AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Efalizumab.

Hilfsstoffe: Polysorbat 20, L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Sucrose.

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.
1 Durchstechflasche mit Pulver enthält 125 mg Efalizumab (Nominalinhalt).
Die Rekonstitution mit dem Lösungsmittel ergibt eine Lösung, die 100 mg Efalizumab pro ml enthält.
Jede Fertigspritze enthält 1,3 ml Lösungsmittel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Raptiva ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit dem Arzneimittel muss unter Überwachung eines Facharztes erfolgen, der Erfahrung in der Anwendung systemischer, immunmodulierender Psoriasistherapien hat.
Einer initialen Einzeldosis von 0,7 mg/kg folgen wöchentliche Injektionen von 1,0 mg/kg Körpergewicht.
Die Initialtherapie beträgt üblicherweise 12 Wochen. Um den Nutzen für Patienten, welche auf die Therapie ansprechen, aufrechtzuerhalten oder weiter zu verbessern wird empfohlen, die Therapie anschliessend an die 12-wöchige Initialtherapie weiter fortzusetzen.
Raptiva soll aber abgesetzt werden, falls nach 12 Wochen kein relevanter Effekt (zum Beispiel PASI-Reduktion <50%) eingetreten ist.
Es fehlen Erfahrungen bei Kombination von Raptiva mit Ciclosporin, Methotrexat, PUVA und anderen systemischen Therapien.
Eine regelmässige Kontrolle von Thrombozyten (monatlich während den ersten 3 Monaten, dann alle 3 Monate) und weissem Blutbild (alle 3 Monate) ist erforderlich.

Kinder
Es liegen bisher keine Erfahrungen in der Anwendung von Raptiva bei Patienten unter 18 Jahren vor. Daher sollte Raptiva bei Patienten dieser Altersgruppe nicht verwendet werden, solange keine weiteren Daten zur Verfügung stehen.

Ältere Personen
Für ältere Personen gilt dieselbe Dosierung und dasselbe Verabreichungsschema wie für Erwachsene (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Es wurden bisher keine Studien mit Patienten durchgeführt, bei denen eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung vorlag. Raptiva ist bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht einzusetzen, bis weitere Erkenntnisse zur Verfügung stehen.

Art der Anwendung
Raptiva ist zur subkutanen Injektion bestimmt. Die Injektionsstelle soll regelmässig gewechselt werden. Das Pulver ist unmittelbar vor der Anwendung mit dem mitgelieferten Lösungsmittel zu rekonstituieren (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Raptiva ist kontraindiziert bei:
Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Efalizumab oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Patienten mit malignen Erkrankungen.
Patienten mit aktiver Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen.
Patienten mit speziellen Formen der Psoriasis wie Psoriasis guttata, erythrodermatica oder pustulosa als einzige oder vorherrschende Form der Psoriasis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Störungen des Immunsystems und Infektionsrisiko
Raptiva ist ein immunsuppressives Agens und hat das Potenzial, das Infektionsrisiko oder den Schweregrad von Infektionen zu erhöhen und latente chronische Infektionen zu reaktivieren. Vorsicht ist geboten, wenn die Anwendung von Raptiva bei Patienten mit chronischen Infektionen oder einer Vorgeschichte von klinisch signifikanten rezidivierenden Infektionen in Betracht gezogen wird.
Vor der Behandlung mit Raptiva soll das Vorliegen einer schweren Infektion oder einer aktiven Tuberkulose ausgeschlossen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Falls ein Patient während der Behandlung mit Raptiva eine Infektion entwickelt, sollte der Patient überwacht werden und abhängig vom Schweregrad der Infektion sollte Raptiva abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).
Raptiva sollte nicht in Kombination mit anderen immunsuppressiven Therapien verabreicht werden.
Schwere Infektionen, die zu einer Hospitalisation führten, umfassten Cellulitis, Pneumonie, Abszess, Sepsis, Bronchitis, Gastroenteritis, aseptische Meningitis, Legionärskrankheit und vertebrale Osteomyelitis (bei einigen Patienten trat mehr als eine Infektion auf). Berichte über schwere Infektionen nach Markteinführung schlossen nekrotisierende Fasziitis , tuberkulöse Pneumonie
und JC Virus Infektion ein. Bakterielle Sepsis mit Streuung in andere Körperregionen, schwerwiegende Pneumonie mit Neutropenie
(ANC 60/mm³) und eine Verschlimmerung der Infektion (z.B. Cellulitis, Pneumonie) trotz antimikrobieller Behandlung wurden beobachtet.
Die Anwendung von Raptiva ist möglicherweise mit einem erhöhten Risiko verbunden, eine Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (PML) zu entwickeln.
Im Rahmen der Postmarketing Surveillance wurde über JC Virus Infektion mit resultierender Progressiver Multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) unter Behandlung mit Raptiva berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen auf etwaige neue oder sich verschlechternde neurologische Symptome oder Zeichen (wie eingeschränkte Wahrnehmung, Sehstörungen, Hemiparese, veränderte seelische Befindlichkeit oder Verhaltensänderungen) untersucht werden, die auf PML hinweisen könnten. Besteht ein Verdacht auf PML, muss die weitere Behandlung ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen worden ist.
Der behandelnde Arzt sollte den Patienten daraufhin untersuchen, ob die Symptome auf eine neurologische Fehlfunktion hinweisen, und, wenn dies der Fall ist, ob diese Symptome möglicherweise auf eine PML hindeuten. Besteht irgendein Zweifel, ist eine weitere Abklärung, einschliesslich Magnetresonanztomographie (MRT), vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquor cerebrospinalis auf DNS des JC-Virus und eine wiederholte neurologische Beurteilung, in Betracht zu ziehen.
Die Patienten sollten auch dazu angehalten werden, ihre Angehörigen oder Pfleger über ihre Behandlung zu informieren, da diese möglicherweise Symptome bemerken, deren sich der Patient nicht bewusst ist.
Wenn ein Patient PML entwickelt, muss Raptiva dauerhaft abgesetzt werden.

