PharmakokinetikInformation zur Pharmakokinetik von Formoterol im Plasma erhielt man bei Asthmapatienten nach Formoterolinhalationen (via Foradil Certihaler) bei therapeutischen Dosen. Zusätzlich liegen pharmakokinetische Informationen über Formoterol im Plasma nach Verwendung von Formoterol-Aerosol in höherer als der üblichen Dosierung bei gesunden Probanden und in therapeutischer Dosierung bei COPD-Patienten vor.
Die Ausscheidung von unverändertem Formoterol im Urin wurde als indirekte Messung der systemischen Exposition benutzt. Die Urinausscheidungssraten korrelieren mit den Plasmakonzentrationen; auch die berechneten Halbwertszeiten für Urin und Plasma sind ähnlich.
Absorption
Bei Asthmapatienten, die 2 mal täglich mit Formoterol 10 µg via Foradil Certihaler über 12 Wochen behandelt wurden, wurde Formoterol rasch resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wurde nach 10 min erreicht. In dieser Studie von Erwachsenen und Jugendlichen stieg die renale Ausscheidung von unverändertem Formoterol um ca. 60% (letzte gegen erste Dosis) nach 12 Wochen. Dies weist auf eine begrenzte Akkumulation von Formoterol im Plasma nach wiederholter Dosierung hin.
Nach Inhalation einer einmaligen Dosierung von 120 µg Formoterol (als Foradil Aerosol) bei gesunden Freiwilligen wurde Formoterol im Plasma rasch resorbiert und erreichte eine maximale Konzentration von 266 pmol/l innert 5 min nach Inhalation.
Urinausscheidungsraten bestätigen die rasche Absorption von inhaliertem Formoterol. Die maximale Ausscheidungsrate nach Inhalation von Dosen zwischen 12 und 96 µg wurde innerhalb 1 bis 2 h erreicht.
Studien, welche die kumulative renale Ausscheidung von Formoterol und seinen beiden Enantiomeren überprüften, zeigten, dass der Gehalt von systemisch verfügbaren Formoterol proportional zur inhalierten Dosis (12 bis 96 µg) ansteigt.
Bei COPD-Patienten, die während 12 Wochen mit Formoterol-Fumarat (12 oder 24 µg 2× täglich) behandelt wurden, schwankt die Plasmakonzentration von Formoterol zwischen 11,5 und 25,7 pmol/ l beziehungsweise zwischen 23,3 und 50,3 pmol/l, 10 min, 2 h und 6 h nach Inhalation. Bei diesen Patienten stieg die renale Ausscheidung von unverändertem Formoterol von 19 auf 38% nach einer 12 wöchigen Behandlungszeit. Bei erwachsenen Asthmatikern gab es nach wiederholter Dosierung keine relative Akkumulation des einen oder anderen Enantiomers.
Die kumulative Ausscheidung von Formoterol im Urin nach Inhalation des Pulvers (12-24 µg) oder des Aerosols (12-96 µg) hat gezeigt, dass die Menge des zirkulierenden Formoterols proportional zur Dosis ansteigt.
Wie bei anderen inhalierten Arzneimitteln ist es wahrscheinlich, dass der Grossteil (90%) vom inhalierten Formoterol geschluckt und dann im Gastrointestinaltrakt resorbiert wird. Nach oraler Verabreichung von 80 µg 3H-markiertem Formoterol bei zwei gesunden Freiwilligen wurde mindestens 65% der Dosis resorbiert.
Distribution
Formoterol bindet zu 61-64% an Plasmaproteine, die Bindung an Albumin beträgt 34%. In dem mit therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationsbereich kommt es zu keiner Sättigung der Bindungsstellen.
Metabolismus
Formoterol wird in erster Linie durch Metabolismus eliminiert, hauptsächlich durch direkte Glukuronidierung. Ein weiterer Abbauweg ist die O-Demethylierung mit anschliessender Glukuronidierung.
Weniger häufige Abbauwege sind Sulfatkonjugation von Formoterol und Deformylierung gefolgt von einer Sulfatkonjugation. Viele Isozyme katalysieren die Glukuronidierung (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 und 2B15) und O-Demethylierung (CYP2D6, 2C19, 2C9, und 2A6) von Formoterol, ein geringes Potential einer Substanz-Substanzinteraktion durch die Hemmung eines spezifischen Isozyms (das im Formoterolmetabolismus involviert ist) wird erwartet. Formoterol hemmt das Isozym CYP450 bei therapeutisch relevanten Konzentrationen nicht.
Elimination
Bei Asthmapatienten die 2 mal täglich mit Formoterol 10 µg via Foradil Certihaler über 12 Wochen behandelt wurden, wurde 11,5% der Dosis als unverändertes Formoterol im Urin ausgeschieden. Bei gesunden Freiwilligen fand man ungefähr 6 bis 8% der inhalierten Einmaldosis von Formoterol (12 bis 120 µg) als unverändertes Formoterol im Urin. Das R,R-Enantiomer lag zu 40% und das S,S-Enantiomer zu 60% unverändert im Urin vor, und zwar sowohl nach der Einmaldosierung bei gesunden Freiwilligen als auch nach einmaliger und nach wiederholter Dosierung bei Asthmapatienten.
Bei COPD-Patienten die über 12 Wochen mit Formoterolfumarat 12 oder 24 µg zweimal täglich behandelt wurden, lag die Dosis von unverändert renal ausgeschiedenem Formoterol im Urin bei ca. 7%.
Der Wirkstoff und seine Metaboliten werden vollständig aus dem Körper eliminiert; etwa zwei Drittel der oralen Dosis erscheinen im Urin, ein Drittel in den Fäzes.
Die renale Clearance von Formoterol aus dem Blut betrug 150 ml/min.
Nach Inhalation einer Einmaldosis von 120 µg Formoterolfumarat bei gesunden Freiwilligen konnte eine terminale Halbwertszeit von 10 h von Formoterol im Plasma bestimmt werden; und die Halbwertszeiten hergeleitet von der renalen Ausscheidung des R,R Enantiomer und des S,S-Enantiomer betrugen 13,9h respektiv 12,3h.
Kinetik spezieller Patientengruppen Geschlecht: Nach der Korrektur des Körpergewichtes unterscheidet sich die Pharmakokinetik von Formoterol zwischen Mann und Frau nicht signifikant.
Ältere Personen und Kinder: Die Pharmakokinetik von Formoterol der älteren Personen wurde nicht überprüft.
In einer Studie mit Kindern (zwischen 5 und 12 Jahren die unter Asthma leiden) wurde nach einer zweimal täglichen oralen Inhalation von 10 µg Formoterol-fumarat via Foradil Certihaler über 8 Wochen eine maximale Plasmakonzentration 10 min nach Inhalation beobachtet und eine renale Ausscheidung von unverändertem Formoterol, die nach 8 wöchiger Behandlung auf 60% ansteigt. Die Absorptionsrate und die Akkumulation bei Kindern waren mit denjenigen von Erwachsenen vergleichbar. Zirka 12% der Dosis konnte im Urin der Kinder als unverändertes Formoterol nachgewiesen werden.
Leber-Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Formoterol wurden bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz nicht untersucht.
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