Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A04AD12
Wirkungsmechanismus
Aprepitant ist ein selektiver Substanz-P-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonist mit hoher Affinität. Aprepitant hat eine sehr kleine oder keine Affinität zu anderen Enzym-, Transport-, Ionenkanal- und Rezeptorstellen, einschliesslich der Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren, auf die bisher angewendete Therapien für zytostatikainduzierte Übelkeit und Erbrechen (CINE) abzielen.
Pharmakodynamik
Fosaprepitant, ein Prodrug von Aprepitant, wird nach intravenöser Anwendung rasch zu Aprepitant umgewandelt.
Kardiale Elektrophysiologie
Eine Einzeldosis Fosaprepitant von 200 mg hatte keine Auswirkung auf das QTc-Intervall.
Untersuchung der NK1-Rezeptorbesetzung im Gehirn mittels Positronemissions-Tomographie
Präklinische Untersuchungen zeigten, dass NK1-Rezeptor-Antagonisten ein durch zytotoxische Wirkungen einer Chemotherapie induziertes (z.B. durch Cisplatin induziertes) Erbrechen über zentrale Mechanismen hemmen. Untersuchungen an Tieren und Menschen mittels Positronemissions-Tomographie (PET) zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und die NK1-Rezeptoren im Gehirn besetzt. Weiterhin wurde in präklinischen Studien festgestellt, dass Aprepitant eine langdauernde zentrale Wirkung besitzt und sowohl akute als auch verzögerte Phasen Cisplatin-induzierter Emesis hemmt sowie die anti-emetische Aktivität des 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten Ondansetron und des Kortikosteroids Dexamethason gegen Cisplatin-induzierte Emesis verstärkt.
Klinische Wirksamkeit
Hoch-emetogene Chemotherapie (HEC)
Emend ist, in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason (Aprepitant Therapieschema), wirksam bei akuter und verzögerter Nausea und Erbrechen induziert durch hoch-emetogene Chemotherapie (HEC), einschliesslich Cisplatin.
In 2 randomisierten, doppelblinden Multizentervergleichsstudien wurde ein Therapieschema mit Aprepitant (siehe Tabelle unten) mit einer Standardtherapie bei Patienten verglichen, deren Chemotherapie Cisplatin >50 mg/m2 (mittlere Cisplatin-Dosis 80,2 mg/m2) enthielt. Von 550 Patienten, die das Therapieschema mit Aprepitant erhielten, waren 42% Frauen, 58% Männer, 59% Weisse, 3% Asiaten, 5% Schwarze, 12% Südamerikaner und 21% Mehrrassig. Die mit Aprepitant behandelten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 56 Jahren (Bereich 14-84 Jahre). 170 Patienten waren 65 Jahre und älter, darunter waren 29 Patienten im Alter über 75.
Die Patienten (N = 1105) waren entweder zum Aprepitant Arm (N = 550) oder zur Standardtherapie (N = 555) randomisiert. Die Therapieschemata sind in der untenstehenden Tabelle definiert.
Tabelle 1
Therapieschemata

