Zusammensetzung

Wirkstoffe
Mitoxantronum ut mitoxantroni hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, natrii acetas trihydricus, acidum aceticum, natrii sulfas, acidum hydrochloridum dilutum, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem; (Natrium total 16,56 mg pro 5 ml-Durchstechflasche resp. 33,12 mg pro 10 ml-Durchstechflasche).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierendes Mamma-Karzinom,
Non-Hodgkin-Lymphome,
akute myeloische Leukämie (AML) der Erwachsenen,
In Kombinationsregimen zur Remissionsinduktion in der Blastenkrise der chronischen myeloischen Leukämie,
palliative Therapie des fortgeschrittenen hormonrefraktären Prostata-Karzinoms mit Schmerzzuständen, in Kombination mit niedrig dosierten Steroiden (Prednison).
Mitoxantron Sandoz ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit hochaktiver schubförmiger multipler Sklerose verbunden mit sich rasch entwickelnder Behinderung, für die keine alternativen Therapieoptionen bestehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Mitoxantron muss unter Überwachung durch einen Arzt mit Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika angewendet werden.
Folgende Dosierungen werden im Allgemeinen empfohlen:
Metastasierendes Mamma-Karzinom, Non-Hodgkin-Lymphome
Monotherapie:
In Monotherapie wird für den ersten Behandlungszyklus eine Dosis von 14 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche empfohlen. Diese Dosis kann nach 21 Tagen wiederholt werden.
Eine niedrigere Initialdosis von 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche wird bei Patienten mit verminderter Knochenmarksreserve infolge vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie oder in schlechtem Allgemeinzustand empfohlen.
Dosisanpassungen und die zeitliche Planung nachfolgender Dosierungen sollten anhand klinischer Beurteilung auf der Basis von Grad und Dauer der Myelosuppression festgelegt werden. Für nachfolgende Zyklen kann üblicherweise die vorhergehende Dosis wiederholt werden, wenn die Leukozyten und Thrombozytenzahlen nach 21 Tagen wieder auf Normalwerte zurückgekehrt sind.
Die folgende Tabelle dient als Leitfaden für die Dosisanpassung bei der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms und des Non-Hodgkin-Lymphoms entsprechend dem hämatologischen Nadir (der für gewöhnlich etwa 10 Tage nach der Gabe eintritt).

Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120-140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden.
Kombination mit anderen Zytostatika:
Mitoxantron wurde als Teil von Kombinationstherapien angewendet. Beim metastasierten Mammakarzinom haben sich Kombinationen von Mitoxantron mit anderen Zytostatika einschliesslich Cyclophosphamid und 5-Fluorouracil oder Methotrexat und Mitomycin C als wirksam erwiesen.
Mitoxantron wurde auch in verschiedenen Kombinationen zur Behandlung des Non-Hodgkin-Lymphoms angewendet. Die Daten sind jedoch zurzeit begrenzt und spezifische Regime können nicht empfohlen werden.
In Kombinationsregimen hat sich Mitoxantron in Anfangsdosen von 7 bis 8 bis zu 10 bis 12 mg/m2 je nach Kombination und Anwendungshäufigkeit als wirksam erwiesen.
Bei Kombination mit anderen knochenmarkstoxischen Zytostatika soll die Initialdosis um 2−4 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche unter die vorstehend empfohlene Dosis für die Einzelbehandlung reduziert werden. Die nachfolgende Dosierung hängt, wie in der Tabelle oben angegeben, von Grad und Dauer der Myelosuppression ab.
Akute myeloische Leukämie
Monotherapie bei Rezidiv:
Zur Induktionstherapie der Leukämie der Erwachsenen werden 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche angewendet als tägliche intravenöse Einmalgabe über 5 aufeinanderfolgende Tage (Gesamtdosis: 60 mg Mitoxantron/m²) empfohlen. In klinischen Studien mit einer Dosierung von 12 mg Mitoxantron/m² an fünf aufeinanderfolgenden Tagen erzielten die Patienten mit kompletter Remission diese nach dem ersten Induktionszyklus.
Kombinationschemotherapie:
Zur Induktionstherapie sollten 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 bis 3, als intravenöse Infusion, und 100 mg Cytarabin/m² Körperoberfläche an den Tagen 1 bis 7 gegeben werden (letzteres als Dauerinfusion über jeweils 24 Stunden).
Zu den meisten kompletten Remissionen kommt es nach dem ersten Zyklus der Induktionstherapie. Sollte infolge einer unvollständigen antileukämischen Reaktion ein zweiter Behandlungskurs notwendig werden, empfiehlt sich dazu die gleiche Kombination in der gleichen täglichen Dosierung; dabei sollte Mitoxantron Sandoz nur noch an zwei Tagen und Cytarabin an 5 Tagen gegeben werden.
Treten während des ersten Induktionskurses schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf, sollte ein zweiter Induktionskurs erst nach Abklingen dieser Nebenwirkungen durchgeführt werden.
Die Anwendungsdauer von Mitoxantron Sandoz soll auf eine kumulative Dosis von 300 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche begrenzt werden.
Die Konsolidierungstherapie, die in zwei grossen randomisierten Multizenterstudien angewendet wurde, besteht aus 12 mg/m² Mitoxantron als intravenöse Infusion, täglich an den Tagen 1 und 2, und 100 mg/m² Cytarabin für 5 Tage als 24-Stunden-Dauerinfusion an den Tagen 1 bis 5. Der erste Zyklus wurde etwa 6 Wochen nach dem letzten Induktionszyklus gegeben; der zweite wurde im Allgemeinen 4 Wochen nach dem ersten gegeben.
