AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Rosiglitazonum ut Rosiglitazoni maleas, Metformini hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten mit Rosiglitazon/Metformin-Hydrochlorid: 2 mg/500 mg (blass-rosa), 4 mg/500 mg (orange), 2 mg/1000 mg (gelb), 4 mg/1000 mg (rosa).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Avandamet ist in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus (nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus) indiziert, wenn eine Mono­therapie mit Metformin nicht zu einer ausreichenden Blutzuckerkontrolle führt, oder als Ersatz von Rosiglitazon und Metformin in getrennten Darreichungsformen.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Avandamet sollte individuell auf den einzelnen Patienten abgestimmt werden.
Um die gastrointestinalen Nebenwirkungen zu vermeiden, sollte Avandamet zweimal täglich eingenommen werden und die Einnahme sollte mit den Mahlzeiten oder unmittelbar danach erfolgen.
Bei einer vorangehenden Metformin-Monotherapie beträgt die Anfangsdosis von Avandamet 4 mg/Tag Rosiglitazon unter Beibehaltung der zuvor bestehenden Metformin-Dosis.
Bei Patienten, die bisher eine Kombinationstherapie mit getrennten Darreichungsformen von Rosiglitazon und Metformin erhielten, wird die zurzeit eingenommene Menge an Rosiglitazon und Metformin unverändert beibehalten.
Bei einer ungenügenden Blutzuckerkontrolle wird eine Erhöhung der Metformin-Dosis alle 1–2 Wochen und der Rosiglitazon-Dosis alle 8–12 Wochen empfohlen. Die maximale empfohlene Tagesdosis von Avandamet beträgt 8 mg Rosiglitazon und 2000 mg Metformin.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten sollten die Anfangs- und die Erhaltungsdosis vorsichtig gewählt werden, da die Möglichkeit einer verringerten Nierenfunktion besteht. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche: Zur Anwendung von Avandamet bei Kindern und Jugendlichen liegen keine Angaben vor, deshalb wird der Einsatz von Avandamet bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörungen: Avandamet darf nur bei normaler Nierenfunktion verwendet werden (vgl. «Kontraindikationen»). Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Serumkreatinin >135 µmol/l bei Männern und >110 µmol/l bei Frauen; dieser Wert ist in Relation zum physiologischen Alter und der Muskelmasse zu korrigieren) besteht ein erhöhtes Laktazidoserisiko.
Leberfunktionsstörungen: vgl. «Kontraindikationen».

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Rosiglitazon, Metformin oder einen Hilfsstoff von Avandamet.
Rosiglitazon ist bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV kontraindiziert (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Akutes Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, NSTEMI und STEMI) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Diabetische Ketoazidose, diabetisches Koma und Prä-Koma.
Nierenversagen oder Nierenfunktionsstörungen (Serumkreatinin >135 µmol/l bei Männern und >110 µmol/l bei Frauen).
Akute oder chronische Leiden, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Schock.
Leberinsuffizienz.
Akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus.
Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation, schwere Infektionen, hohes Fieber, Harnwegsinfektionen, intravaskuläre Verabreichung iodhaltiger Kontrastmittel (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Avandamet sollte nicht bei Typ 1 Diabetes mellitus angewendet werden.

Kombinationstherapie
Unter der Kombinationstherapie von Rosiglitazon mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin wurden Ödeme, Hypoglykämie, Herzinsuffizienz, kardiale Ischämie und Lungenödem häufiger beobachtet als unter einer Monotherapie mit Rosiglitazon (für nähere Angaben zu diesen unerwünschten Wirkungen vgl. Fachinformation von Avandia). Die Kombination von Avandamet mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin wurde nicht untersucht und sollte nicht angewendet werden.