* In den klinischen Studien mit Emend wurde Ondansetron 32 mg i.v. verwendet. Obwohl diese Dosis in klinischen Studien verwendet wurde, ist diese aufgrund von neueren sicherheitsrelevanten Erkenntnissen nicht mehr die aktuell empfohlene Dosis. Siehe Fachinformation von Ondansetron für die aktuelle Dosierung.
In diesen Studien erhielten 95% der Patienten in der Aprepitant-Gruppe zusätzlich zu Cisplatin ein weiteres Chemotherapeutikum. Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika und die Anzahl von Patienten unter Aprepitant waren: Etoposid (106), Fluorouracil (100), Gemcitabin (89), Vinorelbin (82), Paclitaxel (52), Cyclophosphamid (50), Doxorubicin (38), Docetaxel (11). Die antiemetische Wirkung von Aprepitant wurde während der akuten Phase (0 bis 24 Stunden nach Cisplatin-Behandlung), der verzögerten Phase (25 bis 120 Stunden nach Cisplatin-Behandlung) und gesamthaft (0-120 Stunden nach Cisplatin-Behandlung) im ersten Zyklus evaluiert. Die Wirksamkeitsendpunkte waren:
Primärer Endpunkt:
·Vollständiges Ansprechen, definiert als keine emetische Episode und keine Anwendung von Bedarfsmedikation
Andere vordefinierte Endpunkte (sekundäre und exploratorische):
·Vollständiger Schutz, definiert als keine emetische Episode, keine Anwendung von Bedarfsmedikation und ein maximaler VAS Score (Visual Analog Scale) <25 mm auf einer Skala von 0 bis 100 mm.
·Keine Emesis, definiert als keine emetische Episode, unabhängig von Bedarfsmedikation
·Keine Nausea (max. VAS <5 mm auf einer Skala von 0 bis 100 mm)
·Keine signifikante Nausea (max. VAS <25 mm auf einer Skala von 0 bis 100 mm)
Tabelle 2 und 3 zeigen eine Zusammenfassung der Resultate der einzelnen Studien.
Tabelle 2
Ansprechrate von Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie pro Behandlungsgruppe und Phase in Studie 1 - Zyklus 1

† N: Anzahl Patienten (älter als 18 Jahre) mit Cisplatin, Studienmedikation, mit mindestens einer Wirksamkeitsevaluation nach Behandlung.
‡ Gesamt: 0 to 120 h nach Cisplatin Behandlung.
§ Akute Phase: 0 to 24 h nach Cisplatin Behandlung.
|| Verzögerte Phase: 25 to 120 h nach Cisplatin Behandlung.
Visual analogue scale (VAS) Skalenbereich: 0 mm = keine Nausea; 100 mm = schlimmste Form von Nausea.
Tabelle 2 enthält nominale p-Werte, nicht adjustiert für Mehrfachnennung.
Tabelle 3
Ansprechrate von Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie pro Behandlungsgruppe und Phase in Studie 2 - Zyklus 1

† N: Anzahl Patienten (älter als 18 Jahre) mit Cisplatin, Studienmedikation, mit mindestens einer Wirksamkeitsevaluation nach Behandlung.
‡ Gesamt: 0 to 120 h nach Cisplatin Behandlung.
§ Akute Phase: 0 to 24 h nach Cisplatin Behandlung.
|| Verzögerte Phase: 25 to 120 h nach Cisplatin Behandlung.
Visual analogue scale (VAS) Skalenbereich: 0 mm = keine Nausea; 100 mm = schlimmste Form von Nausea.
Tabelle 3 enthält nominale p-Werte, nicht adjustiert für Mehrfachnennung.
In beiden Studien hatte ein signifikant höherer Anteil Patienten unter Aprepitant-Behandlung in Zyklus 1 ein vollständiges Ansprechen (primärer Endpunkt) verglichen mit Patienten unter Standardtherapie. Ein statistisch signifikanter Unterschied in Bezug auf das vollständige Ansprechen zu Gunsten des Aprepitant-Therapieschemas wurde auch bei separater Analyse der akuten und verzögerten Phase festgestellt.
In beiden Studien war die geschätzte Zeit bis zum ersten Erbrechen nach Behandlungsbeginn mit der Cisplatintherapie unter Aprepitant länger und das Auftreten des ersten Erbrechens war in der Aprepitantgruppe verglichen mit der Standardtherapiegruppe reduziert, siehe Kaplan-Meier Kurven in Abb.1.
Abb. 1: Prozent Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie ohne Emesis - Zyklus 1

