AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Eptotermin alfa.
Rekombinantes humanes osteogenes Protein (OP-1). Eptotermin alfa wird in einer rekombinanten Säugetierzelllinie (CHO, Chinese Hamster Ovary) produziert.
Hilfsstoffe: Rinderkollagen.
Das Rinderkollagen stammt aus Diaphysenknochen und entspricht primär dem Typ I.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisiertes Pulver zur Herstellung einer Suspension mit 2 bis 3 ml steriler physiologischer Natriumchlorid­lösung (nicht mitgeliefert).
Eine Durchstechflasche enthält 1 g Pulver mit 3,3 mg Eptotermin alfa.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von traumatisch bedingten Tibiafrakturen mit Pseudoarthrosenbildung, die seit mindestens 9 Monaten bestehen, bei Patienten bzw. Patientinnen mit ausgewachsenem Skelett, in Fällen, in denen eine Vorbehandlung mit autologer Transplantation fehlschlug oder in denen eine autologe Transplantation nicht durchführbar ist.

Dosierung/Anwendung

Osigraft darf nur von einem Chirurgen bzw. einer Chirurgin mit Erfahrung in der Osteosynthese angewendet werden.
Die Behandlung erfordert eine einmalige Operation. In Abhängigkeit vom Ausmass des Defekts kann mehr als eine 1 g-Durchstechflasche Osigraft zur Behandlung notwendig sein. Die Höchstdosis für den Menschen soll 2 Durchstechflaschen nicht überschreiten, weil die Wirksamkeit bei der Behandlung von Pseudoarthrosenbildung mit Lückenbildung, für die höhere Dosen erforderlich sind, nicht belegt ist.
Bei Kindern wurden noch keine klinischen Studien durchgeführt. Osigraft darf bei Kindern daher nicht angewendet werden, bis unterstützende Daten verfügbar werden.
Es gibt nur sehr begrenzte Erfahrung zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit einer Osigraft-Anwendung bei älteren Patienten bzw. Patientinnen (>65 Jahre).
Es liegt keine Erfahrung vor bei einer wiederholten Anwendung mit Osigraft bzw. eines anderen Vertreters der Stoffgruppe.
Aufgrund der fehlenden Erfahrung wird die wiederholte Anwendung von Osigraft, bzw. eines anderen Vertreters der gleichen Stoffgruppe nicht empfohlen.
Osigraft wird angewendet, indem es durch einen chirurgischen Eingriff an der Stelle des Defekts direkt auf die präparierte Knochenoberfläche aufgetragen wird. Das umgebende Weichteilgewebe wird dann um das Implantat herum geschlossen. Die Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Prüfungen beschränken sich auf die Stabilisierung der Frakturstelle mittels gleichzeitiger Marknagelung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, oder Rinderkollagen Typ 1 oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Noch nicht abgeschlossenes Knochenwachstum.
Bekannte Autoimmunkrankheit, einschliesslich rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom und Dermatomyositis/Polymyositis.
Aktive Infektion an der Stelle der Pseudarthrosenbildung oder aktive systemische Infektion.
Unzureichende Hautabdeckung und Vaskularität an der Stelle der Pseudarthrosenbildung.
Anwendung auf Wirbelfrakturen.
Pseudarthrosenbildung aufgrund von pathologischen Frakturen, metabolischen Knochenerkrankungen oder Tumoren.
Vorliegen jeglicher maligner Erkrankung oder bei Patienten bzw. Patientinnen, die sich einer Therapie einer malignen Erkrankung unterziehen.
Patienten bzw. Patientinnen unter Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immunsuppression.
Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