Malignität und lymphoproliferative Erkrankungen
Es ist nicht bekannt, ob Raptiva möglicherweise das Risiko der Entwicklung von Lymphomen oder anderen Neoplasien erhöht. Raptiva muss abgesetzt werden, wenn der Patient während der Behandlung einen bösartigen Tumor entwickelt (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Raptiva wurde noch nicht eingehend in Kombination mit anderen systemisch eingesetzten Antipsoriatika wie Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA untersucht. Daher sollten solche Kombinationstherapien nicht eingesetzt werden. Die Veränderung oder Reduktion der Lymphozytenfunktion könnte möglicherweise zur Entstehung von Lymphomen und anderen Neoplasien führen.

Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen
Wie jedes andere rekombinante Präparat kann Raptiva eine Immunantwort auslösen. Folglich ist Raptiva im Falle einer schweren Überempfindlichkeits- oder allergischen Reaktion sofort abzusetzen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunvermittelte Thrombozytopenie
Während der Behandlung mit Raptiva kann eine Thrombozytopenie auftreten, die mit klinischen Erscheinungsbildern einer Ekchymose, spontaner Hämatombildung oder Blutungen mukokutanen Gewebes einhergehen kann. Wenn solche Anzeichen auftreten muss Efalizumab sofort abgesetzt werden, eine Thrombozytenbestimmung ist durchzuführen, und es muss sofort eine entsprechende symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Es wird empfohlen, zu Beginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung mit Raptiva eine Bestimmung der Thrombozytenzahl durchzuführen. Die Durchführung einer Thrombozytenbestimmung wird während der ersten 3 Monate monatlich empfohlen und danach alle 3 Monate (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte hämolytische Anämie
Im Rahmen der Postmarketing Surveillance wurden seltene Fälle von schwerer hämolytischer Anämie unter der Behandlung mit Raptiva beobachtet. In solchen Fällen muss Raptiva abgesetzt werden.

Leukozytose und Lymphozytose
In grossen placebo-kontrollierten Studien entwickelten bis zu 50% der Patienten während der Behandlung mit Raptiva eine anhaltende asymptomatische Lymphozytose. Alle Werte lagen zwischen dem 2,5- bis 3,5-fachen des oberen Grenzwertes. Die Lymphozytenzahl ging nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Eine leicht erhöhte Anzahl der absoluten Neutrophilen und der Eosinophilen wurde nur in einer kleineren Patientengruppe beobachtet.
Unter Dauertherapie soll das Blutbild regelmässig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Entzündliche Polyradikuloneuropathie
Im Rahmen der Postmarketing Surveillance wurden Fälle entzündlicher Polyradikuloneuropathie bei mit Raptiva behandelten Patienten festgestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Da nach Absetzen von Raptiva eine zumindest teilweise Erholung festgestellt werden konnte, sollte die Anwendung von Raptiva abgebrochen werden, wenn entzündliche Polyradikuloneuropathie diagnostiziert wird.

Arthritis
Während der Behandlung mit Raptiva sowie nach deren Beendigung kann es zur Exazerbation einer Arthritis kommen. Es wird empfohlen Raptiva abzusetzen, wenn während der Behandlung eine Arthritis auftritt.

Psoriasis
Während der Behandlung mit Raptiva wurden Fälle einer Exazerbation der Psoriasis beobachtet, die pustulosa, erythrodermische und guttata Subtypen umfassten. Bei den meisten dieser Fälle handelte es sich um Non Responder. In solchen Fällen wird empfohlen, Raptiva abzusetzen.
Während klinischer Studien kam es nach plötzlichem Absetzen der Behandlung bei 15% der mit Raptiva behandelten Patienten (10% der mit Placebo behandelten Patienten) zu einem Rezidiv der Plaque-Psoriasis. In einigen Fällen bildeten sich nach dem Absetzen neue Psoriasis Morphologien, darunter erythrodermische Psoriasis und P. pustulosa (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).