Ein einzelner Zyklus mit Mitoxantron 6 mg/m² als intravenösem (i.v.) Bolus, Etoposid 80 mg/m² als intravenöser Infusion über 1 Stunde und Cytarabin (Ara-C) 1 g/m² als intravenöser Infusion über 6 Stunden täglich für 6 Tage (MEC) zeigte als Salvage-Therapie der refraktären AML antileukämische Wirksamkeit.
Behandlung der Blastenkrise bei (chronischer) myeloischer Leukämie
Monotherapie bei Rezidiv
Die empfohlene Dosis bei einem Rezidiv beträgt 10 bis 12 mg/m² Körperoberfläche, angewendet als tägliche intravenöse Einmalgabe an 5 aufeinanderfolgenden Tagen (insgesamt 50 bis 60 mg/m²).
Hormonrefraktäres fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Basierend auf Daten aus zwei Vergleichsstudien mit Mitoxantron plus Corticosteroiden versus Corticosteroiden allein beträgt die empfohlene Dosis 12 bis 14 mg/m² Mitoxantron Sandoz, angewendet als intravenöse Kurzinfusion alle 3 Wochen kombiniert mit 10 mg täglich Prednison oral. Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120−140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden.
Krebspatienten, die kumulative Dosen von 140 mg/m² entweder allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika erhielten, hatten eine kumulative Wahrscheinlichkeit einer klinischen kongestiven Herzinsuffizienz von 2,6 %. Aus diesem Grund müssen die Patienten im Hinblick auf Hinweise einer kardialen Toxizität überwacht sowie vor und während der Behandlung zu Symptomen einer Herzinsuffizienz befragt werden. (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Multiple Sklerose
Die Behandlung mit Mitoxantron muss unter Überwachung eines Arztes mit Erfahrung in der Anwendung von Zytostatika zur Behandlung der multiplen Sklerose durchgeführt werden.
Diese Behandlung darf nur nach Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, insbesondere was die hämatologischen und kardialen Risiken anbelangt. (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)
Die Behandlung darf nicht bei Patienten eingeleitet werden, die bereits früher mit Mitoxantron behandelt wurden.
Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Mitoxantron, verabreicht als (etwa 5–15 Minuten andauernde) intravenöse Kurzinfusion, die alle 1 bis 3 Monate wiederholt werden kann.
Die maximale lebenslange Gesamtdosis sollte 72 mg/m² nicht überschreiten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und unerwünschte Wirkungen).
Falls Mitoxantron wiederholt gegeben wird, müssen sich Dosisanpassungen nach Ausmass und Dauer der Knochenmarkdepression richten.
Differenzialblutbild innerhalb von 21 Tagen nach Mitoxantron-Infusion
Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO Grad 3: folgende Dosis 10 mg/m²
Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO Grad 4: folgende Dosis 8 mg/m²
Differenzialblutbild 7 Tage vor der Mitoxantron-Infusion
Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO Grad 1: folgende Dosis 9 mg/m²
Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO Grad 2: folgende Dosis 6 mg/m²
Anzeichen und Symptome einer Infektion und Differenzialblutbild WHO Grad 3 bis 4: Absetzen der Behandlung
Bei nicht-hämatologischen Toxizitäten WHO Grad 2 bis 3 sollte die folgende Dosis 10 mg/m² betragen, bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad 4 muss die Behandlung abgebrochen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Sicherheit von Mitoxantron bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist nicht bewiesen. Vor jeder Behandlung sollte die Leberfunktion überprüft werden. Onkologische Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein, da die Mitoxantron-Clearance bei Leberfunktionsstörung vermindert ist. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um Empfehlungen für eine Dosisanpassung geben zu können. Laborwerte können die Clearance des Wirkstoffs nicht vorhersagen und daher keine Hinweise auf Dosisanpassungen geben. Patienten mit Multipler Sklerose sollten in einem solchen Fall nicht mit Mitoxantron behandelt werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit von Mitoxantron bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist nicht erwiesen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz soll Mitoxantron mit Vorsicht eingesetzt werden.
Ältere Patienten
Im Allgemeinen sollte bei älteren Patienten die Behandlung mit der niedrigsten Dosis des Dosisbereichs eingeleitet werden, angesichts der häufiger eingeschränkten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und möglicher Begleiterkrankungen oder der Behandlung mit anderen Arzneimitteln.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen. Es gibt keine relevante Verwendung von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen.
Art der Anwendung
Mitoxantron Sandoz Konzentrat darf ausschliesslich als intravenöse Infusion gegeben werden. Mitoxantron Sandoz muss streng intravenös gegeben werden und soll nicht intrathekal verabreicht werden. Mitoxantron Sandoz wird in eine laufende intravenöse Infusion injiziert oder als Kurzinfusion verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der Hilfsstoffe, einschliesslich Sulfite, die sich während der Herstellung von Mitoxantron bilden können.
Mitoxantron ist bei stillenden Frauen kontraindiziert.
Mitoxantron darf nicht für die Behandlung von Multipler Sklerose bei schwangeren Frauen angewendet werden (siehe Schwangerschaft, Stillzeit).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mitoxantron Sandoz sollte nur von im jeweiligen Fachgebiet erfahrenen Ärzten angewendet werden.
Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung oder der Anwendung des Arzneimittels
Mitoxantron sollte langsam in eine frei laufende Infusion gegeben werden. Mitoxantron darf nicht subkutan, intramuskulär oder intraarteriell gegeben werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Injektion vor. Wenn es während der Gabe zur Paravasation kommt, können schwere Gewebeschädigungen auftreten. Bisher wurden nur Einzelfälle von schweren lokalen Reaktionen (Nekrosen) aufgrund von Paravasation beschrieben. Mitoxantron darf nicht intrathekal injiziert werden. Die intrathekale Gabe kann zu schweren Schäden mit dauerhaften Folgen führen. Es liegen Berichte über zentrale und periphere Neuropathie und Neurotoxizität nach intrathekaler Injektion vor. Diese Berichte beinhalten Anfälle, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen sowie Paralyse mit Darm und Blasenfunktionsstörungen führten. Siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Kardiotoxizität:
Kardiotoxizität, in ihrer schwersten Form als möglicherweise irreversible und fatale Herzinsuffizienz, kann jederzeit während oder Monate bis Jahre nach der Mitoxantrontherapie auftreten; dieses Risiko erhöht sich mit der kumulativen Gesamtdosis. Bei einer kumulativen Gesamtdosis von 140 mg/m² (allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika) wurden bei 2,6% der Tumorpatienten Herzinsuffizienz beobachtet. In onkologischen Vergleichsstudien betrug die kumulative Wahrscheinlichkeit einer mittelschweren oder schweren Abnahme der LVEF bei dieser Dosis 13 %.
Es wird empfohlen, bei Krebspatienten die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) vor der ersten Dosis Mitoxantron und während der Therapie sorgfältig (mittels Echokardiographie oder MUGA) zu überwachen.
Zusätzliche LVEF-Messungen sind notwendig, falls Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten.
Patienten, welche eine klinisch signifikante Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion aufweisen (Reduktion um ≥20% des Ausgangswerts bzw. Abfall auf Werte <50%), sollten nicht mit Mitoxantron weiterbehandelt werden.
Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit Mitoxantron Sandoz mit besonderer Vorsicht vorgenommen und sorgfältig überwacht werden.
Latente oder aktive kardiovaskuläre Erkrankungen, frühere oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinums/Pericards, Vortherapie mit Anthrazyklinen bzw. gleichzeitige Verabreichung anderer kardiotoxisch wirksamer Arzneimittel können das kardiotoxische Risiko erhöhen. Mit oder ohne Risikofaktoren kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten.
Wegen der möglichen Gefahr von kardialen Effekten bei vorher mit Daunorubicin oder Doxorubicin behandelten Patienten, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Mitoxantron-Therapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.
Eine akute kongestive Herzinsuffizienz kann gelegentlich bei Patienten auftreten, die wegen einer akuten myeloischen Leukämie mit Mitoxantron behandelt werden.
Das Gleiche wurde auch für Patienten mit multipler Sklerose berichtet, die mit Mitoxantron behandelt wurden. Bei mit Mitoxantron behandelten Patienten mit multipler Sklerose können funktionelle kardiale Veränderungen auftreten. Bei Patienten mit multipler Sklerose wird die Untersuchung der LVEF mittels Echokardiogramm oder MUGA vor Gabe der Initialdosis von Mitoxantron und vor jeder weiteren Dosis sowie jährlich bis zu 5 Jahren nach Behandlungsende empfohlen. Üblicherweise sollte bei Patienten mit multipler Sklerose die lebenslange kumulative Dosis 72 mg/m2 nicht überschreiten. Mitoxantron sollte in der Regel nicht bei MS-Patienten angewendet werden, die entweder eine LVEF <50 % oder eine klinisch signifikante Reduktion der LVEF aufweisen.
Es wurde auch über Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Mitoxantron ist nicht bekannt.
Knochenmarkdepression
Die Therapie mit Mitoxantron sollte von einer engmaschigen und häufigen Überwachung der hämatologischen und chemischen Laborparameter sowie einer häufigen Beobachtung des Patienten begleitet werden. Ein komplettes Blutbild einschliesslich der Thrombozyten sollte vor der Gabe der Initialdosis von Mitoxantron, 10 Tage nach der Anwendung sowie vor jeder nachfolgenden Infusion und bei Auftreten von Anzeichen und Symptome einer Infektion angefertigt werden. Die Patienten sollten über die Risiken, Symptome und Anzeichen einer akuten Leukämie informiert und aufgefordert werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn solche Symptome selbst nach einem Zeitraum von fünf Jahren auftreten sollten.
Die Myelosuppression kann bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand oder mit vorangegangener Chemotherapie und/der Strahlentherapie schwerer sein und länger andauern.
Ausser für die Behandlung einer akuten myeloischen Leukämie sollte eine Therapie mit Mitoxantron bei Patienten mit einem Ausgangswert von weniger als 1500 Neutrophilen/mm³ nicht durchgeführt werden. Es wird empfohlen, bei allen Patienten, die Mitoxantron erhalten, häufig ein peripheres Blutbild anzufertigen, um das Auftreten einer Knochenmarkdepression, hauptsächlich einer Neutropenie, die schwer sein und zu einer Infektion führen kann, zu überwachen.
Wird Mitoxantron in hohen Dosen angewendet (>14 mg/m2/Tag x 3 Tag), wie zur Behandlung der Leukämie angezeigt, kommt es zu schwerer Myelosuppression.
Besondere Sorgfalt sollte darauf verwendet werden, die volle hämatologische Erholung sicherzustellen, bevor eine Konsolidierungstherapie begonnen wird (falls diese Behandlung erfolgt) und die Patienten in dieser Phase engmaschig zu überwachen. Mitoxantron kann in jeder Dosierung eine Myelosuppression hervorrufen.
