten gehen keine besonderen Risiken für Menschen hervor. Für Nesiritide wurden keine Studien über das karzinogene Potential durchgeführt. Im Ames-Test zeigte Nesiritide in vitro kein mutagenes Potential. Weitere genotoxische Studien wurden nicht durchgeführt. Eine Studie an trächtigen Kaninchen ergab keine Hinweise auf ein teratogenes Potential.

Sonstige Hinweise

Noratak ist physikalisch und/oder chemisch inkompatibel mit injizierbaren Darreichungsformen von Heparin, Insulin, Etacrynat-Natrium, Bumetanid, Enalaprilat, Hydralazin und Furosemid. Diese Arzneimittel sollten nicht gleichzeitig als Infusionen mit Noratak über denselben intravenösen Katheter verabreicht werden. Das Konservierungsmittel Natriummetabisulfit ist inkompatibel mit Noratak. Injizierbare Arzneimittel, die Natriummetabisulfit enthalten, dürfen nicht über denselben Infusionsschlauch verabreicht werden wie Noratak.
Der Katheter muss zwischen der Anwendung von Noratak und inkompatiblen Arzneimitteln und Konservierungsmitteln gespült werden.
Nesiritide bindet an Heparin und könnte daher an die Heparinbeschichtung eines Katheters binden. Die über einen bestimmten Zeitraum an den Patienten abgegebene Nesiritidemenge könnte dadurch reduziert werden. Noratak darf aus diesem Grund nicht über einen zentralen heparinbeschichteten Katheter verabreicht werden. Die gleichzeitige Anwendung einer Heparininfusion über einen gesonderten Katheter ist zulässig; hingegen ist die gleichzeitige Verabreichung von Heparin und Noratak in dieselbe Vene nicht zulässig (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Haltbarkeit
4 Jahre.

Haltbarkeit nach der Rekonstitution
24 Stunden.
Noratak enthält keine Konservierungsmittel.

Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Behältnis in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Rekonstituierte Noratak-Lösungen können bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur von bis zu 25 °C aufbewahrt werden; sie müssen vor Licht geschützt und dürfen nicht eingefroren werden.

Hinweise für die Handhabung
Noratak Durchstechflaschen zur Einfachdosierung enthalten ein weisses bis fast weisses Pulver, welches vor der Anwendung aufgelöst werden muss.

Zubereitung der Lösung
Parenteral zu verabreichende Arzneimittel sollten nach Möglichkeit vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.
Das Noratak-Bolusvolumen muss aus dem Infusionsbeutel entnommen werden.
Eine Durchstechflasche mit 1,5 mg Nesiritide wird durch Zugabe von 5 ml Infusionslösung aufbereitet, die einem 250 ml-Plastikinfusionsbeutel entnommen worden ist. Die folgenden konservierungsmittelfreien Infusionslösungen werden zur Rekonstitution empfohlen:
– 5% Glucose-Injektion;
– 0,9% Natriumchlorid-Injektion;
– 5% Glucose + 0,45% Natriumchlorid-Injektion;
– 5% Glucose + 0,2% Natriumchlorid-Injektion.
Durchstechflasche nicht schütteln. Durchstechflasche vorsichtig schwenken, so dass die gesamte Oberfläche, einschliesslich des Stopfens, in Kontakt mit der Infusionslösung kommt, um ein vollständiges Auflösen sicherzustellen. Nur klare, absolut farblose Lösungen verwenden.
Der gesamte Inhalt der vorbereiteten Noratak-Durchstechflasche wird nun entnommen und dem 250 ml-Plastikinfusionsbeutel zugegeben. Dies ergibt eine Lösung mit einer Nesiritide-Konzentration von ca. 6 µg/ml. Der Infusionsbeutel sollte mehrmals umgedreht werden, um ein vollständiges Durchmischen der Lösung sicherzustellen.
Den Infusionsschlauch mit 5 ml der vorbereiteten Lösung füllen, bevor er an den vaskulären Port des Patienten angeschlossen wird und der Bolus verabreicht oder die Infusion gestartet wird.
Die rekonstituierte Lösung muss innerhalb von 24 Stunden verbraucht werden, da Noratak kein Konservierungsmittel enthält. Parenterale Arzneimittel müssen vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung hin kontrolliert werden.
Rekonstituierte Noratak-Lösungen können bis zu 24 Stunden bei einer Temperatur von bis zu 25 °C aufbewahrt werden; sie müssen vor Licht geschützt und dürfen nicht eingefroren werden (vgl. «Lagerungshinweise»).

Zulassungsnummer

56356 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Stand der Information

August 2009.