Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Rosiglitazon und Metformin nach Verabreichung des Kombinationspräparates in therapeutischen Dosierungen ist vergleichbar mit derjenigen nach Verabreichung der Monopräparate.

Rosiglitazon
Die absolute Bioverfügbarkeit von Rosiglitazon nach Verabreichung einer oralen Dosis von 4 und 8 mg beträgt ungefähr 99%. Nach oraler Verabreichung im nüchternen Zustand wird der maximale Plasmaspiegel nach etwa einer Stunde erreicht. Die Pharmakokinetik ist im therapeutischen Dosisbereich linear und die Plasmakonzentrationen sind annähernd proportional zur Dosis.
Die Verabreichung von Rosiglitazon mit einer Mahlzeit verändert die AUC nicht, obwohl eine geringe Abnahme von C(ca. 20–28%) und eine Verzögerung von T(1,75 h), verglichen mit der Nüchtern-Verabreichung, beobachtet worden sind. Diese geringen Veränderungen sind klinisch nicht relevant und es ist deshalb nicht erforderlich, Rosiglitazon zu einem besonderen Zeitpunkt im Zusammenhang mit einer Mahlzeit zu verabreichen. Die Resorption von Rosiglitazon wird durch eine Erhöhung des pH-Wertes im Magen nicht beeinflusst.

Distribution
Bei gesunden Probanden beträgt das Verteilungsvolumen für Rosiglitazon ca. 14 Liter. Die Plasmaproteinbindung von Rosiglitazon ist hoch (ungefähr 99,8%, erfolgt vorwiegend an Albumin). Es gibt keine Anzeichen für eine unerwartete Akkumulation von Rosiglitazon nach ein- oder zweimal täglicher Gabe. Es wurde gezeigt, dass Rosiglitazon die humane Plazentaschranke durchdringt und im fötalen Gewebe nachgewiesen werden kann.

Metabolismus
Rosiglitazon wird vollständig metabolisiert, es wird keine unveränderte Ausgangssubstanz ausgeschieden. In vitro-Studien ergaben, dass Rosiglitazon vorwiegend durch CYP2C8 und nur in einem geringeren Ausmass durch CYP2C9 metabolisiert wird.
Die Hauptwege der Metabolisierung sind eine N-Demethylierung und Hydroxylierung, gefolgt von einer Konjugation mit Sulfat oder Glucuronsäure. Der Hauptmetabolit M10 (Parahydroxysulfat-Metabolit) hat eine ähnliche Wirksamkeit wie die Muttersubstanz bezüglich Verbesserung der Glucosetoleranz. In In-vitro-Studien wies er jedoch als PPARγ-Aktivator eine 70× tiefere Wirksamkeit als die Muttersubstanz auf.
Da es in vitro zu keiner signifikanten Hemmung von CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A oder 4A durch Rosiglitazon kommt, ist die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Interaktion auf metabolischer Ebene mit anderen über das Cytochrom P450-metabolisierten Substanzen gering.

Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Rosiglitazon beträgt ca. 3 bis 4 h, die Gesamt-Plasmaclearance ungefähr 3 l/h. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt zum grössten Teil renal (69%), der Rest wird über die Faeces ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht: In einer populationskinetischen Analyse waren keine deutlichen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zwischen Männern und Frauen zu erkennen.
Pädiatrie: Es sind keine pharmakokinetischen Daten bei pädiatrischen Patienten vorhanden.
Ältere Patienten: In einer populationskinetischen Analyse waren keine deutlichen altersabhängigen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon zu erkennen.
Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Lebererkrankung waren die C- und AUC-Werte für ungebundenes Rosiglitazon 2- bzw. 3-mal höher als bei gesunden Probanden.
Eingeschränkte Nierenfunktion: Es gibt keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Rosiglitazon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder terminalem Nierenversagen unter chronischer Hämodialyse.

Metformin
Nach oraler Applikation beträgt die T2,5 h. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim gesunden Probanden ungefähr 50–60%.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500–2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cbeobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosen werden die Steady-state-Plasmakonzentrationen innerhalb von 24–48 h erreicht und diese betragen im Allgemeinen weniger als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien überstiegen die Plasmaspiegel von Metformin (C) – auch bei der Verabreichung von Maximaldosen – nicht 4 µg/ml. Gleichzeitige Nahrungsaufnahme führt zu einer Verringerung und einer leichten Verzögerung der Absorption von Metformin. Bei einer Dosis von 850 mg wurde eine um 40% tiefere maximale Plasmakonzentration (C), eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte Tbeobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert in die Erythrozyten hinein. Die maximale Blutkonzentration ist niedriger als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr zur selben Zeit erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63–276 l. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt.

Metabolismus
Beim Menschen wurden keine Metaboliten nachgewiesen.

Elimination
Metformin wird durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min. Die terminale Plasmahalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt ungefähr 6,5 h. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertszeit etwa 17,6 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz: Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance von Metformin proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert, wodurch die Eliminations-Halbwertszeit verlängert wird und folglich höhere Plasmaspiegel nachgewiesen werden.
Pädiatrie: Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.