OP-1 Protein Antikörper wurden in 66% der Patienten der Tibia Pseudarthrosenbildung Studie nach der Anwendung von Osigraft entdeckt. Die Analyse dieser Antikörper zeigte, dass 9% davon eine neutralisierende Fähigkeit hatten. Jedoch konnte kein Zusammenhang mit dem klinischen Resultat oder Nebenwirkungen in klinischen Studien beobachtet werden. Eine Immunantwort auf Osigraft muss in Betracht gezogen werden und entsprechende Tests zur Präsenz von Antikörpern im Serum sollten in den Fällen durchgeführt werden, wo eine immunologisch bedingte Nebenwirkung vermutet wird, einschliesslich Fälle, in denen Osigraft nicht wirksam ist.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten davon in Kenntnis gesetzt werden, dass die durch Osigraft induzierte Antikörperbildung und deren Einfluss auf die Entwicklung des Föten nicht untersucht wurde. Der Effekt, den die mütterlichen Antikörper gegen OP-1 auf den Föten haben, ist unbekannt, egal, ob die Antikörperbildung im ersten Jahr nach der Behandlung festgestellt wird, oder später, wenn die Antikörper unter Umständen nicht mehr detektierbar sind. Studien in genetisch veränderten Mäusen lassen vermuten, dass Eptotermin alfa für die Entwicklung des Föten essentiell ist und dass fehlende Aktivität dieses Faktors, z.B. induziert durch Antikörper, zu frühkindlichem Tod oder zu Geburtsfehlern führen kann.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten unterwiesen werden, während einem ganzen Jahr nach der Behandlung mit einem Osigraft-Implantat eine Schwangerschaft zu vermeiden und geeignete Kontrazeption anzuwenden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Osigraft bei stillenden Müttern wurde nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Eptotermin alfa in die Muttermilch übergeht.
Osigraft bietet keine biomechanische Stabilität und sollte an Stellen, an denen anfänglich eine mechanische Stabilisierung notwendig ist, zusammen mit internen oder externen Fixatoren verwendet werden. Externe Fixatoren können unter Umständen aber nicht zu ausreichender Immobilisation führen. Bei Bewegung an der Stelle der Pseudarthrosenbildung kann der Frakturheilungsprozess gestört werden. Erfahrungen aus kontrollierten klinischen Prüfungen beschränken sich auf die Stabilisierung der Pseudarthrosebildung unter Zuhilfenahme von Marknägeln auf den Bereich der Tibia. In den meisten Fällen wurden Mark-Arretierstangen verwendet.
Es kann nicht garantiert werden, dass der Defekt durch Anwendung von Osigraft behoben wird; es können weitere Operationen erforderlich werden.
Von der Stelle der Pseudarthrosenbildung gelöstes Material kann zu ektopischer Ossifikation in den umliegenden Geweben führen und Komplikationen hervorrufen. Osigraft darf daher nur bei ausreichender Sicht und mit grösster Sorgfalt auf die Defektstelle aufgebracht werden. Es ist besonders darauf zu achten, dass Osigraft nicht durch Irrigation, mangelnden Verschluss des umliegenden Gewebes oder unzureichende Hämostase austritt.
Nach Anwendung von Osigraft lösten sowohl die aktive Substanz als auch Rinderkollagen bei bis zu 14% der Patienten und Patientinnen eine Immunantwort aus. Obwohl in klinischen Studien kein deutlicher Zusammenhang mit dem klinischen Resultat beobachtet werden konnte, kann die Möglichkeit der Bildung von neutralisierenden Antikörpern nicht ausgeschlossen werden. Eine Immunantwort auf Osigraft sollte in Erwägung gezogen werden; in Fällen, in denen Verdacht auf eine unerwünschte Wirkung mit immunologischem Hintergrund besteht und in Fällen, in denen Osigraft unwirksam ist, sollte mit einem entsprechen­den Test auf Vorhandensein von Antikörpern im Serum geprüft werden.
Die Unbedenklichkeit der Anwendung und Wirksamkeit von Osigraft bei Patienten bzw. Patientinnen mit bekannten Autoimmunkrankheiten, einschliesslich rheumatoider Arthritis, systemischen Lupus erythematodes, Sklerodermie, Sjögren-Syndrom und Dermatomyositis/Polymyositis wurde nicht nachgewiesen.
Es wurde keine Studien an Patienten bzw. Patientinnen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt.
Solange keine Erfahrungswerte vorliegen, wird die wiederholte Anwendung von Osigraft nicht empfohlen. In Studien mit Anti-OP-1-Antikörpern wurde eine gewisse Kreuzreaktivität mit den eng verwandten BMP-Proteinen BMP-5 und BMP-6 nachgewiesen. Anti-OP-1-Antikörper können die biologische Aktivität in vitro zumindest von BMP-6 neutralisieren. Bei wiederholter Verabreichung von Osigraft kann deshalb ein Risiko für die Entwicklung einer Autoimmunität gegen die endogenen BMP-Proteine bestehen.
Die Anwendung von Osigraft mit einem synthetischen Knochenfüller kann zu dem Risiko einer Zunahme lokaler Entzündungen, Infektionen und der gelegentlichen Migration des implantierten Materials führen und wird deshalb nicht empfohlen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.
Die für die Zulassung von Osigraft ausschlaggebende klinische Studie schloss die Anwendung von synthetischen Knochenfüllern nicht ein.
Überwachungsdaten nach der Markteinführung deuten darauf hin, dass die Anwendung von Osigraft in Kombination mit einem synthetischen Knochenfüller zu einer Zunahme lokaler Entzündungen, Infektionen und der gelegentlichen Migration des implantierten Materials führen kann.