Sekundäre akute myeloische Leukämie (AML) und myelodysplastisches Syndrom
Topoisomerase-II-Inhibitoren einschliesslich Mitoxantron wurden bei Anwendung als Monotherapie oder vor allem in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie oder eines myelodysplastischen Syndroms in Zusammenhang gebracht. Wegen des möglichen Risikos der Entwicklung sekundärer maligner Erkrankungen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Mitoxantron-Therapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.
Anwendung nach anderen MS-spezifischen Behandlungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Mitoxantron nach Behandlung mit Natalizumab, Fingolimod, Alemtuzumab, Dimethylfumarat oder Teriflunomid wurden nicht untersucht.
Nicht metastasiertes Mammakarzinom
Wegen des Fehlens ausreichender Daten zur Wirksamkeit der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms und angesichts des erhöhten Leukämierisikos sollte Mitoxantron nur beim metastasierten Mammakarzinom angewendet werden.
Infektionen
Patienten, die Immunsuppressiva wie Mitoxantron erhalten, haben eine verminderte immunologische Reaktion auf Infektionen. Systemische Infektionen sollten gleichzeitig mit oder direkt vor Beginn der Mitoxantron-Therapie behandelt werden.
Impfung
Die Immunisierung mit Lebend-Virusimpfstoffen (z.B. die Gelbfieberimpfung) erhöht bei Patienten mit reduzierter Immunkompetenz, wie z.B. während der Mitoxantron-Therapie, das Risiko von Infektionen und anderen Nebenwirkungen wie Vaccinia gangränosa und Vaccinia generalisata. Deshalb sollten Lebend-Virusimpfstoffe nicht während der Behandlung gegeben werden. Es wird empfohlen, Lebend-Virusimpfstoffe nach Beendigung der Chemotherapie mit Vorsicht anzuwenden und nicht früher als 3 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie zu impfen (siehe Interaktionen).
Kontrazeption bei Frauen und Männern, Stillzeit und Fertilität
Mitoxantron ist genotoxisch und gilt als ein potenzielles humanes Teratogen. Deshalb muss Frauen und Männern geraten werden, nicht schwanger zu werden respektive kein Kind zu zeugen und zuverlässige empfängnisverhütende Massnahmen während und mindestens für 4 (Frauen) respektive 6 Monate (Männer) nach Behandlungsende anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor jeder Gabe von Mitoxantron einen negativen Schwangerschaftstest haben.
Mitoxantron wurde für bis zu einem Monat nach der letzten Verabreichung in der Muttermilch nachgewiesen. Wegen des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei Säuglingen, ist Mitoxantron während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und das Stillen muss vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten über das erhöhte Risiko einer vorübergehenden oder persistierenden Amenorrhö informiert werden.
Für weitere Details siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
Mutagenität und Karzinogenität
Mitoxantron hat sich in Bakterien und Saugetier-Testsystemen sowie in In-vivo-Studien an Ratten als mutagen erwiesen. In tierexperimentellen Studien war der Wirkstoff in Dosen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosen karzinogen. Deshalb hat Mitoxantron das Potenzial, beim Menschen karzinogen zu sein.
Tumorlysesyndrom
Unter der Anwendung von Mitoxantron wurden Fälle von Tumorlysesyndrom berichtet. Die Harnsäure, Elektrolyt- und Harnstoffspiegel sollten überwacht werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Mitoxantron Sandoz kann infolge des Herstellungsprozesses Spuren von Natriummetabisulfit (E223) enthalten. Natriummetabisulfit (E223) kann in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen.
Verfärbung von Harn und anderen Geweben
Mitoxantron Sandoz kann bis zu 24 Stunden nach Verabreichung eine blaugrüne Verfärbung des Urins bewirken. Eine bläuliche Verfärbung der Skleren, Haut und Nägeln kann ebenfalls auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden.
Natriumgehalt
Die 10 ml-Durchstechflasche enthält 33,12 mg Natrium, entsprechend 1,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Die Kombination von Mitoxantron mit potenziell kardiotoxischen Wirkstoffen (z.B. Anthracyclinen) erhöht das Risiko der Kardiotoxizität.
Topoisomerase-II-Inhibitoren einschliesslich Mitoxantron wurden in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) in Zusammenhang gebracht (siehe Unerwünschte Wirkungen).
Mitoxantron verursacht eine Myelosuppression in Erweiterung seiner pharmakologischen Wirkung. Die Myelosuppression kann verstärkt sein, wenn es in einer Kombinationschemotherapie mit einem anderen myelosuppressiven Wirkstoff angewendet wird, wie z.B. zur Behandlung des Mammakarzinoms.
Die Kombination von Mitoxantron mit anderen Immunsuppressiva kann das Risiko einer exzessiven Immundepression und eines lymphoproliferativen Syndroms erhöhen.
Die Immunisierung mit Lebend-Virusimpfstoffen (z.B. die Gelbfieberimpfung) erhöht bei Patienten mit reduzierter Immunkompetenz, wie z.B. während der Mitoxantron-Therapie, das Risiko von Infektionen und anderen Nebenwirkungen wie Vaccinia gangränosa und Vaccinia generalisata. Deshalb sollten Lebend-Virusimpfstoffe nicht während der Behandlung gegeben werden. Es wird empfohlen, Lebend-Virusimpfstoffe nach Beendigung der Chemotherapie mit Vorsicht anzuwenden und nicht früher als 3 Monate nach der letzten Dosis der Chemotherapie zu impfen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Kombination von Vitamin-K-Antagonisten und Zytostatika kann zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien erhalten, sollte die Thromboplastinzeit oder der INR-Wert bei Beginn und Absetzen der Behandlung mit Mitoxantron engmaschig kontrolliert und während der gleichzeitigen Behandlung häufiger kontrolliert werden. Möglicherweise muss die Dosis des Antikoagulans angepasst werden, um das gewünschte Ausmass der Antikoagulation aufrechtzuerhalten.