Reaktionen beim Absetzen von Raptiva
Nach dem Absetzen von Raptiva ist eine strenge Beobachtung der betreffenden Patienten erforderlich. Im Falle eines Rezidivs ist soweit erforderlich die jeweils am besten geeignete Psoriasisbehandlung zu verordnen.
Wenn eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Raptiva indiziert ist, gelten die gleichen Empfehlungen wie sie unter «Dosierung/
Anwendung» beschrieben sind. Eine Wiederaufnahme der Behandlung kann mit geringerem oder unzureichendem Ansprechen auf Raptiva verbunden sein, verglichen mit früheren Behandlungszeiträumen. Die Behandlung sollte nur bei den Patienten fortgesetzt werden, die ausreichend auf die Behandlung ansprechen.

Besondere Patientenpopulationen
Unter der Behandlung mit Raptiva zeigten sich in Bezug auf das Ansprechen auf die Therapie keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Patienten, wenngleich eine grössere Empfindlichkeit auf Nebenwirkungen bei einigen älteren Patienten nicht auszuschliessen ist.
Es liegen keine Erfahrungen vor bei Patienten mit eingeschränkter Leber- bzw. Nierenfunktion.
Da im Allgemeinen ältere Personen eine höhere Infektionsinzidenz aufweisen, ist bei ihrer Behandlung Vorsicht geboten.

Immunisierungen
Es liegen bisher nur wenig Daten in Bezug auf die Auswirkungen von Impfungen bei Patienten vor. Während der Behandlung mit Raptiva können Erstimpfungen niedrigere Antikörpertiter induzieren als bei nicht behandelten Probanden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch nicht geklärt. Den Patienten dürfen während einer Raptiva-Behandlung keine Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe appliziert werden. Die Raptiva Behandlung sollte 8 Wochen vor einer Impfung ausgesetzt werden und kann 2 Wochen nach der Impfung wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Andere Psoriasisformen
Patienten, bei welchen andere Formen als Plaque-Psoriasis prädominierten, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Interaktionen

Mit Raptiva wurden bisher keine gezielten Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Wechselwirkungen von Raptiva mit anderen systemischen Antipsoriatika, einschliesslich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA wurden bisher nicht untersucht. Daher sollten solche Kombinationstherapien nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Raptiva sollte nicht zusammen mit immunsuppressiven Präparaten verwendet werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Raptiva wurde in Verbindung mit topischen Kortikosteroiden und Teerpräparaten bei Psoriasis-Patienten eingesetzt. Der gleichzeitige Einsatz dieser Behandlungen schien die Sicherheit nicht zu beeinflussen.
Es liegen bisher nur wenig Daten in Bezug auf die Auswirkungen von Impfungen bei Patienten vor.
In einer Studie wurden bei 66 Patienten mit mittelschwerer Psoriasis vulgaris vom Plaque-Typ die Immunreaktionen während und nach der Raptiva-Behandlung untersucht. Nach einer Auffrischimpfung mit Tetanus Toxoid (Recall-Antigen) blieb die Fähigkeit eine Immunreaktion gegen das Tetanus Toxoid aufzubauen bei den Patienten, die mit Raptiva behandelt wurden, erhalten. Nach 35 Tagen Behandlung mit Raptiva war der Anteil an mit Efalizumab behandelten Patienten, die im Test eine positive Hautreaktion auf Candida entwickelten, im Vergleich zur Placebogruppe signifikant geringer. Die Antikörperreaktion auf ein experimentelles Neo-Antigen (ø × 174) war während der Behandlung mit Raptiva reduziert. Sechs Wochen nach Absetzen der Raptiva-Behandlung begann sie sich wieder zu normalisieren und zeigte keine Toleranzinduktion. Bei der Verabreichung eines Pneumokokkenimpfstoffs 6 Wochen nach Absetzen von Raptiva wurden normale Ergebnisse erzielt. Während der Behandlung mit Raptiva können Erstimpfungen niedrigere Antikörpertiter induzieren als bei nicht behandelten Probanden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch nicht geklärt.
Den Patienten dürfen während einer Raptiva-Behandlung keine Lebendimpfstoffe oder abgeschwächte Lebendimpfstoffe appliziert werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Ein Surrogat-Antikörper für Raptiva zeigte in trächtigen Mäusen keine reproduktionstoxischen Effekte.
Es ist nicht bekannt, ob Raptiva bei schwangeren Frauen den Fötus schädigen bzw. die Reproduktionsfähigkeit von Frauen beeinträchtigen kann. Daher sollten schwangere Frauen Raptiva nicht anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter ist eine adäquate Verhütungsmethode anzuraten.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Raptiva in die Muttermilch übertritt. Da Immunglobuline im Allgemeinen in die Muttermilch übergehen, sollten Frauen während der Behandlung mit Raptiva nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Basierend auf den pharmakologischen Wirkmechanismen von Efalizumab sind jedoch keine Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit des Patienten oder auf seine Fähigkeit, Maschinen zu bedienen zu erwarten.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Raptiva-Behandlung waren dosisabhängige leichte bis mässige akute grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Muskelschmerzen. In grossen placebo-kontrollierten Studien wurden diese Reaktionen bei 41% der über 12 Wochen mit Raptiva behandelten bzw. bei 24% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Im Laufe der Behandlung nahm die Häufigkeit dieser Symptome ab. Nach der dritten und den folgenden wöchentlichen Injektionen traten sie vergleichbar häufig in der Verum- und Placebo-Gruppe auf.
Folgende Liste gibt die Nebenwirkungen nach Häufigkeit ihres Auftretens und gemäss der MedDRA Organklassifikation wieder:

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig (>1/10): Grippeähnliches Syndrom, darunter Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit und Muskelschmerzen (1).

Häufig (>1/100, <1/10): Rückenschmerzen, Asthenie.

Gelegentlich (>1/1'000, <1/100): Reaktionen an der Injektionsstelle.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig (>1/10): Leukozytose und Lymphozytose (2).

Gelegentlich (>1/1'000, <1/100): Thrombozytopenie (5).

Nicht bekannt: Immunvermittelte hämolytische Anämie (10)*.

Störungen des Immunsystems
Häufig (>1/100, <1/10): Überempfindlichkeitsreaktionen (4).

Sehr selten (<1/10'000): Angioödem*.

Störungen des Nervensystems
Nicht bekannt: Entzündliche Polyradikuloneuropathie (11)*, Fazialislähmung*.

Atmungsorgane
Nicht bekannt: Interstitielle Pneumonie*.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig (>1/100, <1/10): Anstieg der alkalischen Phosphatase und der Lebertransaminasen (3).

Immunogenität
Häufig (>1/100, <1/10): Humane anti-humane Antikörper (HAHA) (7).

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Häufig (>1/100, <1/10): Arthralgie, psoriatische Arthritis (Exazerbation, Aufflackern) (9).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig (>1/100, <1/10): Psoriasis, einschliesslich erythrodermische und pustulosa Formen (8).

Gelegentlich (>1/1'000, <1/100): Urtikaria.

Nicht bekannt: Erythema multiforme*.

Infektionen und Infestationen
Gelegentlich (>1/1'000, <1/100): schwere Infektionen (6).

Nicht bekannt: Aseptische Meningitis*, JC Virus Infektion, die zu einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie führt*.
* Diese unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Postmarketing Surveillance beobachtet.
In einer Langzeitstudie zur Beurteilung der Sicherheit von Raptiva bei Patienten mit Ansprechen auf eine 12-wöchige Initialtherapie zeigten die mit Raptiva 1 mg/kg/Woche weiterbehandelten 158 Patienten nach 108 Wochen keine bemerkenswerten Unterschiede der Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen im Vergleich mit derjenigen einer 12-wöchigen Raptiva-Exposition.

(1) Grippeähnliches Syndrom und damit einhergehende Symptome
In grossen placebo-kontrollierten Studien berichteten 20% mehr Verum- als Placebo-behandelte Patienten von grippeähnlichen Symptomen, darunter Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit und Muskelschmerzen. Am häufigsten berichteten Patienten nach der ersten Injektion über grippeähnliche Symptome. Bei der zweiten Injektion verringerte sich die Häufigkeit der Symptome um mehr als 50% und bei weiteren Injektionen weiter auf einen der Placebo-Gruppe vergleichbaren Wert. Unter den grippeähnlichen Symptomen waren Kopfschmerzen vorherrschend. Keines der Ereignisse war schwerwiegend und weniger als 5% wurden als schwergradig eingestuft. Insgesamt brachen weniger als 1% der Patienten die Behandlung wegen akuter grippeähnlicher Symptome ab.