Schwangerschaft/Stillzeit

An Tieren wurden keine ausreichenden Untersuchungen zur Embryo- und Fötotoxizität durchgeführt, und es liegen keine klinischen Daten bei Schwangeren vor. Deshalb ist die Anwendung von Osigraft in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten Ihren Arzt bzw. ihre Ärztin vor der Behandlung mit Osigraft darüber informieren, dass die Möglichkeit einer Schwangerschaft besteht.
Es liegen keine Daten über den Übertritt von Eptotermin alfa in die Muttermilch vor, und es liegen keine klinischen Daten bei stillenden Müttern vor. Osigraft sollte während der Stillzeit nur nach Massgabe des behandelnden Arztes bzw. der behandelnden Ärztin und nur nach Abwägung von Nutzen und Risiken gegeben werden. Es wird empfohlen, nach Behandlung nicht mehr zu Stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Osigraft wird mittels eines invasiven, operativen Eingriffs zum Beispiel beim Einrichten einer Fraktur implantiert. Als Nebenwirkungen eines solchen chirurgischen Eingriffs, die nicht speziell auf das Produkt zurückzuführen sind, können Wundinfektionen, Osteomyelitis, mechanische Komplikationen mit der mechanischen Unterstützung, Hämatome, Dehiszenz, Übelkeit, Fieber und Schmerzen auftreten. Die Inzidenz dieser Nebenwirkungen lag in klinischen Studien bei >10%. Beim Vergleich mit Patienten bzw. Patientinnen, die autologe Knochentransplantate erhalten hatten, fanden sich allerdings keine Unterschiede in der Inzidenz dieser Nebenwirkungen, ausser im Fall von Osteomyelitis, wo die Inzidenz von Osteomyelitis in der mit autologer Transplantation behandelten Gruppe statistisch höher war.
Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Prüfungen häufig (>1/100, <1/10) gemeldet:

Muskel-Skelettsystem
Heterotope Ossifikation/Myositis ossificans.

Haut und subkutanes Gewebe
Erythem.

Reaktionen an der Applikationsstelle
Druckempfindlichkeit, Schwellungen über der Implantationsstelle.

Immunsystem
Nach Anwendung von Osigraft lösten sowohl die aktive Substanz als auch Rinderkollagen bei bis zu 14% der Patienten bzw. Patientinnen eine Immunantwort aus.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet und es sind keine Fälle bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M05BC02
Es handelt sich um ein osteoinduktives und osteokonduktives Arzneimittel (Pharmakotherapeutische Gruppe: Knochenmorphogenetisches Protein).
Eptotermin alfa induziert die Ausdifferenzierung mesenchymaler Zellen aus Knochenmark, Periost und Muskel an der Implantationsstelle und initiiert somit die Knochenbildung.

