Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Zofenopril und Hydrochlorothiazid beeinflusst die Bioverfügbarkeit gegenseitig wenig oder nicht. Die Kombinationstablette ist bioäquivalent zur gleichzeitigen Gabe der Einzelkomponenten.

Zofenopril
Nach oraler Verabreichung wird Zofenopril Calcium schnell und vollständig resorbiert und praktisch komplett zum aktiven Bestandteil Zofenoprilat umgewandelt. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 1,5 Stunden erreicht. Die Kinetik ist bei Einzeldosen über den Bereich von 10–80 mg Zofenopril linear und die Gabe von 15–60 mg während 3 Wochen führte zu keiner Kumulation.
Bei der gleichzeitigen Gabe mit Nahrung ist die Absorptionsrate reduziert, das Ausmass der Absorption (AUC) bleibt jedoch annähernd gleich.

Distribution
Etwa 88% Zofenoprilat ist an Plasmaproteine gebunden. Im Steady State liegt das Verteilungsvolumen bei 96 l.

Metabolismus
Nach oraler Verabreichung von Zofenopril Calcium konnten im Urin acht Metaboliten identifiziert werden. Der Hauptmetabolit ist Zofenoprilat, dieser wird über verschiedene Wege metabolisiert: Konjugation mit Glucuronid, Zyklisierung und Glucuronid-Konjugation, Cystein-Konjugation und S-Methylierung der Thiol-Gruppe.

Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit für Zofenoprilat beträgt 5,5 Stunden und die Gesamtclearance 1300 ml/min. Oral verabreichtes Zofenopril Calcium wird zu 69% im Urin und zu 26% über die Faeces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei älteren Patienten ist bei normaler Nierenfunktion keine Dosisanpassung notwendig.

Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance >45/<90 ml/min) eliminieren Zofenopril gleich wie gesunde Probanden (Creatinin-Clearance >90 ml/min).
Patienten mit mittleren bis schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance 7–44 ml/min) eliminieren Zofenopril etwa zweimal so langsam wie Patienten mit normaler Nierenfunktion. Deshalb soll bei diesen Patienten die Therapie mit der halben empfohlenen Dosierung eingeleitet werden.
Bei Dialysepatienten und Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium ist die Ausscheidungsrate von Zofenil im Vergleich zu Patienten ohne Nierenfunktionsstörungen auf 25% reduziert. Die empfohlene Dosis beträgt deshalb ein Viertel der üblichen.

Leberfunktionsstörungen
Die c- und t-Werte bei Patienten mit leichten bis mittelschweren hepatischen Dysfunktionen sind nach Verabreichung einer Einzeldosis vergleichbar mit denen bei normaler Leberfunktion. Die AUC bei zyrrhotischen Patienten waren jedoch bis zu doppelt so hoch, weshalb die Anfangsdosis bei Patienten mit leichten bis mittelschweren hepatischen Funktionsstörungen halbiert werden soll.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten von Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor. Deshalb ist Zofenil bei diesen Patienten kontraindiziert.

Hydrochlorothiazid
Bei oraler Verabreichung wird Hydrochlorothiazid zu ca. 70% resorbiert. Veränderungen in der Resorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Resorption vermindert.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 12,5 mg werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma von 70 ng/ml durchschnittlich nach 2 Stunden erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.

Distribution
Hydrochlorothiazid akkumuliert in den Erythrozyten und erreicht 4 Stunden nach oraler Verabreichung Maximalkonzentrationen. Nach 10 Stunden ist die Konzentration in den Erythrozyten ungefähr dreimal höher als im Plasma. Hydrochlorothiazid ist zu etwa 40–70% an Plasmaproteine gebunden. Das apparente Verteilungsvolumen wird auf 5–6 l/kg geschätzt.

Elimination
In der terminalen Eliminationsphase wird Hydrochlorothiazid mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 9,5 bis 13 Stunden aus dem Plasma eliminiert. Innerhalb von 72 Stunden werden 60–80% einer oralen Einzeldosis im Urin ausgeschieden, 95% davon in unveränderter Form und etwa 4% als Hydrolysat des 2-Amino-4-chlor-m-benzoldisulfonamids (ACBS). Bis zu 24% einer oralen Dosis können in den Faeces gefunden und eine unbedeutende Menge über die Galle ausgeschieden werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen werden die Plasmakonzentrationen erhöht und die Eliminationshalbwertszeit verlängert.