Kardiovaskuläre Ereignisse
Rosiglitazon kann eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern.
Bei Patienten, die mit Rosiglitazon alleine oder in Kombination mit Sulfonylharnstoffen oder mit Insulin behandelt werden, wurde in klinischen Studien eine erhöhte Inzidenz von Herzinsuffizienz beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kombination mit Insulin erhöht möglicherweise auch das Risiko für andere kardiovaskuläre Nebenwirkungen (vgl. oben).
Die Flüssigkeitsretention kann sich sehr selten als rapide und exzessive Gewichtszunahme (um bis zu 20 bis 30 kg, >20% des Körpergewichtes) präsentieren. Bei Patienten mit übermässiger Gewichtszunahme sollte der Nutzen der Behandlung mit Rosiglitazon reevaluiert werden.
Nach Beginn einer Rosiglitazontherapie und nach einer Dosiserhöhung sollten die Patienten auf Zeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (einschliesslich einer übermässigen, schnellen Gewichtszunahme, Dyspnoe und/oder Ödeme) untersucht werden. Sofern sich diese Zeichen oder Symptome entwickeln, sollte die Herzinsuffizienz entsprechend den aktuellen Standards behandelt werden.
Beim Auftreten von Herzinsuffizienz oder einer Verschlechterung einer leichten, vorbestehenden Herzinsuffizienz oder beim Auftreten anderer kardialer Nebenwirkungen sollte die Behandlung mit Rosiglitazon abgebrochen werden.
Rosiglitazon wird bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I und II) nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III oder IV ist Rosiglitazon kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
Patienten mit einem akuten Koronarsyndrom (AKS) wurden nicht in kontrollierte klinische Studien mit Rosiglitazon einbezogen. Da Patienten mit AKS ein erhöhtes Herzinsuffizienz-Risiko aufweisen und Rosiglitazon eine Herzinsuffizienz verursachen oder verschlechtern kann, wird die Einleitung einer Rosiglitazon-Behandlung bei Patienten mit einem akuten Koronarereignis nicht empfohlen. In der akuten Phase sollte die Behandlung mit Rosiglitazon gestoppt werden (vgl. «Kontraindikationen»).
Bezüglich des Risikos einer kardialen Ischämie bei Patienten unter Rosiglitazon liegen widersprüchliche Hinweise vor. Eine retrospektive Analyse von klinischen Kurzzeitstudien mit einer Studiendauer von grösstenteils 6 Monaten (sog. «integrierte» Daten) hat gezeigt, dass Rosiglitazon in placebokontrollierten, nicht jedoch in wirkstoffkontrollierten Studien mit einem erhöhten Risiko für kardiale ischämische Ereignisse verbunden ist. Dieses Risiko bestätigte sich in einzelnen grossen, über einen längeren Zeitraum durchgeführten Studien nicht, in denen Rosiglitazon mit Metformin und Sulfonylharnstoffen verglichen wurde. Diese Unterschiede waren jeweils statistisch nicht signifikant. Ein kausaler Zusammenhang zwischen kardialer Ischämie und Rosiglitazon konnte nicht mit Sicherheit aufgezeigt werden (vgl. «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
In der beschrieben retrospektiven Analyse wurde bei Patienten unter Rosiglitazon, die bei Studienbeginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten, eine gegenüber den Vergleichsbehandlungen höheren Rate von mit einer Myokardischämie verbundenen schweren unerwünschten Ereignissen beobachtet. Nur eine kleine Minderheit der Patienten in diesen Studien erhielt eine Nitratbehandlung, was die Interpretation dieser Beobachtung erschwert. In andern klinischen Langzeitstudien oder epidemiologischen Studien bestätigt sich diese Beobachtung nicht (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Gesamthaft erlauben die verfügbaren Daten bezüglich Risiko für Myokardischämien keine klare Schlussfolgerung; die Daten weisen jedoch darauf hin, dass eine Behandlung mit Rosiglitazon mit einem erhöhten Risiko für ischämische Ereignisse im Myokard assoziiert sein könnte. Deshalb wird die Anwendung von Rosiglitazon bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, insbesonder bei solchen, die mit Nitraten behandelt werden, nicht empfohlen.
Typ-2-Diabetes ist ein erheblicher Risikofaktor für koronare Herzkrankheiten und für einen ungünstigen Verlauf nach einem myokardischämischen Ereignis. Deshalb sollten die kardiovaskulären Risikofaktoren unabhängig vom gewählten Antidiabetikum abgeklärt und nach Möglichkeit Korrekturmassnahmen ergriffen werden.

Laktatazidose
Die Laktatazidose ist eine seltene, aber schwere metabolische Komplikation, die als Folge einer Metformin-Akkumulation auftreten kann. In den bisher berichteten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer ausgeprägten Niereninsuffizienz.
Vor dem Beginn einer Behandlung mit Metformin und demzufolge mit Avandamet ist sorgfältig abzuklären, ob begleitende Risikofaktoren der Laktatazidose, wie Niereninsuffizienz, schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche hypoxische Zustände vorliegen.
Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte die Behandlung mit Avandamet unterbrochen und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (vgl. «Überdosierung»).
Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollten die Kreatinin-Serumspiegel vor Behandlungsbeginn und anschliessend in regelmässigen Abständen ermittelt werden:
– einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
– nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der oberen Limite oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt.
Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrunde liegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte.

