AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Streptozocinum.
Hilfsstoffe: Acidum citricum anhydricum, Natrii hydroxidum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Stechampullen steriles Pulver (Lyophilisat): 1 g Streptozocin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zanosar ist indiziert zur Behandlung des metastasierenden Inselzellkarzinoms der Bauchspeicheldrüse. Aufgrund seiner inhärenten Nierentoxizität soll der Einsatz auf symptomatische Patienten oder solche mit progressivem metastatischem Verlauf beschränkt werden.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Zanosar soll durch einen in zytostatischer Chemotherapie erfahrenen Arzt überwacht werden. Bei der Beurteilung, ob eine Therapie mit Zanosar angezeigt ist, muss der behandelnde Arzt den möglichen Nutzen für den Patienten gegen die bekannten toxischen Wirkungen abwägen.
Zanosar wird intravenös als rasche Injektion oder als Infusion über 10–20 min verabreicht. Abhängig von der individuellen Verträglichkeit kann die Infusionszeit jedoch auch länger sein (bis 6 h). Zanosar führt bei extravasaler Applikation zu Gewebsnekrosen und darf nur bei gesicherter intraluminaler Lage und laufender Infusion appliziert werden.
Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung: vgl. «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Monotherapie
Es sind zwei Dosierungsschemata untersucht:
– Täglich 500 mg/m² Körperoberfläche an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit Wiederholung nach jeweils 6 Wochen, entweder bis sich der maximale Erfolg einstellt oder bis toxische Effekte beobachtet werden, die eine Einschränkung der Behandlung erfordern.
– Einmal wöchentlich 1000 mg/m² Körperoberfläche während der ersten beiden Wochen. Bei Patienten, die keine therapeutische Reaktion zeigen und keine ins Gewicht fallenden toxischen Effekte aufweisen, darf die Dosis für die nachfolgenden Wochen erhöht werden. Die Einzeldosis darf jedoch 1500 mg/m² Körperoberfläche nicht übersteigen, da höhere Dosierungen zu Azotämie führen können.
Die ideale Dauer für eine Erhaltungstherapie mit Zanosar ist für beide Dosierungsschemata nicht bestimmt worden.

Kombinationstherapie
Es liegen Studien mit Kombinationen von Zanosar mit Doxorubicin oder 5-Fluorouracil vor, die eine höhere Wirksamkeit der Kombination vs. der Monotherapie aufzeigen. Für Zanosar beträgt die empfohlene Dosierung bei Kombinationstherapien mit Chemotherapeutika täglich 500 mg/m² Körperoberfläche an fünf aufeinanderfolgenden Tagen mit Wiederholung nach jeweils 6 Wochen. Bei Kombinationstherapie mit Doxorubicin ist die Doxorubicindosis zu halbieren (vgl. «Interaktionen»).
Bei Patienten mit funktionellen Tumoren kann die biochemische Antwort auf die Therapie durch regelmässige Kontrolle der Insulinwerte im nüchternen Zustand festgestellt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Mit Zanosar behandelte Patienten müssen engmaschig beobachtet werden, speziell im Hinblick auf toxische Wirkungen auf Nieren, Leber und Blutbildung. Vollständige Blutanalysen und Tests der Leberfunktion sollten mindestens einmal wöchentlich vorgenommen werden. Je nach Schweregrad der beobachteten Toxizität können Dosisanpassungen oder eine Absetzung des Präparates angezeigt sein (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten mit mässiggradiger bis schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz soll Zanosar nicht angewendet werden. Bei leichter Niereninsuffizienz muss der behandelnde Arzt den möglichen Nutzen für den Patienten gegen die bekannten Risiken schwerer Nierenschäden abwägen (vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche
Die Anwendung und Sicherheit von Zanosar bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

Mässiggradige bis schwere Nieren- und Leberinsuffizienz.
Schwangerschaft, Stillzeit.
Überempfindlichkeit gegenüber Streptozocin.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Nierentoxische Wirkungen wurden unter Zanosar sehr häufig beobachtet. Diese äussern sich in Azotämie, Anurie, Hypophosphatämie, Glykosurie und renaler tubulärer Azidose. Diese Toxizität ist dosisabhängig und kumulativ und kann schwerwiegend sein oder einen tödlichen Ausgang haben. Die Nierenfunktion muss engmaschig kontrolliert werden: Bestimmungen von Kreatinin, Serum-Elektrolyten und der Kreatinin-Clearance und Urinanalysen sollten vor der Behandlung, mindestens einmal wöchentlich während der Behandlung und während vier Wochen nach der Behandlung vorgenommen werden. Regelmässige Urinanalysen sind speziell wichtig für die frühzeitige Feststellung von Proteinurien. Beim Auftreten einer Proteinurie sollte eine quantitative Bestimmung über 24 Stunden vorgenommen werden. Leichte Proteinurie ist eines der ersten Anzeichen von Nierentoxizität und kann einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion vorangehen. Beim Auftreten einer deutlichen nierentoxischen Wirkung ist eine Reduktion der Dosierung von Zanosar oder eine Absetzung der Behandlung angezeigt. Eine angemessene Hydratation kann durch Erniedrigung der Konzentration des Wirkstoffes und seiner Metaboliten in Nieren und Urin das nephrotoxische Risiko für das renale tubuläre Epithel reduzieren.
Bei der Verabreichung von Zanosar an Patienten mit vorbestehenden Nierenerkrankungen oder leichter Niereninsuffizienz muss der behandelnde Arzt den möglichen Nutzen für den Patienten gegen die bekannten Risiken schwerer Nierenschäden abwägen.
Zanosar soll nicht gleichzeitig mit anderen (potentiell) nephrotoxischen Substanzen verabreicht werden.