(2) Leukozytose und Lymphozytose
In grossen placebo-kontrollierten Studien entwickelten 40 bis 50% der Patienten während der Behandlung mit Raptiva eine anhaltende asymptomatische Lymphozytose. Alle Werte lagen zwischen dem 2,5- bis 3,5-fachen des oberen Grenzwertes. Die Lymphozytenzahl ging nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Eine leicht erhöhte Anzahl der absoluten Neutrophilen und der Eosinophilen wurde nur in einer kleineren Patientengruppe beobachtet.
Unter Dauertherapie soll das Blutbild regelmässig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

(3) Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der Lebertransaminasen (ALT)
In grossen placebo-kontrollierten Studien entwickelten etwa 4,5% der Patienten während der Behandlung mit Raptiva eine anhaltende Erhöhung der alkalischen Phosphatase gegenüber 1% der Placebo-Patienten. Alle Werte lagen zwischen dem 1,5- bis 3fachen des oberen Grenzwertes und gingen nach Absetzen der Behandlung auf die Ausgangswerte zurück. In der Verumgruppe wiesen etwa 5,7% der Patienten erhöhte ALT-Werte auf gegenüber 3,5% in der Placebo-Gruppe. Der Verlauf war asymptomatisch und über dem 2,5 fachen des oberen Grenzwertes liegende Werte waren in der Raptiva-Gruppe nicht häufiger als in der Placebo-Gruppe. Nach Absetzen der Behandlung gingen alle Werte auf das Ausgangsniveau zurück.

(4) Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen
Wie andere Eiweisspräparate, kann auch Raptiva potentiell eine Immunantwort auslösen. In grossen placebo-kontrollierten Studien war der Prozentsatz unerwünschte Wirkungen, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, wie Urtikaria, Hautausschlag und allergische Reaktionen in der Raptiva-Gruppe (8,3%) etwas höher als in der Placebo-Gruppe (7%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(5) Thrombozytopenie
Werte unter 52'000 Zellen/µl traten bei 9 Patienten (0,3%) mit Raptiva auf. 4 dieser Patienten wiesen klinische Symptome einer Thrombozytopenie auf. Aufgrund der verfügbaren Blutbildmessung begann die Abnahme der Blutplättchen bei 5 Patienten 8 bis 12 Wochen nach der ersten Raptiva-Gabe, trat bei den übrigen Patienten jedoch später ein. Bei einem Patienten kam es 3 Wochen nach Absetzen des Präparats zu einer Thrombozytopenie. Der Nadir der Plättchenzahl wurde zwischen 12 und 72 Wochen nach der ersten Raptiva-Dosis erreicht. Betreffend Überwachung und weitere Angaben siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

(6) Infektionen
Während den ersten 12 Wochen traten schwerwiegende Infekte bei 7/1'620 Patienten (0,4%) auf, unter Placebo bei 1/715 (0,1%). In allen Studien traten Infekte bei 27/2'475 Patienten auf.
Therapien, die die T-Lymphozyten-Funktion verändern, können das Infektionsrisiko erhöhen. Die Infektionsraten von mit Raptiva
behandelten Patienten und Patienten, die Placebo erhielten, waren ähnlich (für alle Infektionen betrug die Häufigkeit 27% bei mit Raptiva behandelten Patienten (n= 2149) und 24% bei den mit Placebo behandelten Patienten (n= 979); für Infektionen, die zu einer Hospitalisation führten, betrug die Häufigkeit 1,6 pro 100 Patientenjahre bzw. 1,2 pro 100 Patientenjahre). In klinischen Studien gab es keinen Hinweis auf eine Unterdrückung des Immunsystems durch Raptiva (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Im Rahmen der Postmarketing Surveillance wurde über JC Virus Infektion mit resultierender Progressiver Multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) unter Behandlung mit Raptiva berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(7) Immunogenität
Bei circa 6,3% der ausgewerteten Patienten wurden humane anti-humane Antikörper (HAHA) festgestellt. Obwohl bei diesen Patienten die Efalizumab-Exposition offensichtlich vermindert war, beeinflusste die HAHA-Response die pharmakodynamischen Parameter oder die Pharmakokinetik nicht. Es gab keinen offensichtlichen Einfluss auf die allgemeine Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels.

(8) Psoriasis
In den ersten 12 Wochen der Placebo kontrollierten Studien wurden bei den mit Raptiva behandelten Patienten in 3,2% und bei mit Placebo behandelten Patienten in 1,4% der Fälle psoriatische, unerwünschte Nebenwirkungen verzeichnet. Von 3 291 Patienten der kombinierten Sicherheitsdatenbank wiesen 39 Patienten P. erythrodermica oder pustulosa auf (1,2%). 17 dieser Nebenwirkungen traten nach Absetzen von Raptiva auf und 22 im Laufe der Behandlung. Bei den während der Behandlung auftretenden Fällen betrafen die meisten dieser Erscheinungen (16/22) Patienten, die auf Raptiva nicht ansprachen. Die nach Absetzen des Präparats auftretenden Nebenwirkungen betrafen sowohl die auf Raptiva ansprechenden wie die nicht auf das Präparat ansprechenden Patienten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(9) Psoriatische Arthritis
In den ersten 12 Wochen der Placebo kontrollierten Studien wurden psoriatische Arthritis und Exazerbation oder Aufflackern psoriatischer Arthritis bei 1,8% der mit Raptiva und der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Bei diesen Studien war die Häufigkeit der durch Arthritis bedingten unerwünschten Nebenwirkungen in der Raptiva-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe.