Leberfunktion
Seit der Markteinführung wurde unter Rosiglitazon selten über Leberfunktionsstörungen berichtet, vereinzelt über Hepatitis und histologisch dokumentierte Lebernekrosen. Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten sowohl vor Beginn der Therapie mit Avandamet als auch während der Therapie in regelmässigen Abständen überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangsleberenzymwerten (ALT >2,5× höher als der obere Normwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Avandamet nicht durchgeführt werden.
Falls der ALT-Wert den oberen Normwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen können. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Avandamet sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Augenerkrankungen
Sehr selten wurde über Makulaödeme oder eine Verschlechterung des Sehvermögens berichtet. In der Mehrzahl der Fälle berichteten die Patienten gleichzeitig über periphere Ödeme. In einigen Fällen legten oder besserten sich diese Sehstörungen bei Absetzen des Arzneimittels. Es sollte die Möglichkeit von Makulaödemen bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, in Betracht gezogen werden und eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.

Iodhaltige Kontrastmittel
Weil eine intravaskuläre Verabreichung von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen zu Nierenversagen führen kann, sollte Avandamet wegen der Metformin-Komponente vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt werden. Die Behandlung mit Avandamet darf erst wieder aufgenommen werden, wenn normale Werte der Nierenfunktion bestätigt wurden, respektive frühestens 48 Stunden nach der Kontrastmitteluntersuchung. Eine Angiographie mittels Fluorescein bedingt keinen Behandlungsunterbruch.

Operative Eingriffe
Die Behandlung mit Metformin und somit Avandamet sollte 48 Stunden vor einem elektiven operativen Eingriff mit allgemeiner Narkose ausgesetzt werden und im Normalfall frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff wieder aufgenommen werden.

Prämenopausale anovulatorische Frauen
Bei prämenopausalen anovulatorischen Patientinnen mit bestehender Insulinresistenz (z.B. Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom) kann die Behandlung mit Avandamet zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen kann ein Schwangerschaftsrisiko bestehen.
In klinischen Studien haben prämenopausale Frauen Rosiglitazon erhalten. Obwohl in präklinischen Studien ein hormonelles Ungleichgewicht beobachtet wurde (vgl. «Präklinische Daten»), wurden unter Behandlung mit Rosiglitazon keine signifikanten unerwünschten Wirkungen im Hinblick auf Menstruationsstörungen beobachtet. Falls unerwartete Menstruationsstörungen auftreten, sollte der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung überprüft werden.

Knochen
In einer Langzeitstudie, in der Patienten mit frisch diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 2 während 4 bis 6 Jahren entweder mit Rosiglitazon, Metformin oder Glyburid/Glibenclamid (Glibenclamid als Synonym von Glyburid) je in Monotherapie behandelt wurden, traten bei Frauen unter Rosiglitazon häufiger Knochenbrüche (9,3% der Frauen, entsprechend 2,74 Frauen/100 Patientenjahre) auf als bei Frauen unter Metformin (5,09%; 1,54 Frauen/100 Patientenjahre) oder unter Glyburid (3,47%; 1,29 Frauen/100 Patientenjahre). Die Mehrzahl der Frakturen bei den mit Rosiglitazon behandelten Frauen betrafen Oberarm, Hand und Fuss. Dieses erhöhte Frakturrisiko bei Frauen unter Rosiglitazon sollte bei der Verschreibung von Avandamet berücksichtigt werden.

Interaktionen

Rosiglitazon wird hauptsächlich durch das CYP2C8 Isoenzym und in geringerem Ausmass durch das CYP2C9 Isoenzym metabolisiert. Eine engmaschige glykämische Kontrolle und eine Dosiskorrektur von Rosiglitazon können notwendig sein, wenn Rosiglitazon mit einem Induktor (z.B. Rifampicin) oder einem Inhibitor (z.B. Trimethoprim, Gemfibrozil) des CYP2C8 Isoenzyms verabreicht wird.
Die gleichzeitige Gabe von Rosiglitazon mit Rifampicin führte zu einer Abnahme der AUC von Rosiglitazon um 54% und der Cum 28% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosiglitazon mit Trimethoprim hingegen führte zu einer Zunahme der AUC von Rosiglitazon um 37% und der Cum 14% und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit. Die gleichzeitige Verabreichung von Rosiglitazon mit Gemfibrozil führte zu einer Verdoppelung der Rosiglitazonkonzentration.
Rosiglitazon hatte keine Wirkung auf die «steady state»-Pharmakokinetik von Digoxin und Warfarin. Die antikoagulatorische Wirkung von Warfarin und Acenocoumarol, beides Substrate von CYP2C9, wurden durch Rosiglitazon nicht beeinflusst.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf Nifedipin, orale Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Norethisteron) beobachtet.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rosiglitazon und Methotrexat wurde eine Erhöhung der Cund der AUC von Methotrexat um 18% resp. 15% beobachtet.
Die Resorption von Rosiglitazon wird durch die gleichzeitige Gabe von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida nicht beeinträchtigt.