p-Wert <0.001 basiert auf einem Log Rank Test für Studie 1 und Studie 2; nominale p-Werte nicht adjustiert für Multiplizität.
Patientenberichte zur Wirkung: Der Einfluss von Übelkeit und Erbrechen auf den Alltag der Patienten wurde in Zyklus 1 beider Studien mit einem speziellen Index (Functional Living Index-Emesis FLIE) gemessen, einer validierten Methode zur Auswertung der von Patienten berichteten Ergebnisse betreffend Nausea und Erbrechen. Minimale oder keine Nausea und Erbrechen im täglichen Leben des Patienten ist definiert als FLIE Wert von >108. In beiden Studien zeigte ein höherer Anteil der Patienten unter Aprepitant im Vergleich zur Standardtherapie (p <0,001) keine oder nur eine minimale Beeinträchtigung des Alltags durch Übelkeit und Erbrechen (Studie 1: 74% vs. 64%; Studie 2: 75% vs. 64%) gemessen am FLIE Gesamtwert.
Mehrfachzyklen: In denselben 2 klinischen Studien setzten Patienten die Therapie über bis zu 5 weitere Chemotherapiezyklen fort. Der Anteil Patienten ohne Emesis und ohne signifikante Nausea ist pro Behandlungsgruppe in Abb. 2 dargestellt. Die antiemetische Wirksamkeit wurde bei Patienten, die Aprepitant erhielten, über mehrere Zyklen aufrechterhalten.
Abb. 2: Anteil Patienten mit hoch-emetogener Chemotherapie ohne Emesis und ohne signifikante Nausea pro Behandlungsgruppe und Zyklus

Mässig-emetogene Chemotherapie (MEC)
In einer randomisierten Doppelblindstudie mit insgesamt 866 Patienten mit Chemotherapie [einschliesslich Cyclophosphamid 750-1500 mg/m2; oder Cyclophosphamid 500-1500 mg/m2 und Doxorubicin (≤60 mg/m2) oder Epirubicin (≤100 mg/m2)], die Aprepitant in Kombination mit einem Ondansetron/Dexamethason Schema (siehe «Dosierung/Anwendung») erhielten, wurde diese Kombination mit einer Standardtherapie verglichen (Placebo mit Ondansetron 8 mg oral [2 mal täglich an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3] sowie 20 mg Dexamethason oral an Tag 1).
Die antiemetische Wirksamkeit von Emend wurde während der akuten Phase (0 bis 24 Stunden nach Chemotherapie), der verzögerten Phase (25 bis 100 Stunden nach Chemotherapie) und gesamthaft (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie) in Zyklus 1 ausgewertet. Die Evaluation der Wirksamkeit basierte auf den folgenden zusammengesetzten Messpunkten: vollständiges Ansprechen (definiert als keine emetische Episode und keine Verwendung von zusätzlichen Antiemetika nach Bedarf) und Einfluss von Nausea und Erbrechen auf das tägliche Leben.
Eine Zusammenfassung der wichtigsten Studienresultate zeigt Tabelle 4.
Tabelle 4
Prozentanteil Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie Therapieantwort nach Behandlungsgruppe und Phase – Zyklus 1