(10) Neoplasmen (gutartige- und bösartige)
Behandlungen, die die Aktivität des Immunsystems beeinflussen, werden mit einer höheren Malignitätsrate in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien war das Auftreten maligner Tumore bei Raptiva- und Placebo-behandelten Patienten vergleichbar (1,7/100 Patientenjahre unter Raptiva; 1,6/100 Patientenjahre unter Placebo). Bisherige Erfahrungen mit Raptiva lieferten keinen Hinweis eines erhöhten Risikos zur Ausbildung maligner Tumore, das über das Risiko der Psoriasispatienten hinausgeht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(11) Immunvermittelte hämolytische Anämie
Zwei Berichte über eine hämolytische Anämie wurden in klinischen Studien beobachtet. Zusätzliche Fälle wurden im Rahmen der Postmarketing Surveillance berichtet. Die Anämie wurde 4-6 Monate nach Beginn der Raptiva Behandlung diagnostiziert und in zwei schwerwiegenden Fällen fiel der Hämoglobin Spiegel bis auf 6 und 7 g/dl ab. Die Raptiva-Behandlung wurde abgesetzt, Erythrocyten-Transfusionen sowie weitere Behandlungen wurden verabreicht (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(12) Entzündliche Polyradikuloneuropathie
Im Rahmen der Postmarketing Surveillance wurden Einzelfälle festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

In einer klinischen Studie erhielten Patienten höhere Dosen Efalizumab (bis zu 10 mg/kg i.v.). Ein Studienteilnehmer, dem 3 mg/ kg i.v. verabreicht wurden, zeigte am Tag der Anwendung der Studienmedikation einen Symptomenkomplex aus Bluthochdruck, Schüttelfrost und Fieber, der eine stationäre Aufnahme erforderlich machte. Ein anderer Studienteilnehmer, dem 10 mg/kg i.v. appliziert wurden, litt nach der Verabreichung von Efalizumab an schwerem Erbrechen, das ebenfalls eine stationäre Aufnahme erforderte. Beide Symptomatiken verschwanden ohne jegliche Folgen. Dosierungen bis zu 4 mg/kg/Woche wurden subkutan über 10 Wochen ohne Auftreten von toxischen Wirkungen verabreicht.
Ein Antidot für Raptiva ist nicht bekannt. Auch eine spezielle Behandlung für eine Überdosierung von Raptiva ist nicht bekannt. Die Behandlung soll abgesetzt, der Patient engmaschig medizinisch überwacht und adäquat symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA21

Wirkungsmechanismus
Efalizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der in gentechnisch modifizierten Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird. Efalizumab ist ein IgG1 kappa Immunglobulin. Es enthält die konstanten Regionen des humanen Immunglobulins sowie die schweren und leichten Sequenzen des entsprechenden murinen Immunglobulins. Efalizumab bindet speziell an die CD11a-Untereinheit des LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1), das sich auf der Oberfläche der Lymphozyten befindet. Die Wechselwirkung zwischen LFA-1 und seinem Liganden, ICAM-1, -2 oder -3 (intercellular adhesion molecules 1, 2 und 3) beeinflusst die T-Zellfunktion (Helfer- und Killerzellen), die T-Zell-abhängige Zytotoxizität sowie die Lymphozyten extravasation.
Efalizumab verhindert die Bindung von LFA-1 an ICAM-1. Dies wiederum hemmt die Bindung von T-Lymphozyten an andere Zellarten. LFA-1 befindet sich auf aktivierten T-Lymphozyten; ICAM-1 ist hochreguliert auf den Zellen des Gefässendothels und den Keratozyten in den Psoriasisplaques. Indem Efalizumab die Bindung LFA-1/ICAM inhibiert, schwächt es vermutlich durch die Hemmung mehrerer Stadien der immunologischen Kaskade Psoriasiszeichen und -symptome ab:
- Hemmung der primären T-Lymphozytenaktivierung in den Lymphknoten (einschliesslich T-Lymphozytenproliferation, Interleukin-2 (IL-2)-Rezeptorexpression, CD11a-Expression sowie Zytokinfreisetzung);
- Hemmung der T-Lymphozytenwanderung in die psoriatischen Läsionen;
- Hemmung der T-Lymphozytenreaktivierung in der Dermis/Epidermis;
- Hemmung der T-Lymphozyteninteraktionen mit Keratinozyten und
- Hemmung der zytotoxischen T-Zell-(CD 8)-Effektorfunktion.

