Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C09AA03
Wirkungsmechanismus
Lisinopril ist ein Peptidyldipeptidase-Hemmer. Es hemmt das Angiotensin Converting Enzym (ACE), welches die Umformung von Angiotensin I in Angiotensin II, einem vasokonstriktorisch wirksamen Peptid, katalysiert. Angiotensin II stimuliert auch die Aldosteronsekretion in der Nebennierenrinde. Die Hemmung des ACE führt zu einer tieferen Angiotensin-II-Konzentration, was eine Vasodilatation und eine verminderte Aldosteronsekretion hervorruft. Letzteres resultiert in einem Anstieg des Serumkaliums.
Obwohl angenommen wird, dass Lisinopril den Blutdruck in erster Linie durch die Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems senkt, konnte auch eine antihypertensive Wirkung bei Hypertonikern mit tiefen Renin-Werten festgestellt werden. ACE ist identisch mit der Kininase II, einem Enzym, welches Bradykinin abbaut. Es ist noch nicht geklärt, ob erhöhte Konzentrationen des Bradykinins, eines potenten vasodilatatorisch wirksamen Peptids, für die therapeutische Wirkung von Lisinopril mitverantwortlich sind.
Es ist bekannt, dass ACE im Endothel vorkommt und bei Diabetikern eine erhöhte ACE-Aktivität festgestellt werden kann. Die gesteigerte ACE-Aktivität, welche die Bildung von Angiotensin II und den Abbau von Bradykinin katalysiert, führt zu einer Verschlimmerung der durch Hyperglykämie hervorgerufenen Endothelschäden. ACE-Hemmer, einschliesslich Lisinopril, hemmen sowohl die Bildung von Angiotensin II als auch den Abbau von Bradykinin und verbessern dadurch die endotheliale Dysfunktion.
Die Wirkung von Lisinopril auf die renale Albuminausscheidung bei Diabetikern wird einerseits durch die Blutdrucksenkung andererseits durch einen direkten Mechanismus auf das renale Gewebe herbeigeführt.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
In einer doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten, Parallelgruppen-Studie (Euclid) bei 530 normotonen Typ 1 Diabetikern fand sich nach 2 Jahren Behandlung mit Lisinopril ein signifikanter Unterschied der Albuminausscheidungsrate im Vergleich zu Placebo (Differenz 2,2 µg/ml; p = 0,03). Dabei zeigte sich der grösste Effekt bei Patienten, welche bei Behandlungsbeginn eine Mikroalbuminurie aufwiesen.
Bei 335 Hypertonikern mit Diabetes und beginnender Nephropathie charakterisiert durch Mikroalbuminurie wurde in einer doppelblinden, randomisierten Multizenter-Studie (Brilliant) Lisinopril mit einem Calciumantagonisten verglichen. Die Verabreichung von 10 bis 20 mg Lisinopril einmal täglich während 12 Monaten reduzierte den systolischen/diastolischen Blutdruck um 13/10 mmHg und die Albuminexkretionsrate im Urin um 40%. Im Vergleich zum Calciumantagonisten reduzierte Lisinopril Zentiva die Albuminexkretionsrate signifikant mehr. Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit manifester Albuminurie oder Niereninsuffizienz vor.
In der GISSI-3-Studie erhielten 19'394 Patienten innerhalb von 24 Stunden nach einem akuten Herzinfarkt Lisinopril und/oder Nitroglycerin (alleine oder in Kombination) resp. Placebo. Nach 6 Wochen Behandlung zeigte Lisinopril eine statistische signifikante Risikoreduktion (RR) für Mortalität von 11% gegenüber der Kontrollgruppe (p=0.03, absolute RR: 0.8%).
Die Risikoreduktion mit Nitroglycerin bzw. Lisinopril war nicht signifikant, aber die Kombination von Nitroglycerin und Lisinopril bewirkte eine signifikante Risikoreduktion für Mortalität um 17% gegenüber der Kontrollgruppe (p=0.02, absolute RR: 1.2%).
In der Subgruppe der älteren Patienten (>70 Jahre) und der Frauen, wurde ein signifikanter Nutzen beim kombinierten Endpunkt für Mortalität und kardiale Funktion beobachtet. Der kombinierte Endpunkt für alle Patienten wie auch der Hochrisiko-Subgruppen zeigte nach 6 Monaten einen signifikanten Nutzen für die während 6 Wochen mit Lisinopril oder Lisinopril plus Nitroglycerin behandelten Patienten (p=0.03, absolute RR 1.2%).
In einer klinischen Studie mit 115 hypertensiven Kindern und Jugendlichen 6-16 Jahre erhielten Patienten mit <50 kg KG einmal täglich 0,625 mg, 2,5 mg oder 20 mg Lisinopril. Patienten mit ≥50 kg KG erhielten einmal täglich 1,25 mg, 5 mg oder 40 mg. Nach 2 Wochen, während denen Lisinopril einmal täglich verabreicht worden war, senkte Lisinopril den Blutdruck dosisabhängig und zeigte eine konsistente antihypertensive Wirkung bei Dosen ≥1,25 mg.
Dieser Effekt wurde während einem Therapieabbruch bestätigt. Der diastolische Blutdruck erhöhte sich um 9 mmHg mehr bei Patienten unter Placebo als bei Patienten, die eine mittlere oder hohe Dosis Lisinopril erhalten hatten. Der dosisabhängige antihypertensive Effekt von Lisinopril war konsistent in mehreren demographischen Untergruppen wie Alter, Tanner-Stadium, Geschlecht und Rasse.