* Aprepitant Schema: Emend 125 mg oral an Tag 1 und 80 mg oral an Tag 2 und 3 plus Ondansetron 8 mg oral zweimal an Tag 1 plus Dexamethason 12 mg oral an Tag 1.
** Standard Therapie: Placebo plus Ondansetron 8 mg oral (zweimal an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3) plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1.
† N: Anzahl Patienten der Analyse des primären Endpunktes vollständiges Ansprechen.
‡ Gesamt: 0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie.
§ Akute Phase: 0 bis 24 Stunden nach Chemotherapie.
|| Verzögerte Phase: 25 bis 120 Stunden nach Chemotherapie.
In dieser Studie zeigte ein statistisch signifikant grösserer Anteil der Patienten, die das Aprepitantbehandlungsschema (51%) erhielten, komplettes Ansprechen (primärer Endpunkt) während der gesamten Behandlungsphase im Vergleich zu Patienten mit Standardtherapie (42%). Zusätzlich hatte ein grösserer Anteil von Patienten mit dem Aprepitantschema komplettes Ansprechen während der akuten und verzögerten Phasen in Zyklus 1 verglichen mit Patienten unter Standardtherapie.
In dieser Studie zeigte ein statistisch signifikanter Anteil Patienten mit dem Aprepitantbehandlungsschema im Zyklus 1 keine Beeinträchtigung des täglichen Lebens durch Nausea und Erbrechen, bezogen auf den FLIE Gesamtscore >108, verglichen mit Patienten unter Standardtherapie.
Folgezyklen: Insgesamt nahmen 744 Patienten an der Extension der Studie mit Mehrfachzyklen teil und erhielten bis zu 4 Zyklen Chemotherapie. Die Wirksamkeit des Aprepitantbehandlungsschemas blieb während aller Zyklen bestehen.
In einer zweiten, klinischen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Parallelgruppen-Studie wurde das Aprepitantbehandlungsschema mit der Standardtherapie verglichen, wobei 848 Patienten ein Chemotherapieschema erhielten, welches Oxaliplatin, Carboplatin, Epirubicin, Idarubicin, Ifosfamid, Irinotecan, Daunorubicin, Doxorubicin, Cyclophosphamid i.v. (<1500 mg/m2) oder Cytarabin i.v. (>1 g/m2) beinhaltete. 76% der Patienten, welche zum Aprepitantbehandlungschema randomisiert wurden, waren Frauen und 24% waren Männer. Die Patienten unter dem Aprepitantschema erhielten eine Chemotherapie wegen unterschiedlichen Tumorarten, wobei 52% der Patienten ein Mammakarzinom, 21% gastrointestinale Karzinomata (inkl. kolorektales Karzinom), 13% Lungenkarzinom und 6% gynäkologische Karzinomata aufwiesen. Das Aprepitantbehandlungsschema bestand aus Emend 125 mg an Tag 1 und 80 mg pro Tag an Tag 2 und 3 in Kombination mit Ondansetron 8 mg oral zweimal täglich an Tag 1 plus Dexamethason 12 mg oral an Tag 1. Die Standardtherapie beinhaltete Plazebo in Kombination mit Ondansetron 8 mg oral (zweimal täglich an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3) plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1.
Die antiemetische Wirksamkeit von Emend wurde während der akuten Phase (0 bis 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapieinfusion), während der verzögerten Phase (25 bis 120 Stunden nach Beginn der Chemotherapieinfusion) und gesamthaft (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapiebehandlung) in Zyklus 1 evaluiert. Die Wirksamkeit wurde aufgrund der folgenden primären und sekundären Endpunkte beurteilt: kein Erbrechen über die gesamte Periode (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie), Sicherheit und Verträglichkeit des Aprepitantbehandlungsschemas für CINE sowie vollständiges Ansprechen (definiert als kein Erbrechen und keine Anwendung von zusätzlicher antiemetischer Behandlung) über die gesamte Periode (0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie).
Eine Zusammenfassung der wichtigsten Studienresultate zeigt Tabelle 5.
Tabelle 5
Prozentanteil Patienten mit mässig-emetogener Chemotherapie
Ansprechrate nach Behandlungsgruppe und Phase der Studie 2 – Zyklus 1

* Aprepitant Regimen: Emend 125 mg oral an Tag 1 und 80 mg oral an Tag 2 und 3 plus Ondansetron 8 mg oral zweimal täglich an Tag 1 plus Dexamethason 12 mg oral an Tag 1.
** Standardtherapie: Plazebo plus Ondansetron 8 mg oral (zweimal täglich an Tag 1 und alle 12 Stunden an Tag 2 und 3) plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1.
† N = Anzahl Patienten unter Chemotherapie, Studienmedikation und mit mindestens einer Wirksamkeitsevaluation nach Behandlung.
‡ Vorgehen nach Hochberg wurde verwendet zur Adjustierung der Multiplizität bei der Testung von sekundären Endpunkten betreffend Signifikanz.
§ Gesamt: 0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie.
¶ Vollständiges Ansprechen = Kein Erbrechen und keine Bedarfsmedikation.
In dieser Studie hatte ein statistisch signifikant (p<0,0001) höherer Anteil an Patienten unter dem Aprepitantbehandlungsschema (76%) in Zyklus 1 kein Erbrechen (primärer Endpunkt) während der gesamten Phase verglichen mit den Patienten unter Standardtherapie (62%). Zusätzlich zeigte ein höherer Anteil an Patienten unter dem Aprepitantbehandlungsschema in Zyklus 1 ein vollständiges Ansprechen während der gesamten Phase (0 bis 120 Stunden) verglichen mit den Patienten unter Standardtherapie.