Metformin
Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Avandamet sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Avandamet sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitmedikation anzupassen.

Interaktionen, welche die Wirkung von Avandamet beeinflussen
Glukokortikoide (systemisch und lokal), β-2-Sympathomimetika, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.

Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cum 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cum 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
Cimetidin erhöht die Cvon Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triameteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
ACE-Hemmer können den Blutzucker reduzieren.
Ebenso kann der Blutzucker durch β-Rezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β-selektive) β-Blocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glucosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.

Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
H-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.
Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.

Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen
Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt. Metformin soll nicht angewendet werden, wenn die Serumkreatininwerte 135 µmol/l bei Männern und 110 µmol/l bei Frauen übersteigen.
Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.

Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen
Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cum 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertszeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propranolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.

Weitere Interaktionen
Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. β-Blocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtig sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Rosiglitazon die humane Pla­zentaschranke durchdringt und in fötalem Gewebe nachgewiesen werden kann. Es liegen keine klinischen Daten für die Anwendung von Avandamet in der Schwangerschaft vor. Daher soll Avandamet nicht in der Schwangerschaft verabreicht werden. Die Therapie sollte auf Insulin umgestellt werden.
Tierstudien mit Rosiglitazon haben eine Reproduktionstoxizität aufgezeigt (vgl. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko beim Menschen ist unbekannt.
Tierstudien mit Metformin haben keine schädlichen Wirkungen in Bezug auf die Schwangerschaft, embryonale oder fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung aufgezeigt. Bei geringen Fallzahlen wurden bisher beim Menschen keine Missbildungen beobachtet. Es sind aber keine epidemiologischen Daten verfügbar. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert.
Sowohl Rosiglitazon als auch Metformin konnten in der Muttermilch von Versuchstieren nachgewiesen werden und es ist nicht bekannt, ob diese Substanzen in die humane Muttermilch übertreten. Daher sollte Avandamet während der Stillzeit nicht verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien durchgeführt, in welchen der Einfluss von Avandamet auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, untersucht wurde.
Die Patienten sollten jedoch auf die Symptome eines Blutzuckerabfalls und dessen Auswirkungen auf die Konzentration aufmerksam gemacht werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind Ödeme, Anämie, Gewichtszunahme und Hypercholesterinämie mit gleichbleibendem Verhältnis von LDL und HDL (Rosiglitazon) sowie Übelkeit, Erbrechen und Appetitverlust (Metformin).
Ödeme, Anämie und Gewichtszunahme sind dosisabhängig und von leichter bis mittelschwerer Natur.
In klinischen Studien war das Sicherheitsprofil der fixen Rosiglitazon-Metformin-Kombination mit demjenigen der Einzelkomponenten vergleichbar.
Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgeführt. Häufigkeitsangaben: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1’000 und <1/100), selten (≥1/10’000 und <1/1’000) und sehr selten (<1/10’000).

Blut- und Lymphsystem
Häufig: Anämie.
Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.

Immunsystem
Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Haut
Sehr selten: Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag, Juckreiz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme. In Studien über 24 Monate wurde ein durchschnittlicher Anstieg des Körpergewichtes um 4,5% festgestellt.
Hypoglykämie.
Gelegentlich: Hypercholesterinämie, erhöhter Appetit.
Sehr selten: Laktazidose (Inzidenz 0,03 Fälle/1000 Patientenjahre; vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In sehr seltenen Fällen (<0,01%) kann bei Langzeitanwendung von Metformin eine Verminderung der Vitamin B-Resorption mit erniedrigtem Blutspiegel beobachtet werden. Diese Veränderung scheint im Allgemeinen jedoch keine klinische Relevanz zu besitzen.

Nervensystem
Häufig: Metallgeschmack.

Augenerkrankungen
Sehr selten: Makulaödem.

Herz
Häufig: Kardiale Ischämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gelegentlich: Herzinsuffizienz, Lungenödem.
Eine höhere Inzidenz von Herzinsuffizienz wurde beobachtet, wenn Rosiglitazon (in einer Dosis von 4 mg und 8 mg) zu einer bereits bestehenden Therapie mit Sulfonylharnstoff oder Insulin hinzugefügt wurde. Es gab zu wenige Ereignisse, um eine Dosisabhängigkeit zu beweisen, jedoch schien die Inzidenz für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz höher bei einer Dosierung mit 8 mg Rosiglitazon als bei 4 mg Rosiglitazon (totale Tagesdosis).