Pharmakodynamische Eigenschaften
In Studien kamen Einzeldosen von 0,7 mg/kg gefolgt von 11 wöchentlichen Dosen von 1,0 mg/kg/Woche zur Anwendung. Hier reduzierte Efalizumab die CD11a-Expression auf zirkulierenden T-Lymphozyten maximal auf circa 15-30% der vor Verabreichung bestehenden Ausgangswerte und sättigte CD11a auf <5% der CD11a-Bindungsstellen im Vergleich zum Ausgangsstatus. Die volle Wirkung zeigte sich 24 bis 48 Stunden nach der ersten Dosis und blieb während der wöchentlichen Verabreichungen erhalten. Innerhalb von 5 bis 8 Wochen nach der 12-ten und letzten Dosis Efalizumab (1,0 mg/kg/Woche) kehrten die CD11a-Spiegel auf die Ausgangswerte oder maximal 25% darüber liegende Werte zurück.
Ein weiterer pharmakodynamischer Marker während der Efalizumab-Behandlung war die steigende absolute Anzahl zirkulierender Leukozyten. Erhöhte absolute Werte traten innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis auf, blieben während der wöchentlichen Verabreichungen erhöht und kehrten nach Behandlungsende auf Ausgangswerte zurück. Der grösste Anstieg trat bei der absoluten Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten auf. In klinischen Studien hat sich der Lymphozytenmittelwert bei Personen, die 1,0 mg/kg/Woche Raptiva erhielten, im Vergleich zum Ausgangswert annähernd verdoppelt. Die Zunahme betraf CD4 T-Lymphozyten, CD8 T-Lymphozyten, B-Lymphozyten und natürliche Killerzellen (NK), obwohl natürliche Killerzellen und CD4-Zellen im Verhältnis zu anderen Zellarten weniger anstiegen. Bei einer Dosis von 1,0 mg/kg/Woche subkutan verabreichtem Efalizumab, kehrten die Lymphozytenspiegel 8 Wochen nach der letzten Dosis auf die Ausgangswerte oder maximal 10% darüber liegende Werte zurück.

Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Raptiva wurden in vier randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Phase III-Studien mit der empfohlenen Dosis (n= 1213) untersucht.
Als primärer Endpunkt aller vier Studien war der Anteil an Patienten mit einer >=75%igen Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI 75) im Verhältnis zum Ausgangswert eine Woche nach einer 12-wöchigen Behandlung definiert. Die erfassten sekundären Endpunkte waren der Anteil an Patienten, bei denen der Schweregrad der Läsion in einer standardisierten Bewertungsskala (Overall Lesion Severity, OLS) durch den Arzt als «gering» oder «nicht vorhanden» eingestuft wurde, ferner der Anteil der Patienten mit einer 50%igen Verbesserung auf der PASI-Skala (PASI 50) in Relation zum Ausgangsstatus nach 12-wöchiger Behandlung, zeitlicher Verlauf der prozentualen Veränderung des Mittelwertes auf der PASI-Skala im Vergleich zum Ausgangsstatus, Verbesserung im Dermatology Life Quality Index (DLQI), Verbesserung im Psoriasis Symptom Assessment (PSA), Veränderung des Physician's Global Assessment (PGA), Veränderung der Infiltration im PASI und Veränderung der betroffenen Körperoberfläche.
In allen vier Studien sprachen die in der Raptiva-Gruppe randomisierten Patienten sowohl beim primären Endpunkt (PASI 75) als auch bei allen sekundären Endpunkten für die Wirksamkeit signifikant besser an, als die Patienten in der Placebo-Gruppe (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1
Primärer Endpunkt: Anteil Patienten mit einer PASI 75- Response nach 12 Wochen Behandlung

                         Efalizumab¹                
Studie     Placebo       1,0 mg/        Behandlungs-
                         kg/Woche       effekt      
                                        (95% CI)    
Studie 1   4%            27%            22%         
           (n= 187)      (n= 369)²      (16%, 29%)  
Studie 2   2%            39%            37%         
           (n= 170)      (n= 162)²      (28%, 46%)  
Studie 3   5%            22%            17%         
           (n= 122)      (n= 232)²      (9%, 27%)   
Studie 4   3%            24%            21%         
           (n= 236)      (n= 450)²      (15%, 27%)

