Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G04BD10
Wirkungsmechanismus
Darifenacin zeigte sich in in vitro-Versuchen als selektiver Muscarin-M3-Rezeptorantagonist. Der M3-Rezeptor ist der für die Steuerung der Kontraktion der Harnblasenmuskulatur wichtigste Untertyp.
Es ist nicht bekannt, ob diese Selektivität für den M3-Rezeptor einen klinischen Vorteil bei der Behandlung der Symptome der überaktiven Harnblase darstellt.
Pharmakodynamik
Zystometrische Studien mit Darifenacin bei Patienten mit unfreiwilligen Kontraktionen der Harnblase zeigten eine erhöhte Blasenkapazität, eine erhöhte Volumenschwelle für instabile Kontraktionen und eine geringere Häufigkeit instabiler Detrusorkontraktionen.
Klinische Wirksamkeit
Die Behandlung mit Emselex in Dosierungen von täglich 7,5 mg und 15 mg wurde in vier doppelblinden, Phase III, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien bei männlichen und weiblichen Patienten mit Symptomen der überaktiven Harnblase untersucht. Wie in der untenstehenden Tabelle zu sehen ist, ergab die gepoolte Analyse von 3 der Studien für die Behandlung mit Emselex 7,5 mg und 15 mg im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung beim primären Endpunkt Reduktion der Inkontinenzepisoden.

                N      Aus-      Änderung   Diffe-  
                       gangs-    gegenüber  renz zu 
                       wert      Ausgangs-  Placebo 
                       (median)  wert       (median)
                                 (median)           
Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche             
Placebo                                             
(1002 + 1041)   271    16,6      –7,0       –       
Darifenacin                                         
7,5 mg 1× tgl.  335    16,0      –8,8       –2,0*   
Placebo                                             
(1002, 1001 +                                       
1041)           384    16,6      –7,5       –       
Darifenacin                                         
15 mg 1× tgl.   330    16,9      –10,6      –3,2*   
                                95%           p-Wert
                                Vertrauens-         
                                intervall           
Zahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche             
Placebo (1002 + 1041)           –             –     
Darifenacin 7,5 mg 1× tgl.      (–3,6–0,7)    0,004 
Placebo (1002, 1001 + 1041)     –             –     
Darifenacin 15 mg 1× tgl.       (–4,5–2,0)    <0,001

* Der Unterschied zwischen Darifenacin und Placebo war statistisch signifikant (p <0,05, stratifizierter Wilcoxon-Test).
Emselex Dosen von 7,5 mg und 15 mg reduzierten den Schweregrad und die Anzahl der Episoden mit Harndrang und die Anzahl der Miktionen bei gleichzeitiger signifikanter Erhöhung des durchschnittlichen Harnvolumens gegenüber dem Ausgangswert.
Emselex Dosen von 7,5 mg und 15 mg stehen im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant in Beziehung zu Verbesserungen einiger Aspekte der Lebensqualität, gemessen mit dem King‘s Health Questionnaire. Dazu gehören die Belastung durch die Inkontinenz, Funktionseinschränkungen, soziale Einschränkungen und das Ausmass des Schweregrades.
Der Prozentsatz der medianen Reduktion gegenüber Baseline für die Anzahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche war bei den beiden Dosen (7,5 mg und 15 mg) für Frauen und Männer ähnlich. Die beobachtete Differenz zu Placebo in Prozent und in absoluter Reduktion von Inkontinenz-Episoden war bei Männern kleiner als bei Frauen.
QT-Intervall
In einer vergleichenden Studie an n= 288 Probanden (davon 20% «poor metabolizer» für CYP2D6) wurde der Effekt von Darifenacin 15 mg und 75 mg auf die QT-Dauer im Vergleich zu Placebo sowie zu Moxifloxacin 400 mg als Positivkontrolle untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 4 Wochen. Unter keiner der beiden Darifenacin-Dosierungen wurde eine Verlängerung der QTcF beobachtet.
In einer weiteren Studie wurde an n= 179 gesunden Erwachsenen (44% Männer, 56% Frauen) im Alter von 18–65 Jahren der Einfluss einer Behandlung mit Darifenacin 7,5 mg bzw. 15 mg während 6 Tagen (d.h. bis zum Erreichen des Steady State) auf das QT/QTc-Intervall untersucht.
Beide Dosierungen führten gegenüber Placebo nicht zu einer Verlängerung des QT- bzw. QTc-lntervalls gegenüber dem Ausgangswert.