Pharmakodynamik
Nach der Bindung an die Zelloberfläche induziert der Wirkstoff eine Kaskade zellulärer Vorgänge, die zur Bildung von Chondroblasten und Osteoblasten führen. Diese beiden Zelltypen spielen eine Schlüsselrolle im Knochenbildungsprozess. Die Kollagenmatrix ist unlöslich und besteht aus Partikeln in einer Grösse von 75–425 µm. Sie liefern ein geeignetes biologisch resorbierbares Gerüst für die auf Verankerung angewiesenen Zellproliferations- und -differenzierungsprozesse, die durch den Wirkstoff induziert werden. Die durch den Wirkstoff induzierten zellulären Vorgänge spielen sich in dieser Kollagenmatrix ab. Die Matrix wirkt auch osteokonduktiv und ermöglicht dem Knochen ein Einwachsen aus dem umliegenden gesunden Knochengewebe in das Gebiet des Defekts.
Der neu gebildete Knochen ist röntgenographisch und von seinen mechanischen Eigenschaften her mit normalem Knochen vergleichbar. Der neue Knochen wächst in seine natürliche Form und Kortikalis und Knochenmark bilden sich aus. Es kann aber nicht garantiert werden, dass der Defekt durch Anwendung von Osigraft behoben wird; es können weitere Operationen erforderlich werden.

Klinische Wirksamkeit
In der Hauptstudie über Pseudarthrosenbildung bei Tibia­frakturen wurde Osigraft mit einem autologen Transplantat verglichen, wobei der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit 9 Monate nach der Behandlung gemessen wurde. Die klinischen Resultate in Bezug auf Schmerzen und Gewichtsbelastung waren mit denen der autologen Transplantate vergleichbar (>81% Erfolg in der mit Osigraft-Gruppe, 77% Erfolg in der mit autologem Transplantat behandelten Gruppe). Die Ergebnisse der Röntgenuntersuchungen in der Osigraft-Gruppe waren etwas schlechter als in der mit autologem Transplantat behandelten Kontrollgruppe (68% vs. 79%).

Pharmakokinetik

Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik des Wirkstoffes beim Menschen vor.
Es liegen aber Ergebnisse aus Osigraft-Implantationsstudien an Tieren (Primaten und Ratten) vor:

Absorption
Eptotermin alfa ist systemisch grösstenteils nicht verfügbar. Die Plasmakonzentrationen zum Zeitpunkt T, welche 24 Stunden nach der Implantation erreicht werden, entsprechen ca. 0,95% der verabreichten Dosis.

Distribution
Maximale Konzentrationen im Gewebe wurden nach 6 Stunden erreicht und waren, mit Ausnahme der Schilddrüse, tiefer als im Plasma.

Exkretion
Eptotermin alfa im Serum nach intravenöser Verabreichung an Tiere wird schnell eliminiert. Die Halbwertszeit beträgt 0,33 bis 1,42 Stunden.
Ungefähr 59% einer verabreichten radioaktiv markierten Dosis, wird innerhalb von 504 Stunden im Urin ausgeschieden. Im Stuhl wurden 8,7% wieder gefunden.

Präklinische Daten

Es wurden Einzeldosis- und Mehrfachdosisstudien an einer Reihe von Tiermodellen (Ratten, Hunde und Primaten) durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studien zeigten keine unerwarteten oder systemischen toxischen Effekte nach der Verabreichung und während des Beobachtungszeitraums.
In einer zwei Jahre dauernden Studie an Ratten induzierte subkutan implantiertes Osigraft die Knochenneubildung und Weichteil- und Knochensarkome bei einem hohen Prozentsatz der Versuchstiere. Es ist zurzeit unklar, ob es sich bei dieser Kanzerogenese um die bei Nagern bekannte auf Fremdkörperirritation zurückzuführende Tumorbildung oder um eine Folge von pharmakodynamischen Effekten des osteogenen Proteins handelt. Deshalb kann das Risiko der Entstehung von neoplastischen Veränderungen bei klinischer Anwendung nicht abgeschätzt werden bis Langzeiterfahrungen vorliegen. Induktion von Sarkomen nach Knochenläsionen und -implantaten wird beim Menschen selten beobachtet, die Latenz beträgt in solchen Fällen mehrere Jahre.

