Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Raptiva-Behandlung waren dosisabhängige leichte bis mässige akute grippeähnliche Symptome wie Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und Muskelschmerzen. In grossen placebo-kontrollierten Studien wurden diese Reaktionen bei 41% der über 12 Wochen mit Raptiva behandelten bzw. bei 24% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Im Laufe der Behandlung nahm die Häufigkeit dieser Symptome ab. Nach der dritten und den folgenden wöchentlichen Injektionen traten sie vergleichbar häufig in der Verum- und Placebo-Gruppe auf.
Folgende Liste gibt die Nebenwirkungen nach Häufigkeit ihres Auftretens und gemäss der MedDRA Organklassifikation wieder:

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig (>1/10): Grippeähnliches Syndrom, darunter Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit und Muskelschmerzen (1).

Häufig (>1/100, <1/10): Rückenschmerzen, Asthenie.

Gelegentlich (>1/1'000, <1/100): Reaktionen an der Injektionsstelle.

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Sehr häufig (>1/10): Leukozytose und Lymphozytose (2).

Gelegentlich (>1/1'000, <1/100): Thrombozytopenie (5).

Nicht bekannt: Immunvermittelte hämolytische Anämie (10)*.

Störungen des Immunsystems
Häufig (>1/100, <1/10): Überempfindlichkeitsreaktionen (4).

Sehr selten (<1/10'000): Angioödem*.

Störungen des Nervensystems
Nicht bekannt: Entzündliche Polyradikuloneuropathie (11)*, Fazialislähmung*.

Atmungsorgane
Nicht bekannt: Interstitielle Pneumonie*.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig (>1/100, <1/10): Anstieg der alkalischen Phosphatase und der Lebertransaminasen (3).

Immunogenität
Häufig (>1/100, <1/10): Humane anti-humane Antikörper (HAHA) (7).

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Häufig (>1/100, <1/10): Arthralgie, psoriatische Arthritis (Exazerbation, Aufflackern) (9).

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig (>1/100, <1/10): Psoriasis, einschliesslich erythrodermische und pustulosa Formen (8).

Gelegentlich (>1/1'000, <1/100): Urtikaria.

Nicht bekannt: Erythema multiforme*.

Infektionen und Infestationen
Gelegentlich (>1/1'000, <1/100): schwere Infektionen (6).

Nicht bekannt: Aseptische Meningitis*, JC Virus Infektion, die zu einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie führt*.
* Diese unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Postmarketing Surveillance beobachtet.
In einer Langzeitstudie zur Beurteilung der Sicherheit von Raptiva bei Patienten mit Ansprechen auf eine 12-wöchige Initialtherapie zeigten die mit Raptiva 1 mg/kg/Woche weiterbehandelten 158 Patienten nach 108 Wochen keine bemerkenswerten Unterschiede der Häufigkeit unerwünschter Nebenwirkungen im Vergleich mit derjenigen einer 12-wöchigen Raptiva-Exposition.

(1) Grippeähnliches Syndrom und damit einhergehende Symptome
In grossen placebo-kontrollierten Studien berichteten 20% mehr Verum- als Placebo-behandelte Patienten von grippeähnlichen Symptomen, darunter Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit und Muskelschmerzen. Am häufigsten berichteten Patienten nach der ersten Injektion über grippeähnliche Symptome. Bei der zweiten Injektion verringerte sich die Häufigkeit der Symptome um mehr als 50% und bei weiteren Injektionen weiter auf einen der Placebo-Gruppe vergleichbaren Wert. Unter den grippeähnlichen Symptomen waren Kopfschmerzen vorherrschend. Keines der Ereignisse war schwerwiegend und weniger als 5% wurden als schwergradig eingestuft. Insgesamt brachen weniger als 1% der Patienten die Behandlung wegen akuter grippeähnlicher Symptome ab.

(2) Leukozytose und Lymphozytose
In grossen placebo-kontrollierten Studien entwickelten 40 bis 50% der Patienten während der Behandlung mit Raptiva eine anhaltende asymptomatische Lymphozytose. Alle Werte lagen zwischen dem 2,5- bis 3,5-fachen des oberen Grenzwertes. Die Lymphozytenzahl ging nach Absetzen der Behandlung auf den Ausgangswert zurück. Eine leicht erhöhte Anzahl der absoluten Neutrophilen und der Eosinophilen wurde nur in einer kleineren Patientengruppe beobachtet.
Unter Dauertherapie soll das Blutbild regelmässig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

(3) Erhöhung der alkalischen Phosphatase und der Lebertransaminasen (ALT)
In grossen placebo-kontrollierten Studien entwickelten etwa 4,5% der Patienten während der Behandlung mit Raptiva eine anhaltende Erhöhung der alkalischen Phosphatase gegenüber 1% der Placebo-Patienten. Alle Werte lagen zwischen dem 1,5- bis 3fachen des oberen Grenzwertes und gingen nach Absetzen der Behandlung auf die Ausgangswerte zurück. In der Verumgruppe wiesen etwa 5,7% der Patienten erhöhte ALT-Werte auf gegenüber 3,5% in der Placebo-Gruppe. Der Verlauf war asymptomatisch und über dem 2,5 fachen des oberen Grenzwertes liegende Werte waren in der Raptiva-Gruppe nicht häufiger als in der Placebo-Gruppe. Nach Absetzen der Behandlung gingen alle Werte auf das Ausgangsniveau zurück.