Pharmakokinetik

Efalizumab zeigt eine nicht-lineare Pharmakokinetik. In Studien, in denen einer Initialdosis von 0,7 mg/kg 11 wöchentliche Dosen von 1,0 mg/kg folgten, erreichten Efalizumab Serumkonzentrationen innerhalb von 4 Wochen einen Steady State mit mittleren Minimalwerten von ca. 9 µg/ml, bzw. Maximalwerten von circa 12 µg/ml.
Die Steady-State-Clearance betrug 24 ml/kg/Tag (Range: 5 bis 76 ml/kg/Tag, n= 25). Durchschnittlich dauerte es 25 Tage (Range = 13 bis 35 Tage, n= 17) nach Verabreichung der letzten Dosis Efalizumab im Steady State bis die Substanz ausgeschieden war. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von Efalizumab wurde auf 30% bis 50% geschätzt.
Basierend auf Daten von 1'088 Patienten stellte sich das Körpergewicht als der wichtigste Faktor heraus, der die Clearance beeinflusst. Dieses Ergebnis ist mit der gewichtsabhängigen Dosierung von Efalizumab konsistent. Geschlecht, Rasse, PASI Ausgangs-Wert, Ausgangswert der Lymphozyten und Alter beeinflussten die Clearance von Efalizumab nicht signifikant.
Bei circa 6,3% der ausgewerteten Patienten wurden humane anti-humane Antikörper (HAHA) festgestellt. Obwohl bei diesen Patienten die Efalizumab-Exposition offensichtlich vermindert war, beeinflusste die HAHA-Response die pharmakodynamischen Parameter oder die Pharmakokinetik nicht. Es gab keinen offensichtlichen Einfluss auf die allgemeine Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels.

Präklinische Daten

Efalizumab zeigt keine Kreuzreaktion mit CD11a anderer Arten, ausser mit CD11a von Schimpansen. Daher gibt es bisher nur wenige konventionelle nicht-klinische Daten zur Sicherheit des Arzneimittels. Präklinische Daten zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität und Reproduktionstoxizität geben keine spezifischen Hinweise auf eine Gefährdung beim Menschen.
In einer 6 Monate dauernden Studie mit TSG-p53 Wildtypmäusen wurden nach 6monatiger Behandlung mit einem Antikörperanalog von Efalizumab keine Lymphome beobachtet.
Mäuse zeigten während der Organogenese keine teratogenen Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter angegebenen Datum verwendet werden (EXP).
Die Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung beträgt bei 2-8 °C 24 Stunden.

Besondere Lagerungshinweise
Bei 2-8 °C lagern (im Kühlschrank). Nicht einfrieren.
Vor Licht geschützt in der Originalverpackung aufbewahren.
Aus mikrobiologischen Gründen soll Raptiva sofort nach erstmaligem Öffnen und Rekonstitution angewendet werden. Die rekonstituierte Lösung kann maximal 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung
Die Verabreichung von Raptiva durch das Pflegepersonal oder durch den Patienten selbst ist nur nach gründlicher Instruktion hinsichtlich korrekter Zubereitung, Dosierung und Injektionstechnik möglich. Die Behandlung muss unter der Überwachung eines Facharztes begonnen werden.

Zubereitung der Injektionslösung und Verabreichung
Raptiva sollte unter Verwendung der mitgelieferten sterilen Einwegspritze und Nadeln verabreicht werden. Raptiva ist zur subkutanen Anwendung bestimmt.
Entfernen Sie die Schutzkappe von der Raptiva Durchstechflasche und von der Fertigspritze mit Lösungsmittel. Streichen Sie mit einem Alkoholtupfer über den Gummistopfen der Durchstechflasche. Setzen Sie die Rekonstitutionsnadel auf die Fertigspritze, durchstechen Sie den Gummistopfen mit der Nadel und spritzen Sie langsam das gesamte Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit Raptiva. Schwenken Sie die Durchstechflasche in sanften Kreisbewegungen ohne die Spritze zu entfernen. NICHT SCHÜT-TELN. Die Rekonstitution dauert im Allgemeinen weniger als 5 Minuten. Die Lösung muss klar bis blassgelb und frei von Schwebstoffen sein. Sie darf nicht verwendet werden, wenn sie Schwebstoffe enthält oder Verfärbungen aufweist.
Drehen Sie die Durchstechflasche um. Achten Sie dabei darauf, dass die Nadel immer unter der Flüssigkeitsoberfläche bleibt, damit keine Luftbläschen in die Spritze gelangen. Ziehen Sie die Lösung in die Spritze auf. Entnehmen Sie dabei mehr als die zu verabreichende Dosis. Während sich die Nadel noch in der Durchstechflasche befindet klopfen Sie behutsam an die Spritze, so dass eventuell vorhandene Luftblasen zur Spitze der Spritze aufsteigen. Drücken Sie den Spritzenkolben sanft bis zu der zu verabreichenden Dosis hinein. Ziehen Sie die Nadel vollständig aus der Durchstechflasche und tauschen Sie die Rekonstitutionsnadel an der Spritze gegen die Injektionsnadel zur subkutanen Injektion aus.
Injizieren Sie die Lösung. Geeignete Stellen für die Injektion sind Oberschenkel, Bauch, Gesäss oder Oberarme. Die Injektionsstelle soll bei jeder Injektion gewechselt werden.
Die gebrauchsfertige Injektionslösung darf nur einmal verwendet werden. Allfällig verbleibende Restlösung und Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

56714 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merck (Schweiz) AG, Zug.

Stand der Information

November 2008.