Weitere Toxizitäten und Vorsichtsmassnahmen
Zu den häufigsten toxischen Wirkungen gehören Übelkeit und Erbrechen, die hochgradig sein und bisweilen die Behandlungsmöglichkeit einschränken können. Übelkeit und Erbrechen treten meist innert 1–4 Stunden nach der Verabreichung von Zanosar auf und können bis zu 24 Stunden oder länger andauern.
Ebenfalls sehr häufig wird eine leichte bis mässiggradige Myelosuppression beobachtet. Da jedoch auch tödlich verlaufende hämatotoxische Wirkungen aufgetreten sind, sollte das Blutbild regelmässig kontrolliert werden.
Ebenfalls häufig wurden Leberfunktionsstörungen beobachtet. Die Leberwerte sollten daher vor und regelmässig während der Behandlung kontrolliert werden.

Extravasation
Zanosar ist stark gewebereizend. Extravasale Verabreichung kann schwerwiegende Gewebeverletzungen und Nekrosen verursachen.

Immunsupprimierender Effekt
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impf­stoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Zanosar) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Zanosar vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Interaktionen

Doxorubicin: Es wurde gezeigt, dass Streptozocin die Eliminationshalbwertszeit von Doxorubicin verlängert und zu einer schwerwiegenden Schädigung des Knochenmarks führen kann. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Zanosar mit Doxorubicin muss deshalb eine 50%ige Reduktion der Doxorubicin-Dosis vorgenommen werden.
Amphotericin B: Die Verabreichung von Amphotericin B mit antineoplastischen Arzneimitteln, einschliesslich Streptozocin, kann das Risiko einer nephrotoxischen Wirkung, einer Hypotension und eines Bronchospasmus erhöhen. Falls es nötig sein sollte, diese beiden Arzneimittel zusammen zu verabreichen, sollten der Blutdruck sowie die renale und pulmonale Funktion engmaschig kontrolliert werden.
Phenytoin: In einem Fall wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Streptozocin und Phenytoin eine Verminderung der Zytotoxizität von Streptozocin resultierte.
Steroide: Gleichzeitige Verabreichung von Streptozocin und Steroiden kann zu schwerwiegender Hyperglykämie führen.
Zanosar soll nicht gleichzeitig mit anderen (potentiell) nephrotoxischen Substanzen verabreicht werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien haben gezeigt, dass Streptozocin bei der Ratte teratogen und beim Kaninchen abortiv wirkt. Nach intravenöser Verabreichung an schwangere Affen gelangt der Wirkstoff rasch in den fötalen Kreislauf.
Es liegen keine Studien an schwangeren Frauen vor. Während der Schwangerschaft darf Zanosar nicht angewendet werden.
Es ist nicht bekannt, ob Streptozocin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Patientinnen, denen Zanosar verabreicht wird, sollten nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund der gemeldeten Nebenwirkungen (Lethargie, Verwirrtheit) besteht ein potentielles Risiko beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten und schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Zanosar sind Nierentoxizität, Myelosuppression, schwere Übelkeit und Erbrechen sowie Leberfunktionsstörungen.

Häufigkeitsangaben
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, ≤1/10), «gelegentlich» (>1/1000, ≤1/100), «selten» (>1/10’000, ≤1/1000), «sehr selten» (≤1/10’000).

Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Leichte bis mässiggradige Myelosuppression (10–20%).
Es sind jedoch auch tödlich verlaufende hämatotoxische Wirkungen mit starker Abnahme der Leukozytenzahl und der Blutplättchen aufgetreten.

Endokrine Störungen
Leichte bis mittelschwere, im Allgemeinen reversible Veränderungen der Glukosetoleranz sind bei einigen Patienten beobachtet worden. Es wurde über einen Patienten mit Entwicklung eines Diabetes mellitus berichtet. Es sind auch Fälle von Insulinschock mit Hypoglykämie vorgekommen.