Mitoxantron hat sich in vitro als Substrat für das BCRP-Transporterprotein erwiesen. Inhibitoren des BCRP-Transporters (z.B. Eltrombopag, Gefitinib) könnten zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit führen. In einer pharmakokinetischen Studie bei Kindern mit einer de novo akuten myeloischen Leukämie führte eine Ciclosporin Komedikation zu einer um 42% reduzierten Clearance von Mitoxantron. Induktoren des BCRP-Transporters könnten möglicherweise die Mitoxantron-Exposition vermindern.
Mitoxantron und seine Metaboliten werden in Galle und Urin ausgeschieden, aber es ist nicht bekannt, ob die Stoffwechsel oder Exkretionswege sättigbar sind, gehemmt oder induziert werden können oder ob Mitoxantron und seine Metaboliten einem enterohepatischen Kreislauf unterliegen (siehe Pharmakokinetik).

Schwangerschaft, Stillzeit

Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kontrazeption bei Frauen und Männern
Mitoxantron ist genotoxisch und gilt als ein potenzielles humanes Teratogen. Deshalb muss Männern unter Therapie geraten werden, kein Kind zu zeugen und empfängnisverhütende Massnahmen während und mindestens für 6 Monate nach der Behandlung anzuwenden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen dazu ermahnt werden, während der Therapie nicht schwanger zu werden; sie müssen vor jeder Gabe von Mitoxantron einen negativen Schwangerschaftstest haben und während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Mitoxantron bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien verursachte Mitoxantron in Dosen unter der Exposition beim Menschen eine Reproduktionstoxizität (siehe Präklinische Daten). Mitoxantron gilt aufgrund seines Wirkmechanismus und der bei verwandten Substanzen nachgewiesenen Wirkungen auf die Entwicklung als ein potenzielles humanes Teratogen. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Mitoxantron zur Behandlung der multiplen Sklerose bei Schwangeren kontraindiziert (siehe Kontraindikationen). Wenn Mitoxantron in anderen Anwendungsgebieten angewendet wird, sollte es nicht während der Schwangerschaft und vor allem nicht im ersten Trimester der Schwangerschaft gegeben werden. In jedem einzelnen Fall muss der Nutzen der Behandlung gegen das mögliche Risiko für den Feten abgewogen werden. Falls dieses Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Mitoxantron schwanger wird, muss sie über das potenzielle Risiko für den Feten informiert werden und ihr eine genetische Beratung angeboten werden.
Stillzeit
Mitoxantron Sandoz wird mit der Muttermilch ausgeschieden und Konzentrationen von bis zu 18,0 ng/mL wurden noch 28 Tage nach der letzten Injektion nachgewiesen. Vor Beginn der Behandlung mit Mitoxantron Sandoz sollte deshalb abgestillt werden.
Fertilität
Mit Mitoxantron behandelte Frauen haben ein erhöhtes Risiko für eine vorübergehende oder persistierende Amenorrhö. Deshalb sollte vor Beginn der Therapie eine Konservierung der Keimzellen erwogen werden. Bei Männern liegen keine Daten vor, aber bei Tieren wurden tubuläre Hodenatrophien und verminderte Spermienzahlen beobachtet (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nach der Anwendung von Mitoxantron können Verwirrtheit, Lähmungserscheinungen, neurologische Ausfälle, verschwommenes Sehen, Arrhythmien, Hypotonie, Übelkeit und Schläfrigkeit/Müdigkeit auftreten (siehe unerwünschte Wirkungen). Beim Auftreten dieser Symptome ist beim Führen eines Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Mitoxantron für die Tumorbehandlung und die Behandlung der Multiplen Sklerose ist ähnlich und zurückzuführen auf die dosisabhängige toxische Wirkung von Mitoxantron.
Bei der Behandlung mit Mitoxantron stehen Myelosuppression und Kardiotoxizität im Vordergrund.
Durch die Kombination oder eine vorherige Behandlung mit kardiotoxischen Zytostatika wird die Kardiotoxizität noch verstärkt.
Folgende Nebenwirkungen wurden in der Monotherapie und der Kombinationstherapie beobachtet. Zu beachten ist hierbei, dass Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie (Tumoren: mit Zytostatika; Multiple Sklerose: mit Kortikosteroiden) verstärkt auftreten.
Häufigkeitsangaben
sehr häufig (≥1/10)
häufig (≥1/100, <1/10)
gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
selten (≥1/10'000, <1/1000)
sehr selten (<1/10'000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pilzinfektionen (15%), Sepsis (34%), Infektionen des oberen Atemtrakts (53%), Infektionen des Urogenitaltrakts (32%), Pharyngitis (19%).
Häufig: Hautinfektionen inkl. Hautmykosen.
Einzelfälle von opportunistischen Infektionen, Infektion (einschliesslich mit tödlichem Ausgang).
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Die Behandlung mit Topoisomerase II-Inhibitoren wie z.B. Mitoxantron in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (75%), Leukozytopenie (100%), Neutropenie (100%), Panzytopenie, Thrombozytopenie (39%), Hämorrhagie (11%).