Gefässe
Sehr häufig: Ödeme.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, abdominale Schmerzen, Appetitlosigkeit (5–15%).
Diese Symptome treten bevorzugt zu Beginn der Therapie und bei höheren Dosen an Metformin auf und gehen in der Regel spontan zurück.
Häufig: Blähungen, Gastritis, Obstipation.
Die Obstipation ist im Allgemeinen mild bis mässig ausgeprägt.
Gelegentlich: Anorexie.
Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle
Gelegentlich: Transaminaseerhöhungen.
Sehr selten: Fulminante Hepatitis, histologisch dokumentierte Leberzellnekrose, Bilirubinerhöhung. Die Ereignisse sind teilweise nicht hinreichend dokumentiert und es konnte kein kausaler Zusammenhang zu Rosiglitazon aufgezeigt werden.

Knochen
Häufig: Knochenbrüche.
Die Mehrzahl der Brüche bei Frauen, die Rosiglitazon erhielten, betrafen den Oberarm, die Hand und den Fuss (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überdosierung

Zur Überdosierung von Avandamet stehen keine Daten zur Verfügung.
In klinischen Studien mit Freiwilligen wurden orale Einzeldosen von bis zu 20 mg Rosiglitazon gut vertragen.
Bei massiver Überdosierung von Metformin oder beim Bestehen begleitender Risikofaktoren für eine Laktatazidose kann eine Laktatazidose ausgelöst werden, die einen medizinischen Notfall darstellt und eine unverzügliche Hospitalisation des Patienten bedingt.
Im Fall einer Überdosierung empfiehlt sich eine unterstützende, dem klinischen Status des Patienten angemessene Behandlung.
Die Hämodialyse ist die effektivste Methode zur Beseitigung von Metformin und Laktat. Rosiglitazon hingegen ist zu einem hohen Anteil proteingebunden und kann durch Hämodialyse nicht entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD03
Avandamet ist ein kombiniertes orales Antidiabetikum, das die zwei Wirkstoffe Rosiglitazon und Metformin mit komplementären Wirkmechanismen zur besseren Blutzuckerkontrolle bei Typ 2 Diabetes-Patienten enthält.
Rosiglitazon gehört der Klasse der Thiazolidindione und Metformin der Klasse der Biguanide an. Während die Thiazolidindione vorwiegend durch eine Erhöhung der Insulinempfindlichkeit wirken, beruht die Wirkung der Biguanide vorwiegend auf einer Senkung der endogenen Glucoseproduktion in der Leber. Nähere Angaben zu Wirkmechanismus und Pharmakodynamik vgl. Fachinformationen von Avandia und Metformin.

Klinische Wirksamkeit
Bei Typ 2 Diabetikern, die in drei doppelblinden Studien sowie in einer verlängerten Open-Label-Studie bis zu 2 Jahren mit einer Kombination von Rosiglitazon und Metformin behandelt wurden, konnte eine additive Wirkung dieser Kombinationstherapie auf die Blutzuckerkontrolle nachgewiesen werden. In einer klinischen Studie über 24 Wochen zeigte eine Kombinationstherapie mit 8 mg Rosiglitazon und 1000 mg Metformin täglich eine vergleichbare Wirksamkeit sowie weniger gastrointestinale unerwünschte Wirkungen als eine Monotherapie mit 2000 mg Metformin.
ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) war eine multizentrische kontrollierte Doppelblindstudie mit einer Behandlungsdauer von 4 bis 6 Jahren (Median: 4 Jahre), in der Rosiglitazon in Dosen von 4 bis 8 mg/Tag mit Metformin (500 bis 2000 mg/Tag) und Glibenclamid (7,5 bis 15 mg/Tag) bei 4351 behandlungsnaiven Patienten verglichen wurde, bei denen kürzlich (≤3 Jahre) ein Diabetes Typ 2 diagnostiziert worden war. Die kumulative Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunkts (Versagen einer Monotherapie) betrug nach 5 Jahren 15% mit Rosiglitazon, 34% mit Glibenclamid und 21% mit Metformin. In dieser Studie entsprechen die beobachteten Nebenwirkungen dem bekannten Nebenwirkungsprofil der einzelnen Behandlungen, einschliesslich anhaltender Gewichtszunahme (ohne Veränderung des Taille-Hüft-Quotienten) unter Rosiglitazon. Als zusätzliche Beobachtung wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen unter Rosiglitazon festgestellt. Bei männlichen Patienten wurde in den drei Behandlungsgruppen eine ähnliche Frakturinzidenz beobachtet. Die Rate von zugewiesener Herzinsuffizienz (d.h. bestätigt durch unabhängige Kardiologen) war bei Patienten unter Rosiglitazon (0,6%) ähnlich wie bei Metformin (0,6%) und höher als bei Glibenclamid (0,3%). Einen Herzinfarkt erlitten 1,4% der Patienten unter Rosiglitazon, 1,2% unter Metformin und 1,0% unter Glibenclamid.

