Präklinische Daten

Die Toxizität von Fosamprenavir war der von Amprenavir ähnlich und trat bei Amprenavir-Plasmaspiegeln auf, die unterhalb der Humanexposition lagen, die nach Behandlung mit Fosamprenavir in Kombination mit Ritonavir in den empfohlenen Dosierungen erreicht wird.
In Studien mit wiederholter Anwendung an ausgewachsenen Ratten und Hunden induzierte Fosamprenavir Anzeichen gastrointestinaler Störungen (Speichelfluss, Erbrechen und weiche bis wässrige Stühle) und hepatische Veränderungen (erhöhte Lebergewichte, erhöhte Aktivität von Leberenzymen im Serum und mikroskopische Veränderungen einschliesslich hepatischer Nekrose).
Im Übrigen wurde eine starke pH Abhängigkeit der Resorption von Fosamprenavir bei Hunden beobachtet. Eine Senkung des gastralen pHs führte zu einer deutlich höheren Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe.
Mutagenität
Fosamprenavir erwies sich als weder mutagen noch genotoxisch in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Assays. Bei diesen Assays handelte es sich u.a. um Rückmutationsassays bei Bakterien (Ames), Mauslymphomtests, Ratten-Mikronukleustests und chromosomale Aberrationstests mit Humanlymphozyten.
Karzinogenität
Im Rahmen von Langzeit-Karzinogenitätsstudien wurde Fosamprenavir bis zu 104 Wochen in einer Dosierung von 250, 400 oder 600 mg/kg KG/Tag an Mäuse und in einer Dosierung von 300, 825 oder 2250 mg/kg KG/Tag an Ratten oral verabreicht. Die bei diesen Dosierungen erreichten Expositionen entsprachen dem 0,1- bis 0,3-fachen (bei Mäusen) bzw. dem 0,3- bis 0,7-fachen (bei Ratten) der Humanexposition bei einer Tagesdosis von Fosamprenavir 1400 mg plus Ritonavir 200 mg. Daraus resultierte eine Steigerung der Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen und hepatozellulären Karzinomen bei allen Dosierungen bei den männlichen Mäusen, eine Steigerung der Häufigkeit von hepatozellulären Adenomen und Schilddrüsen-Follikelzellkarzinomen bei allen Dosierungen bei männlichen Ratten und bei den Dosierungen 825 und 2250 mg/kg KG/Tag bei weiblichen Ratten. Die Relevanz der Leberzellbefunde bei den Nagetieren für den Menschen ist ungewiss, doch liegen aus den klinischen Studien oder den Erfahrungsberichten keine Hinweise vor, die für eine klinische Signifikanz dieser Befunde sprechen. Bei Studien mit wiederholter Verabreichung von Fosamprenavir bei Ratten glichen die Effekte denen einer Enzyminduktion, die bei Ratten, aber nicht beim Menschen, zur Prädisposition für Schilddrüsenneoplasmen führt. Darüber hinaus war ebenfalls nur bei Ratten eine vermehrte interstitielle Zellhyperplasie bei den Dosierungen 825 und 2250 mg/kg KG/Tag festzustellen sowie vermehrte Adenokarzinome im Uterusendometrium bei einer Dosierung von 2250 mg/kg KG/Tag. Die Inzidenz von Positivbefunden im Endometrium war geringfügig höher als bei mitgeführten Kontrollen, lag aber im Bereich des normalen Bereichs für Rattenweibchen. Die Relevanz der Adenokarzinombefunde im Uterusendometrium bei Ratten für den Menschen ist ungewiss, doch liegen aus den klinischen Studien oder den Erfahrungsberichten keine Hinweise vor, die für eine klinische Signifikanz dieser Befunde sprechen.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur Reproduktionstoxizität mit Fosamprenavir bei Ratten wurde kein Einfluss auf die männliche Fertilität beobachtet, jedoch waren bei trächtigen weiblichen Tieren die Uterusgewichte, die Zahl der ovariellen Gelbkörperchen und der Implantationsstellen verringert. Bei trächtigen Ratten und Kaninchen wurden keine schwerwiegenden Wirkungen auf die embryo-fetale Entwicklung beobachtet. Jedoch war die Zahl der Aborte erhöht. Bei Kaninchen lag die systemische Exposition in der Hochdosisgruppe bei nur dem 0,3-Fachen der menschlichen Exposition nach Gabe der maximalen klinischen Dosis, daher konnten toxische Effekte von Fosamprenavir auf die Entwicklung nicht vollständig bestimmt werden. Bei prä- und postnatal gegenüber Fosamprenavir exponierten Ratten zeigten die Jungtiere eine eingeschränkte physische und funktionelle Entwicklung und ein verringertes Wachstum. Die Überlebensrate der Jungtiere war verringert. Ferner wurden eine verringerte Zahl von Implantationsstellen pro Wurf und eine Verlängerung der Gestation nach der Paarung der Jungtiere nach Erreichen der Geschlechtsreife beobachtet.