Bei der Gabe therapeutischer Dosen kommt es zu einer Knochenmarksdepression. In erster Linie sind hiervon die Leukozyten betroffen. Bei Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sowie bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann es zu einer ausgeprägten Knochenmarkshemmung kommen. Bei Beachtung der Dosierungsrichtlinien wird der tiefste Leukozytenwert (Nadir) in der Regel 6–15 Tage nach Verabreichung von Mitoxantron Sandoz beobachtet mit anschliessender Erholung des Knochenmarks und des peripheren Blutbilds, die in der Regel am 21. Tag nach Verabreichung abgeschlossen ist. Ein schwerer Abfall der Blutplättchen wird selten gefunden, noch seltener ein schwerer Abfall der roten Blutkörperchen.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Reaktionen (z.B. Exanthem, Atemnot).
Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen (anaphylaktischer Schock).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (25%), Appetitlosigkeit (25%).
Gelegentlich: Tumorlysesyndrom*.
Sehr selten: Gewichtsveränderungen.
*Akute lymphoblastische Leukämie (T-Zell-ALL und B-Zell-ALL) und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) sind am häufigsten mit TLS verbunden.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angst, Verwirrung, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Lähmungserscheinungen (11%), unspezifische neurologische Ausfälle (11%), Schläfrigkeit (39%), Müdigkeit (39%).
Häufig: Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, verschwommenes Sehen.
Sehr selten: Blauverfärbung der Skleren.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Arrhythmien (18%), EKG-Veränderungen (11%).
Häufig: Stauungsherzinsuffizienz, verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, Kardiomyopathie, Schmerzen in der Brust, Sinusbradykardie.
Ebenfalls beobachtet wurde Myokardinfarkt (einschliesslich tödlicher Ereignisse).
Es gibt Berichte nach der Markteinführung über Kardiotoxizität bei Mitoxantrontherapie mit kumulativen Dosen unter 100 mg/m². Viele der Patienten, denen Mitoxantron aufgrund einer onkologischen Indikation verabreicht wurde, erhielten auch noch andere kardiotoxische Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Häufig: Ödeme, Hypotonie.
Sehr selten: Blauverfärbung des perivenösen Gewebes.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (13%), Dyspnoe (18%).
Häufig: Pneumonie, Sinusitis, Rhinitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Gastrointestinale Blutung (16%), Abdominalschmerzen (15%), Übelkeit (76%), Erbrechen (11%), Verstopfung (16%), Durchfall (47%), Mukositis (10%), Stomatitis (19%).
Häufig: Sodbrennen.
Einzelfälle von Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhung der Gammaglutamyltranspeptidase γ-GT (15%), der Aspartataminotransferase AST (15%) und der Alaninaminotransferase ALT (15%).
Häufig: Gelbsucht, Hepatotoxizität.
Bei Patienten mit akuter Leukämie kam es gelegentlich zu schweren Erhöhungen der Leberenzyme und zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion. Deshalb müssen die Leberenzyme engmaschig kontrolliert werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautblutung (11%), Haarausfall (61%) (nach Absetzen der Therapie meistens reversibel).
Häufig: Rötung, Ausschlag.
Gelegentlich: Bläuliche Verfärbung der Haut.
Ebenfalls beobachtet wurden Gewebsnekrosen und Veränderungen des Nagelbetts.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Blau-grüne Verfärbung des Urins (11%).
Häufig: Nierentoxizität, Erhöhung des Serumkreatinins.
Gelegentlich: Erhöhung des BUN (blood urea nitrogen).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (24%), Fieber (78%).
Gelegentlich: Geschmacksstörung.
Sehr selten: Phlebitis, schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) an der Applikationsstelle infolge von Paravasaten.
Multiple Sklerose
Bei der Behandlung der Multiplen Sklerose wurde zusätzlich über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Erhöhter Blutglucosespiegel, erniedrigter Kaliumwert.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Menstruationsstörungen (61%), einschliesslich Amenorrhoe (53%) und Menorrhagie (7%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung kommt es zu einer Verstärkung der beobachteten, unerwünschten Wirkungen. Ein Antidot steht bis heute nicht zur Verfügung.
4 Patienten, die versehentlich 140-180 mg/m² Mitoxantron als Bolusinjektion erhielten, verstarben an der Folge einer schweren Leukopenie mit Infektion.
Mitoxantron Sandoz kann aufgrund der raschen Verteilung in das Gewebe und der hohen Gewebeaffinität nicht durch Peritoneal- und Haemodialyse entfernt werden. Zur Behandlung der Überdosierung können deshalb nur supportive Massnahmen empfohlen werden. Die Patienten sollten umgehend in einer Station aufgenommen werden, die über sämtliche Möglichkeiten der supportiven Therapie verfügt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01DB07
Mitoxantron, ein zytotoxisches Anthrachinon-Derivat, ist ein Topoisomerase II-Inhibitor und wirkt über Interkalation der DNA.
Wirkungsmechanismus
Mitoxantron, ein DNS-reaktiver Stoff, interkaliert in die Desoxyribonukleinsäure (DNS) durch Wasserstoffbrückenbindung und ruft Quervernetzungen und Strangbrüche hervor. Mitoxantron greift auch an der Ribonukleinsäure (RNS) an und ist ein potenter Inhibitor der Topoisomerase II, eines Enzyms, das für Entrollen und Reparatur geschädigter DNS verantwortlich ist. Es hat eine zelltötende Wirkung auf proliferierende und nicht proliferierende kultivierte Humanzellen, was auf eine fehlende Zellzyklus-Phasen-Spezifität und Aktivität gegen rasch proliferierende und langsam wachsende Neoplasmen hinweist. Mitoxantron blockiert den Zellzyklus in der G2-Phase, was zu einer Zunahme der zellulären RNS und Polyploidie führt.