Kardiovaskuläre Sicherheit
Die RECORD-Studie (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) ist eine breit angelegte, offene, mehrjährige, prospektive, kontrollierte Studie, für die Patienten mit einem Typ-2-Diabetes, die mit Metformin oder Sulfonylharnstoffen ungenügend eingestellt waren, randomisiert einer Zusatztherapie mit Rosiglitazon oder einer Kontrollsubstanz zugeteilt wurden. Die mediane Dauer der Diabeteserkrankung lag bei diesen Patienten bei ungefähr 7 Jahren. Eine Zwischenauswertung dieser Studie stützt sich auf 4447 Studienteilnehmer mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 3,75 Jahren. Dies entspricht über 16’675 Patientenjahren und rund zwei Drittel dessen, was bis zum Abschluss der Studie vorgesehen ist. Der zugewiesene (d.h. bestätigt durch unabhängige Kardiologen) primäre Endpunkt ist eine Spitaleinweisung wegen Herz-Kreislauf-Krankheit (HKK) (einschliesslich Spitaleinweisungen wegen Herzinsuffizienz) oder Tod wegen HKK bei Behandlungen mit Rosiglitazon im Vergleich zur Behandlung mit Metformin und Sulfonylharnstoffen. Obwohl vor dem Abschluss der Studie keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden können, hat die Zwischenauswertung keinen Unterschied in der Zahl der zugewiesenen primären Endpunkt-Ereignisse für Rosiglitazon (217/2220) 9,8% im Vergleich zur Kontrollgruppe (202/2227) 9,1% aufgezeigt [Hazard-Ratio 1,08 (95% VI 0,89, 1,31)]. Für die folgenden zugewiesenen Endpunkte wurde in der Rosiglitazon-Gruppe und in der Vergleichsgruppe eine ähnliche Zahl von Ereignissen beobachtet: Myokardinfarkt/plötzlicher Herztod (43 im Vergleich zu 37), Tod wegen HKK (29 im Vergleich zu 35), Tod alle Ursachen (74 im Vergleich zu 80) sowie für den zusammengesetzten Endpunkt Tod wegen HKK, Myokardinfarkt (MI) und Schlaganfall (93 im Vergleich zu 96). In der Rosiglitazon-Gruppe trat bei mehr Patienten eine Herzinsuffizienz auf als in der Vergleichsgruppe (38 im Vergleich zu 17) [Hazard-Ratio 2,15 (95% VI 1,3, 3,57)].
ADOPT (vgl. oben).
In der retrospektiven Analyse von integrierten Daten aus gepoolten klinischen Kurzzeitstudien (Median: 6 Monate) war die Gesamtinzidenz der Ereignisse, die typischerweise bei kardialer Ischämie auftreten, in den Behandlungsgruppen mit Rosiglitazon (2,00%) statistisch signifikant höher als bei Vergleichssubstanzen (1,53%) [Hazard-Ratio 1,30 (95% VI 1,004-1,69)]. Todesfälle wegen eines myokardischämischen Ereignisses traten in Behandlungsgruppen mit Rosiglitazon in 0,15% auf, bei Vergleichsgruppen in 0,12%. In allen ausgewerteten Behandlungsgruppen war die Inzidenzrate von myokardischämischen Ereignissen in den Rosiglitazon- und Kontrollgruppen allgemein tief. Weiter gehende Analysen haben gezeigt, dass diese Erhöhung in placebokontrollierten Studien, nicht jedoch in wirkstoffkontrollierten Studien beobachtet wurde. In diesem integrierten Datenbestand war die Inzidenz von ischämischen Ereignissen in den folgenden Fällen höher: bei Patienten, die Rosiglitazon zusätzlich zu einer bestehenden Insulintherapie erhielten, sowie bei Patienten, die wegen einer ischämischen Herzerkrankung Nitrate erhielten (vgl. unten):

