Pharmakokinetik

Absorption
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von oral eingenommenem Aprepitant beträgt ca. 60-65% und die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat nach etwa 4 Stunden (Tmax) ein. Die orale Gabe einer Kapsel in Verbindung mit einem standardisierten Frühstück hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Aprepitant.
Die Pharmakokinetik von Aprepitant verläuft im klinischen Dosisbereich nicht linear. Bei jungen gesunden Erwachsenen wurde die AUC0-∞ zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26% mehr als dosisproportional vergrössert, wobei die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis Emend an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 betrug die AUC0-24h ca. 19,5 µg•hr/ml und 20,1 µg•hr/ml an Tag 1 bzw. Tag 3. Die Cmax von 1,5 µg/ml an Tag 1 und 1,4 µg/ml an Tag 3 wurde jeweils nach ca. 4 Stunden (Tmax) erreicht.
Distribution
Aprepitant ist zu mehr als 95% an Plasmaproteine gebunden. Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens (Vdss) im Steady-State beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Aprepitant ist bei Ratten plazentagängig und überschreitet bei Ratten und Frettchen die Blut-Hirn-Schranke. Positronemissions-Tomographie-Untersuchungen am Menschen zeigen, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus»).
Metabolismus
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden, jungen Erwachsenen ist Aprepitant für ca. 24% der Radioaktivität im Plasma verantwortlich, die 72 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-markiertem Aprepitant gefunden wird, was auf eine starke Präsenz von Metaboliten im Plasma hinweist. Sieben nur schwach wirksame Metaboliten von Aprepitant wurden im menschlichen Plasma identifiziert. Der Metabolismus von Aprepitant verläuft zum grossen Teil über Oxidation am Morpholinring und seinen Seitenketten. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4, geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19, nicht aber über CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1 metabolisiert wird.
Elimination
Aprepitant wird über den Stoffwechsel ausgeschieden; es wird nicht renal elimiert. Nach Gabe einer 300-mg-Einzeldosis von [14C]-markiertem Aprepitant an gesunde Probanden wurden ca. 5% der Radioaktivität im Urin in Form von Metaboliten und 86% in den Fäzes wiedergefunden.
Die scheinbare Plasma-Clearance von Aprepitant reichte von ca. 60-84 ml/min. Die scheinbare terminale Halbwertzeit betrug ca. 9-13 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von Emend an Tag 1 und Dosen von 80 mg einmal täglich an Tag 2-5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21% und an Tag 5 ca. 36% grösser bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) als bei jungen Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren Patienten an Tag 1 um 10% und an Tag 5 um 24% höher als bei jungen Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von Emend erforderlich.
Geschlecht
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis von Emend sind die AUC0-24h und Cmax von Aprepitant bei Frauen um 9% bzw. 17% höher als bei Männern. Die Halbwertzeit von Aprepitant ist bei Frauen ca. 25% geringer als bei Männern und Tmax tritt ungefähr gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für Emend keine geschlechtsbedingte Dosisanpassung erforderlich.
Body Mass Index (BMI)
Die systemische Exposition (AUC) nimmt mit zunehmendem BMI statistisch signifikant ab. Trotz statistischer Signifikanz ist die Abnahme nur geringfügig. Klinisch relevante Auswirkungen sind wenig wahrscheinlich, so dass die Dosierung von Aprepitant nicht an den BMI angepasst werden muss.
Leberinsuffizienz
Emend wurde von Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz gut vertragen. Nach Einnahme einer 125-mg-Einzeldosis Emend an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an Tag 2 und 3 war bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 11% und an Tag 3 um 36% geringer als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 um 10% und an Tag 3 um 18% grösser als bei gesunden Probanden unter derselben Dosierung. Diesen Unterschieden in der AUC0-24h wird keine klinische Bedeutung beigemessen, daher ist keine Dosisanpassung von Emend für Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz erforderlich.
Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score >9) liegen weder klinische noch pharmakokinetische Daten vor.
Niereninsuffizienz
An Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) und Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) wurde eine Einzeldosis von 240 mg Emend verabreicht.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant (ungebunden und proteingebunden) um 21% und die Cmax um 32% im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei Dialysepatienten mit ESRD sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant um 42% und die Cmax um 32%. Aufgrund mässiger Verringerung der Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2% der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Dialysepatienten mit ESRD keine Dosisanpassung erforderlich.