Es wurde nachgewiesen, dass Mitoxantron in vitro die B-Zell, T-Zell und Makrophagenproliferation hemmt und die Antigenpräsentation sowie die Sekretion von Interferon gamma, Tumornekrosefaktor alpha und Interleukin 2 beeinträchtigt.
Pharmakodynamik
Mitoxantron, ein synthetisches Anthracendionderivat, ist ein bewährtes zytotoxisches, antineoplastisches Agens. Seine therapeutische Wirksamkeit wurde bei zahlreichen malignen Erkrankungen beschrieben, Sein vermuteter Wirkmechanismus bei der multiplen Sklerose ist eine Immunosuppression.
Klinische Wirksamkeit
Die Behandlung mit Mitoxantron 12 bis 14 mg/m² war bei der Behandlung verschiedener Krebserkrankungen wirksam. Diese Dosierung wird in 21-tägigen Zyklen gegeben, bei der Induktionstherapie der AML an drei aufeinanderfolgenden Tagen und bei der Konsolidierungstherapie an zwei Tagen. Mitoxantron ist sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Zytostatika oder mit Corticosteroiden wirksam.
In Kombination mit anderen Zytostatika ist Mitoxantron bei der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms wirksam, auch bei Patienten, bei denen die adjuvante Therapie mit einem Anthracyclin-haltigen Regime versagt hat.
In Kombination mit Corticosteroiden verbessert Mitoxantron bei Patienten mit fortgeschrittenem kastrationsresistentem Prostatakarzinom die Schmerzkontrolle und Lebensqualität, ohne das Gesamtüberleben zu verlängern. Mitoxantron in Kombination mit Cytarabin als initiale Induktionstherapie ist bei erwachsenen Patienten mit vorher unbehandelter AML hinsichtlich der Remissionsinduktion mindestens so wirksam wie Daunorubicin-Kombinationen. Mitoxantron allein oder in Kombination mit anderen Zytostatika zeigt bei Patienten mit verschiedenen NHL-Typen ein objektives Ansprechen. Der Langzeitnutzen von Mitoxantron ist durch aufkommende Resistenz des Karzinoms begrenzt, was bei Anwendung als Last-Line-Therapie letztlich zu einem tödlichen Ausgang führen kann.
In einer klinischen Studie an Patienten mit hochaktiver, entzündlich aktiver multipler Sklerose war die Behandlung mit Mitoxantron 12 mg/m2 gegeben alle drei Monate der Behandlung mit 5 mg/m2 oder Placebo überlegen. Es wurde eine Reduktion der Verschlechterung der neurologischen Behinderung und der Häufigkeit klinischer Schübe beobachtet. In mehreren klinischen Studien zur multiplen Sklerose reichte die wirksame kumulative Dosis von 36 mg/m2 bis 120 mg/m2. Einzeldosen reichten von 5 bis 12 mg/m2 und die Dosierungsintervalle von einmal pro Monat bis einmal alle 3 Monate. Die Zeitspanne, in der die kumulative Dosis verabreicht wurde reichte von 3 bis 24 Monaten. Die Kardiotoxizität nimmt jedoch mit kumulativen Dosen zu. Eine kumulative Dosis von 72 mg/m2 ist noch wirksam und mit weniger Kardiotoxizität verbunden als höhere kumulative Dosen. Bei Patienten mit multipler Sklerose sollte daher die lebenslange kumulative Dosis 72 mg/m2 nicht überschreiten.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Pharmakokinetik

Absorption
Die Pharmakokinetik von Mitoxantron nach intravenöser Gabe einer Einzeldosis lässt sich bei Patienten mit einem Drei-Kompartiment-Modell beschreiben. Bei Patienten, denen 15−90 mg/m2 gegeben wird, besteht eine lineare Beziehung zwischen der Dosis und der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Eine Plasmakumulation des Wirkstoffs war nicht ersichtlich, wenn Mitoxantron entweder täglich für fünf Tage oder als Einzeldosis alle drei Wochen gegeben wurde.
Distribution
Die Gewebeverteilung ist ausgeprägt: das Verteilungsvolumen im Steady State liegt über 1000 l/m2. Die Plasmakonzentration nimmt in den ersten zwei Stunden rasch und danach langsam ab. Mitoxantron ist zu 78% an Plasmaproteine gebunden. Die gebundene Fraktion ist unabhängig von der Konzentration und wird durch die Gegenwart von Phenytoin, Doxorubicin, Methotrexat, Prednison, Prednisolon, Heparin oder Acetylsalicylsäure nicht beeinflusst. Mitoxantron durchquert nicht die Blut-Hirn-Schranke. Die Verteilung in die Hoden ist relativ gering.
Metabolismus
Die Stoffwechselwege von Mitoxantron wurden nicht aufgeklärt.
Elimination
Mitoxantron wird entweder als unveränderter Wirkstoff oder in Form inaktiver Metaboliten langsam über Urin und Fäzes ausgeschieden. In Studien am Menschen wurden während der 5-tätigen Phase nach Gabe des Arzneimittels nur 10% bzw. 18% der Dosis in Urin bzw. Fäzes als Wirkstoff oder Metabolit wiedergefunden. Das im Urin wiedergefundene Material bestand zu 65% aus dem unveränderten Wirkstoff. Die verbliebenen 35% setzten sich aus Monocarboxyl und Dicarboxylsäurederivaten und ihren Glucuronidkonjugaten zusammen.