Rosiglitazon als Zusatztherapie bei Patienten, die Insulin erhalten
In der integrierten Analyse wurde eine geringe Zahl von Ereignissen beobachtet, die typischerweise bei kardialer Ischämie auftreten, wenn Rosiglitazon zusätzlich an Patienten verabreicht wurde, die bereits unter Insulin standen, und diese Ereignisse traten bei der Kombination (2,77%) häufiger auf als nur unter Insulin (1,36%). In dieser Analyse war die Gesamtinzidenz von Ereignissen, die typischerweise bei einer Herzinsuffizienz auftreten, ebenfalls höher, wenn Rosiglitazon zusätzlich zur Insulintherapie verabreicht wurde (1,27%), als bei der Weiterführung der Insulin-Monotherapie (0,75%).
In einer 24-wöchigen kontrollierten randomisierten Doppelblindstudie zur gemeinsamen Verabreichung von Rosiglitazon-Metformin und Insulin wurde das Insulin nach einer verblindeten achtwöchigen Einstellungsphase mit Rosiglitazon-Metformin zusätzlich zur bestehenden Rosiglitazon-Metformin-Behandlung gegeben (n= 161) und mit der Kombination von Insulin und Placebo (n= 158) verglichen. Patienten mit Ödemen, die eine medikamentöse Behandlung erforderten, sowie jene mit CHI wurde zu Beginn der Studie und während der Einstellungsphase ausgeschlossen. In keiner der Behandlungsgruppen wurde über eine CHI berichtet. In der Gruppe, die zusätzlich zu Rosiglitazon-Metformin Insulin erhielt, traten ein myokardischämisches Ereignis (Angina pectoris) und ein plötzlicher Herztod auf. In der Insulingruppe wurde keine Myokardischämie beobachtet.

Rosiglitazon bei Patienten, die wegen ischämischer Herzkrankheit mit Nitraten behandelt werden
In der oben beschriebenen retrospektiven Analyse intergrierter Studien wurde bei Patienten unter Rosiglitazon, die bei Studienbeginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten (Rosiglitazon: 28 Ereignisse/451 mit Nitraten behandelte Patienten; 6,2%), gegenüber Vergleichssubstanzen (10 Ereignisse/301 mit Nitraten behandelte Patienten; 3,3%) eine höhere Rate von mit Myokardischämie verbundenen schweren unerwünschten Ereignisse beobachtet.
In der oben beschriebenen ADOPT-Studie wurde bei Patienten, die zu Beginn oder während der Studie Nitrate erhalten hatten, vergleichbare Raten der mit einem myokardischämischen Ereignis verbundenen schweren unerwünschten Ereignisse festgestellt (Rosiglitazon-Monotherapie: 8 Ereignisse/74 mit Nitraten behandelte Patienten, 10,8%; Metformin: 12 Ereignisse/89 mit Nitraten behandelte Patienten, 13,5%; Glyburid/Glibenclamid: 9 Ereignisse/76 mit Nitraten behandelte Patienten, 11,8%).
In einer grossen Kohortenstudie, die mit dem Datenbestand eines grossen Managed-Care-Plans aus den Vereinigten Staaten (Ingenix) durchgeführt wurde, wurden Patienten, die Rosiglitazon oder andere Standard-Antidiabetika (Nicht-Thiazolidindione) erhielten, während durchschnittlich rund einem Jahr nachbeobachtet. In der Untergruppenanalyse zeigte sich keine erhöhte MI-Inzidenz bei Patienten, die wegen koronaren Herzkrankheiten Nitrate erhielten: Behandlung mit Rosiglitazon [34,8 pro 1000 Personenjahre] im Vergleich zu anderen Antidiabetika [55,9 pro 1000 Personenjahre] (für Einzelheiten vgl. Beobachtungsstudien unten).

Beobachtungsstudien
GSK führte auch Beobachtungsstudien in drei grossen Managed-Care-Datenbanken (Ingenix, PharMetrics und IHCIS) durch, die über 1,4 Millionen Patienten mit Typ-2-Diabetes umfassen, um abzuklären, ob die Anwendung von Rosiglitazon in der Praxis mit einem erhöhten Risiko von Myokardinfarkt oder koronarer Revaskularisierung verbunden ist. Die meisten dieser Studien zeigen nicht, dass die Anwendung von Rosiglitazon im Vergleich zu aktiven Vergleichs-Antidiabetika mit einem erhöhten Risiko von Myokardinfarkt oder koronarer Revaskularisierung verbunden ist.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Rosiglitazon und Metformin nach Verabreichung des Kombinationspräparates in therapeutischen Dosierungen ist vergleichbar mit derjenigen nach Verabreichung der Monopräparate.

Rosiglitazon
Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon nach Verabreichung einer oralen Dosis von 4 und 8 mg beträgt ungefähr 99%. Nach oraler Verabreichung im nüchternen Zustand wird der maximale Plasmaspiegel nach etwa einer Stunde erreicht. Die Pharmakokinetik ist im therapeutischen Dosisbereich linear und die Plasmakonzentrationen sind annähernd proportional zur Dosis.
Die Verabreichung von Rosiglitazon mit einer Mahlzeit verändert die AUC nicht, obwohl eine geringe Abnahme von C(ca. 20–28%) und eine Verzögerung von T(1,75 h), verglichen mit der Nüchtern-Verabreichung, beobachtet worden sind. Diese geringen Veränderungen sind klinisch nicht relevant und es ist deshalb nicht erforderlich, Rosiglitazon zu einem besonderen Zeitpunkt im Zusammenhang mit einer Mahlzeit zu verabreichen. Die Resorption von Rosiglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Distribution
Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen für Rosiglitazon ca. 14 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Rosiglitazon ist hoch (ungefähr 99,8%, erfolgt vorwiegend an Albumin). Es gibt keine Anzeichen für eine unerwartete Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe. Es wurde gezeigt, dass Rosiglitazon die humane Plazentaschranke durchdringt und im fötalen Gewebe nachgewiesen werden kann.