Nervensystem
Einzelfälle von Verwirrtheit, Lethargie und depressiven Zuständen.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Schwere Übelkeit und Erbrechen (90%).
Einzelfälle von Durchfall.

Leber und Galle
Sehr häufig: Erhöhungen der Leberenzyme (SGOT, SGPT, AP und LDH) (25%). Diese waren meist mild und reversibel.

Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Nierentoxizität (bis zu 75%). Es wurden Proteinurie, Azotämie, Anurie, Hypophosphatämie, Glykosurie und renale tubuläre Azidose beobachtet. Diese waren meist mild, es wurde aber auch Nierenversagen mit tödlichem Ausgang beobachtet.
Zwei Fälle von nephrogenem Diabetes insipidus in Folge einer Behandlung mit Zanosar sind berichtet worden. In einem der Fälle trat eine spontane Erholung auf, der andere sprach auf eine Behandlung mit Indometacin an.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr selten: Pyrexie.
Extravasation: Einzelfälle von schwerer Gewebsschädigung und Nekrosen, lokalen Entzündungen (wie Ödem, Erythem, Brennen, erhöhte Empfindlichkeit).

Überdosierung

Es ist kein spezifisches Antidot gegen Zanosar bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01AD04
Streptozocin gehört zur Gruppe der N-Nitrosoharnstoffe und wirkt alkylierend. Es hemmt die DNA-Synthese in bakteriellen und Säugetierzellen. Die Glucosamingruppe scheint wesentlich für die maximale Aufnahme in die Inselzellen des Pankreas.
Bei der leukämischen Maus L1210 ist Streptozocin über einen grossen Bereich von parenteralen Dosierungsschemata aktiv. Durch Streptozocin kann in zahlreichen Tierspezies ein insulinabhängiger Diabetes mellitus induziert werden. Neben einer direkten Zerstörung der Betazellen des Pankreas und einer Reduktion von NAD spielen möglicherweise Autoimmunreaktionen gegen sequestrierte Zellprodukte eine Rolle.

Pharmakokinetik

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 20 l. In der Zerebrospinalflüssigkeit ist Streptozocin nur in Spuren nachweisbar.

Metabolismus
Streptozocin wird grösstenteils metabolisiert. Die Metaboliten sind nicht untersucht.

Elimination
72% der verabreichten Dosis (20% als unveränderter Wirkstoff) werden durch die Niere ausgeschieden. Die terminale Halbwertszeit beträgt 35 Minuten.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Daten bei Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz wurden nicht erhoben.

Präklinische Daten

Streptozocin wirkt in bakteriellen, pflanzlichen und Säugetierzellen mutagen. Nach parenteraler Verabreichung kam es bei Ratten zu Nierentumoren, bei Hamstern zu Lebertumoren und anderen Tumoren. Magen- und Bauchspeicheldrüsentumore wurden bei Ratten nach oraler Verabreichung von Streptozocin beobachtet. Es wurde auch nachgewiesen, dass Streptozocin bei Mäusen karzinogen wirkt.
Bei einigen Ratten traten nach Hautkontakt mit Streptozocin an der Kontaktstelle gutartige Tumore auf. Bei unsachgemässer Handhabung kann Streptozocin nach topischer Exposition deshalb ein karzinogenes Risiko beinhalten.
Nach Verabreichung an männliche und weibliche Ratten wurde eine Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit festgestellt.

Sonstige Hinweise

Da keine weiteren Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Zanosar ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Lösungsmitteln nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit
Zanosar darf nur bis zu dem mit «Exp.» aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
Die rekonstituierte Injektionslösung sowie die verdünnte Infusionslösung ist 48 h bei Raumtemperatur (15–25 °C) bzw. 96 h im Kühlschrank (2–8 °C) physikalisch und chemisch stabil. Da Zanosar kein Konservierungsmittel enthält, sollten die Lösungen aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich können sie maximal 24 h im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel soll im Kühlschrank (2–8 °C) und vor Licht geschützt in der Originalverpackung gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung
Zanosar führt bei extravasaler Applikation zu Gewebsnekrosen und darf nur bei gesicherter intraluminaler Lage und laufender Infusion appliziert werden.

Herstellung der Injektions-/Infusionslösung
Zanosar wird mit 9,5 ml Glucose 5% oder NaCl 0,9% rekonstituiert. Die erhaltene blassgelbe Injektionslösung enthält 100 mg Streptozocin pro ml und kann als solche als rasche intravenöse Injektion zusammen mit einer laufenden Infusionslösung verabreicht werden.
Zur Infusion wird die rekonstituierte Lösung mit Glucose 5% oder NaCl 0,9% bis zu einem Endvolumen von 200–250 ml verdünnt.

Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Zanosar, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

56523 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Mai 2009.