Sonstige Hinweise

Die Anwendung von Osigraft mit einem synthetischen Knochenfüller kann zu dem Risiko einer Zunahme lokaler Entzündungen, Infektionen und der gelegentlichen Migration des implantierten Materials führen und wird deshalb nicht empfohlen.

Besondere Lagerungshinweise
Bei +2 °C bis +8 °C (im Kühlschrank) lagern.
Behältnis im Umkarton lagern.
Das rekonstituierte Produkt muss unverzüglich verwendet werden.

Hinweis für die Handhabung
Osigraft ist ein lyophilisiertes Pulver, das mit 2 bis 3 ml steriler Natriumchloridlösung zur Injektion (9 mg/ml; 0,9% w/v) vor dem Gebrauch rekonstituiert wird. Das zubereitete Implantat muss unverzüglich angewendet werden.

Art der Anwendung
1. Entnehmen Sie die Durchstechflasche unter Einhaltung steriler Techniken aus ihrer Verpackung.
2. Heben Sie den Plastikdeckel an und entfernen Sie den Falz an der Durchstechflasche.
Gehen Sie sorgfältig mit dem Falz um. Die Ränder sind sehr scharf und können in den Handschuh schneiden oder diesen anderweitig beschädigen.
3. Legen Sie Ihren Daumen auf den inneren Spalt des Stöpsels und drücken Sie den Stöpselrand nach oben. Sobald das Vakuum gebrochen ist, entfernen Sie den Stöpsel der Durchstechflasche. Halten Sie dabei die Durchstechflasche aufrecht, damit kein Osigraft verloren geht.
Führen Sie keine Nadel durch den Stöpsel ein. Durch Punktion des Stöpsels mit einer Nadel kann Osigraft durch Partikel des Stöpselmaterials verunreinigt werden.
4. Lösen Sie das Produkt wie unter «Hinweise für die Handhabung».(Rubrik «Sonstige Hinweise») beschrieben.
5. Entfernen Sie fibröses, nekrotisches oder sklerotisches Gewebe und entsprechend die Kortikalis des Knochens, sodass das aufgelöste Osigraft in direkten Kontakt mit blutendem Knochen und lebensfähigem Knochengewebe gelangt.
6. Sorgen Sie für ausreichende Hämostase, sodass das Osigraft nicht von der Stelle des Eingriffs geschwemmt wird. Wenn nötig, spülen Sie vor der Implantation von Osigraft. Alle operativen Massnahmen an der Eingriffsstelle sollten, sofern möglich, vor der Implantation von Osigraft abgeschlossen werden.
7. Entnehmen Sie das aufgelöste Osigraft der Durchstechflasche mittels eines sterilen Instruments wie zum Beispiel eines Spatels oder einer Kürette.
8. Tragen Sie Osigraft auf das Knochengewebe an der präparierten Stelle auf. Die Menge des verwendeten Osigraft sollte angenähert dem Ausmass des Knochendefekts entsprechen.
9. Saugen oder spülen Sie nicht direkt an der Implantationsstelle, da dadurch Teile des Osigraft entfernt werden könnten. Wenn nötig, entfernen Sie überschüssige Flüssigkeit durch Saugen in der Nähe der Implantationsstelle oder durch vorsichtiges Betupfen mit einem sterilen Tupfer.
10. Verschliessen Sie das Weichteilgewebe um den Defekt mit Osigraft mit entsprechendem Nahtmaterial. Das Verschliessen ist entscheidend für den Verbleib des Implantats an der Stelle des Defekts.
11. Spülen Sie, wenn nötig das Operationsfeld nach dem Verschliessen des Bindegewebes um den Defekt, um Teile des Osigraft, die möglicherweise während des Verschliessens disloziert wurden, zu entfernen.
12. Legen Sie keine Drainage direkt an der Stelle der Implantation. Platzieren Sie diese nötigenfalls subkutan.
Die Suspension von Osigraft hat die Konsistenz einer Paste, was seine Implantation und die Platzierung an den Knochendefekten erleichtert.
Nicht verwendetes Osigraft ist zusammen mit OP-Abfällen entsprechend den örtlichen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

56824 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Stryker-Osteonics SA, 1820 Montreux.

Stand der Information

Dezember 2009.