Metabolismus
Rosiglitazon wird vollständig metabolisiert, es wird keine unveränderte Ausgangssubstanz ausgeschieden. In vitro-Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringeren Ausmass durch CYP2C9 metabolisiert wird.
Die Hauptwege der Metabolisierung sind eine N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von einer Konjugation mit Sulfat oder Glucuronsäure. Der Hauptmetabolit M10 (Parahydroxysulfat-Metabolit) hat eine ähnliche Wirksamkeit wie die Muttersubstanz bezüglich Verbesserung der Glucosetoleranz. In In-vitro-Studien wies er jedoch als PPARγ-Aktivator eine 70× tiefere Wirksamkeit als die Muttersubstanz auf.
Da es in vitro zu keiner signifikanten Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, ist die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Interaktion auf metabolischer Ebene mit anderen über das Cytochrom P450-metabolisierten Substanzen gering.

Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rosiglitazon beträgt ca. 3 bis 4 h, die Gesamt-Plasmaclearance ungefähr 3 l/h. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt zum grössten Teil renal (69%), der Rest wird über die Faeces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht: In einer populationskinetischen Analyse waren keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen Männern und Frauen zu erkennen.
Pädiatrie: Es sind keine pharmakokinetischen Daten bei pädiatrischen Patienten vorhanden.
Ältere Patienten: In einer populationskinetischen Analyse waren keine deutlichen altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zu erkennen.
Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung waren die C- und AUC-Werte für ungebundenes Rosiglitazon 2- bzw. 3-mal höher als bei gesunden Probanden.
Eingeschränkte Nierenfunktion: Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder terminalem Nierenversagen unter chronischer Hämodialyse.

Metformin
Nach oraler Applikation beträgt die T2,5 h. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim gesunden Probanden ungefähr 50–60%.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500–2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cbeobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosen werden die Steady-state-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24–48 h erreicht und diese betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die Plasmaspiegel von Metformin (C) – auch bei der Verabreichung von Maximaldosen – nicht 4 µg/ml. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme führt zu einer Verringerung und einer leichten Verzögerung der Absorption von Metformin. Bei einer Dosis von 850 mg wurde eine um 40% tiefere maximale Plasmakonzentration (C), eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte Tbeobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert in die Erythrozyten hinein. Die maximale Blutkonzentration ist niedriger als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr zur selben Zeit erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63–276 l. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt.

Metabolismus
Beim Menschen wurden keine Metaboliten nachgewiesen.

Elimination
Metformin wird durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min. Die terminale Plasmahalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt ungefähr 6,5 h. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertszeit etwa 17,6 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz: Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance von Metformin proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert, wodurch die Eliminations-Halbwertszeit verlängert wird und folglich höhere Plasmaspiegel nachgewiesen werden.
Pädiatrie: Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Es wurden keine Tierstudien mit der Wirkstoffkombination durchgeführt. Alle Angaben stammen aus Studien, in welchen jeweils nur Rosiglitazon oder Metformin eingesetzt wurden.

Rosiglitazon
Rosiglitazon hemmt bei Tieren die Synthese von Estradiol und Progesteron im Ovar, wodurch der Plasmaspiegel dieser Hormone sinkt, was Auswirkungen auf den Östrus/Menstruationszyklus und die Fruchtbarkeit hat. In Tierstudien zeigte Rosiglitazon bei bis zu 75-facher Humanexposition keine teratogenen Effekte, es zeigten sich aber Veränderungen der Plazenta. Die Behandlung von Ratten in der späten Trächtigkeitsphase und während der Stillzeit verminderte die Wurfgrösse sowie die Lebensfähigkeit und Entwicklung der Jungtiere. Die Behandlung während der mittleren bis späten Trächtigkeit hatte vermehrt fötale Todesfälle und Wachstumsverzögerungen in Ratten und Kaninchen zur Folge.

Metformin
Aus präklinischen Daten betreffend Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenitätspotenzial und Reproduktionstoxizität sind keine besonderen Gefahren für die Anwendung von Metformin beim Menschen ersichtlich.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel in der Originalverpackung, bei nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56737 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

September 2008.