Pharmakokinetik

Die Liquorpharmakokinetik von Ziconotid wurde nach einstündigen i.th. Infusionen von 1–10 µg Ziconotid bei Patienten mit chronischen Schmerzen untersucht. Die Plasmapharmakokinetik nach intravenösen Dosen (0,3–10 µg/kg/24 h) wurde ebenfalls untersucht. Die Daten zur i.th. und intravenösen Pharmakokinetik sind nachstehend aufgeführt.
Pharmakokinetik von Ziconotid im Liquor und Plasma (Mittelwert ± SD [Median])

Appli-   Flüssig-  Zahl der  Cl      Vd (ml)  t½ (h)
kations- keits-    Patien-   (ml/
art      matrix    ten       min)
Intra-   Liquor    23        0,38±   155±     4,6±
thekal                       0,56    263      0,9
                             (0,26)  (99)     (4,5)
Intra-   Plasma    21        270±    30,460±  1,3±
venös                        44      6,366    0,3
                             (260)   (29,320) (1,3)

Cl= Clearance; Vd= Verteilungsvolumen; t½= Halbwertzeit.
Absorption
Nach einstündiger i.th. Gabe (1–10 µg) waren die Werte für die kumulative Exposition (AUC, Bereich: 83,6–608 ng/h/ml) und die maximale Exposition (Cmax; Bereich: 16,4–132 ng/ml) variabel und dosisabhängig, erschienen jedoch nur annähernd dosisproportional. Typischerweise liessen sich nach kontinuierlicher (≥48 h) i.th. Infusion (≤21,6 µg/Tag) keine Konzentrationen von Ziconotid oberhalb der Nachweisgrenze von 0,04 ng/ml detektieren (bei ca. 80% der Plasmaproben) oder es waren nur geringe Mengen nachweisbar. Nach i.th. Langzeitverabreichung (bis zu 9 Monate) wurde keine Kumulation von Ziconotid im Plasma festgestellt.
Distribution
Das mediane Ziconotid im Liquor (Vd: 99 ml) liegt zwischen dem Rückenmarksliquorvolumen (ca. 75 ml) und dem Gesamtliquorvolumen (ca. 130 ml). Ziconotid verteilt sich offensichtlich überwiegend im Liquor, bis es in die systemische Zirkulation übergeht. Beim Erreichen der systemischen Zirkulation ist Ziconotid offenbar angesichts des Plasmaverteilungsvolumens von ca. 30 l stärker verteilt und ist nur zu ca. 53% (unspezifisch) an humane Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Ziconotid ist ein aus 25 natürlich vorkommenden Aminosäuren der L-Konfiguration bestehendes Peptid und scheint nicht in nennenswerter Weise im Liquor verstoffwechselt zu werden. Nach dem Übergang in die systemische Zirkulation unterliegt Ziconotid vermutlich primär der proteolytischen Spaltung durch verschiedene ubiquitäre Peptidasen/Proteasen, die in den meisten Organen vorhanden sind (z.B. Nieren, Leber, Lunge, Muskeln, etc.) und so zu Peptidfragmenten und den einzelnen freien Aminosäuren, aus denen sie bestehen, abgebaut werden. Von den generierten freien Aminosäuren wird angenommen, dass sie von zellulären Trägersystemen aufgenommen werden und entweder dem normalen Intermediärstoffwechsel unterliegen oder als Substrate für den konstitutiven biosynthetischen Prozess verwendet werden. Aufgrund der weiten Verteilung dieser Peptidasen wird nicht erwartet, dass eine Störung der Leber- oder Nierenfunktion die systemische Clearance von Ziconotid beeinflussen würde. Die biologische Aktivität der verschiedenen erwarteten proteolytischen Abbauprodukte wurde nicht beurteilt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Abbauprodukte von Ziconotid eine nennenswerte biologische Aktivität besitzen, da festgestellt wurde, dass Peptide, die aus den individuellen Peptidschleifenstrukturen bestehen, eine Bindungsaffinität für spannungssensitive N-Typ-Kalziumkanäle haben, die mehrere Grössenordnungen geringer sind als diejenige der Ausgangssubstanz (Ziconotid).
Elimination
Die mittlere Ziconotid-Cl (0,38 ml/min) entspricht annähernd der Liquor-Umsatzrate beim erwachsenen Menschen (0,3–0,4 ml/min). Somit wird Ziconotid offenbar hauptsächlich durch den Fluss des Grossteils des Liquors aus dem ZNS durch die Arachnoidalzotten mit anschliessendem Transfer in die systemische Zirkulation aus dem Liquor eliminiert (mittlere t½= 4,6 h). Aufgrund der sehr langsamen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance sind nach i.th. Gabe nur sehr geringe zirkulierende Ziconotidkonzentrationen im Plasma zu finden.
Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertzeit (t½) beträgt 1,3 h. Ziconotid ist ein Peptid mit einem relativ geringen Molekulargewicht (MW= 2639), das durch die Glomeruli der Nieren gefiltert wird, aber nach intravenöser Infusion werden nur minimale Ziconotidmengen (<1%) im Humanurin wiedergefunden.
Das liegt daran, dass nahezu die gesamte gefilterte aktive Substanz rasch endozytosiert und letztendlich in die systemische Zirkulation zurücktransportiert wird.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Auch wenn nur beschränkt Daten vorliegen, besteht keine offensichtliche Auswirkung von Rasse, Grösse, Gewicht, Geschlecht oder Alter auf die Ziconotid-Liquorexposition nach i.th. Verabreichung. Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen untersucht wurde. Da Peptidasen jedoch in verschiedenen Körperorganen vorkommen, wird nicht erwartet, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung einen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition von Ziconotid hat.