(4) Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen
Wie andere Eiweisspräparate, kann auch Raptiva potentiell eine Immunantwort auslösen. In grossen placebo-kontrollierten Studien war der Prozentsatz unerwünschte Wirkungen, die auf eine Überempfindlichkeit hinweisen, wie Urtikaria, Hautausschlag und allergische Reaktionen in der Raptiva-Gruppe (8,3%) etwas höher als in der Placebo-Gruppe (7%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(5) Thrombozytopenie
Werte unter 52'000 Zellen/µl traten bei 9 Patienten (0,3%) mit Raptiva auf. 4 dieser Patienten wiesen klinische Symptome einer Thrombozytopenie auf. Aufgrund der verfügbaren Blutbildmessung begann die Abnahme der Blutplättchen bei 5 Patienten 8 bis 12 Wochen nach der ersten Raptiva-Gabe, trat bei den übrigen Patienten jedoch später ein. Bei einem Patienten kam es 3 Wochen nach Absetzen des Präparats zu einer Thrombozytopenie. Der Nadir der Plättchenzahl wurde zwischen 12 und 72 Wochen nach der ersten Raptiva-Dosis erreicht. Betreffend Überwachung und weitere Angaben siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

(6) Infektionen
Während den ersten 12 Wochen traten schwerwiegende Infekte bei 7/1'620 Patienten (0,4%) auf, unter Placebo bei 1/715 (0,1%). In allen Studien traten Infekte bei 27/2'475 Patienten auf.
Therapien, die die T-Lymphozyten-Funktion verändern, können das Infektionsrisiko erhöhen. Die Infektionsraten von mit Raptiva
behandelten Patienten und Patienten, die Placebo erhielten, waren ähnlich (für alle Infektionen betrug die Häufigkeit 27% bei mit Raptiva behandelten Patienten (n= 2149) und 24% bei den mit Placebo behandelten Patienten (n= 979); für Infektionen, die zu einer Hospitalisation führten, betrug die Häufigkeit 1,6 pro 100 Patientenjahre bzw. 1,2 pro 100 Patientenjahre). In klinischen Studien gab es keinen Hinweis auf eine Unterdrückung des Immunsystems durch Raptiva (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Im Rahmen der Postmarketing Surveillance wurde über JC Virus Infektion mit resultierender Progressiver Multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) unter Behandlung mit Raptiva berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(7) Immunogenität
Bei circa 6,3% der ausgewerteten Patienten wurden humane anti-humane Antikörper (HAHA) festgestellt. Obwohl bei diesen Patienten die Efalizumab-Exposition offensichtlich vermindert war, beeinflusste die HAHA-Response die pharmakodynamischen Parameter oder die Pharmakokinetik nicht. Es gab keinen offensichtlichen Einfluss auf die allgemeine Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit des Arzneimittels.

(8) Psoriasis
In den ersten 12 Wochen der Placebo kontrollierten Studien wurden bei den mit Raptiva behandelten Patienten in 3,2% und bei mit Placebo behandelten Patienten in 1,4% der Fälle psoriatische, unerwünschte Nebenwirkungen verzeichnet. Von 3 291 Patienten der kombinierten Sicherheitsdatenbank wiesen 39 Patienten P. erythrodermica oder pustulosa auf (1,2%). 17 dieser Nebenwirkungen traten nach Absetzen von Raptiva auf und 22 im Laufe der Behandlung. Bei den während der Behandlung auftretenden Fällen betrafen die meisten dieser Erscheinungen (16/22) Patienten, die auf Raptiva nicht ansprachen. Die nach Absetzen des Präparats auftretenden Nebenwirkungen betrafen sowohl die auf Raptiva ansprechenden wie die nicht auf das Präparat ansprechenden Patienten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(9) Psoriatische Arthritis
In den ersten 12 Wochen der Placebo kontrollierten Studien wurden psoriatische Arthritis und Exazerbation oder Aufflackern psoriatischer Arthritis bei 1,8% der mit Raptiva und der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Bei diesen Studien war die Häufigkeit der durch Arthritis bedingten unerwünschten Nebenwirkungen in der Raptiva-Gruppe ähnlich wie in der Placebo-Gruppe.

(10) Neoplasmen (gutartige- und bösartige)
Behandlungen, die die Aktivität des Immunsystems beeinflussen, werden mit einer höheren Malignitätsrate in Zusammenhang gebracht. In klinischen Studien war das Auftreten maligner Tumore bei Raptiva- und Placebo-behandelten Patienten vergleichbar (1,7/100 Patientenjahre unter Raptiva; 1,6/100 Patientenjahre unter Placebo). Bisherige Erfahrungen mit Raptiva lieferten keinen Hinweis eines erhöhten Risikos zur Ausbildung maligner Tumore, das über das Risiko der Psoriasispatienten hinausgeht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(11) Immunvermittelte hämolytische Anämie
Zwei Berichte über eine hämolytische Anämie wurden in klinischen Studien beobachtet. Zusätzliche Fälle wurden im Rahmen der Postmarketing Surveillance berichtet. Die Anämie wurde 4-6 Monate nach Beginn der Raptiva Behandlung diagnostiziert und in zwei schwerwiegenden Fällen fiel der Hämoglobin Spiegel bis auf 6 und 7 g/dl ab. Die Raptiva-Behandlung wurde abgesetzt, Erythrocyten-Transfusionen sowie weitere Behandlungen wurden verabreicht (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

(12) Entzündliche Polyradikuloneuropathie
Im Rahmen der Postmarketing Surveillance wurden Einzelfälle festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).