Viele der berichteten Halbwertszeiten in der Eliminationsphase liegen zwischen 10 und 40 Stunden, aber mehrere Autoren berichteten über viel längere Werte von zwischen 7 und 12 Tagen. Die Unterschiede in den Schätzungen sind möglicherweise auf die Verfügbarkeit von Daten zu späten Zeitpunkten nach den Gaben, die Datenauswertung und die Assaysensitivität zurückzuführen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die Mitoxantron-Clearance kann durch Leberfunktionsstörungen vermindert sein. Zwischen älteren und jungen erwachsenen Patienten scheinen in der Pharmakokinetik von Mitoxantron keine relevanten Unterschiede zu bestehen. Der Einfluss von Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit und Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Mitoxantron ist nicht bekannt.
Die Pharmakokinetik von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen ist nicht bekannt.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Studien zur akuten Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Mäusen, Ratten, Hunden, Kaninchen und Affen durchgeführt. Das hämatopoetische System war mit Myelosuppression das primäre Zielorgan der Toxizität. Herz, Nieren, Gastrointestinaltrakt und Hoden waren weitere Zielorgane. Es wurden tubuläre Hodenatrophien und verminderte Spermienzahlen beobachtet.
Karzinogenität
Karzinogene Wirkungen wurden bei Ratten und männlichen Mäusen beobachtet.
Mutagenität
In allen in-vitro-Testsystemen und bei Ratten in vivo war Mitoxantron mutagen und klastogen.
Reproduktionstoxizität
Die Behandlung trächtiger Ratten während der Organogenese der Gestation war bei Dosen, die dem >0,01-Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entsprachen, mit fetaler Wachstumsverzögerung verbunden. Wurden trächtige Kaninchen während der Organogenese behandelt, wurde bei Dosen, die dem >0,01-Fachen der empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis entsprachen, eine erhöhte Inzidenz von Frühgeburten beobachtet. In diesen Studien wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet, aber die untersuchten Maximaldosen lagen deutlich unter der beim Menschen empfohlenen Dosis (0,02-mal bzw. 0,05-mal niedriger bei Ratten bzw. Kaninchen auf mg/m2-Basis). In den zwei Entwicklungsstudien an Ratten wurden keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Jungtiere oder die Fertilität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Mitoxantron Sandoz soll nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Infusion gemischt werden. Den Mitoxantron Sandoz-Lösungen darf kein Heparin zugesetzt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die jeweils benötigten Mengen von Mitoxantron Sandoz können der Ampulle, bei Einhaltung einer strikten Asepsis, portionenweise während bis zu 7 Tage entnommen werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25°C) und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht einfrieren.
Die chemische und physikalische Stabilität der mit 0,9%iger NaCl- oder 5%iger Glucoselösung verdünnten Lösungen (Konzentrationen von 0,04 mg/ml bis 0,12 mg/ml) wurde für 28 Tage im Kühlschrank (2-8°C) unter Lichtschutz und für 7 Tage bei Raumtemperatur (15-25°C) mit und ohne Lichtschutz gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollten die verdünnten Lösungen sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich können sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Mitoxantron Sandoz muss streng intravenös gegeben werden.
Mitoxantron Sandoz soll nicht intrathekal verabreicht werden. Mitoxantron Sandoz kann in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose langsam über einen Zeitraum nicht unter 3−5 Minuten injiziert werden. Mitoxantron Sandoz kann auch zur Kurzinfusion (5−15 Minuten) in 50 ml oder 100 ml isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose verdünnt werden.
Vorzugsweise sollte eine grosse Vene gewählt werden und Venen im Gelenkbereich oder in Extremitäten mit beeinträchtigter venöser oder lymphatischer Drainage sollten wenn möglich vermieden werden.
Paravasate an der Infusionsstelle sind zu vermeiden. Wenn Anzeichen oder Symptome von Paravasaten auftreten (wie z.B. Brennen, Schmerzen, Juckreiz, Erythem, Schwellung, bläuliche Verfärbungen oder Ulzerationen), ist die Infusion sofort zu beenden und an einer anderen Vene oberhalb der vorhergehenden Applikationsstelle oder am anderen Arm neu anzusetzen. Über schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde in Einzelfällen berichtet.
Bei einer Paravasation sind intermittierend Eisbeutel auf den betroffenen Bereich zu legen und die betroffene Extremität hochzulagern. Der Paravasat-Bereich ist aufmerksam auf Anzeichen von Nekrose und/oder Phlebitis zu überwachen, die möglicherweise weitere medizinische oder chirurgische Behandlung erforderlich machen.
Mitoxantron Sandoz darf niemals subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Verabreichung und über zentrale/periphere Neuropathie und Neurotoxizität einschliesslich Anfällen, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen nach intrathekaler Gabe vor.
Hinweise betreffend Zytostatika
Beim Umgang mit Mitoxantron Sandoz sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten (Tragen von Handschuhen, Schutzbrille und Gesichtsmaske etc.). Haut- und Schleimhaut-Kontakte mit Mitoxantron Sandoz sind zu vermeiden. Im Falle einer Kontamination die betroffenen Stellen sofort mit reichlich warmem (nicht heissem) Wasser abspülen. Bei Augenkontakt sollte eine entsprechende Spülung fachgerecht erfolgen, ggf. sollen weitere augenärztliche Kontrollen durchgeführt werden.

Zulassungsnummer

56756 (Swissmedic)

Packungen

Mitoxantron Sandoz 10 mg 1 Durchstechflasche zu 5 ml. (A)
Mitoxantron Sandoz 20 mg 1 Durchstechflasche zu 10 ml. (A)

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Stand der Information

Juli 2021