Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ropinirol als Ropinirolhydrochlorid.
Hilfsstoffe
Filmtabletten zu 0,25 mg:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 47,715 mg, Croscarmellose-Natrium* (entspricht 0,6 mg Natrium), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), Polysorbat 80 (E 433).
Filmtabletten zu 0,5 mg:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 47,43 mg, Croscarmellose-Natrium* (entspricht 0,6 mg Natrium), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), rotes Eisenoxid (E 172), Indigotin (E 132).
Filmtabletten zu 2 mg:
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat 46,92 mg, Croscarmellose-Natrium* (entspricht 0,6 mg Natrium), Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171), gelbes Eisenoxid (E 172), rotes Eisenoxid (E 172).
* Aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung des idiopathischen Restless-Legs-Syndroms (RLS).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Erwachsene:
Empfohlen wird eine individuelle Dosistitration entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Dosis sollte unmittelbar vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Die Dosis kann jedoch auch bis zu drei Stunden vor dem Zubettgehen eingenommen werden. Die Adartrel Filmtabletten können sowohl zu den Mahlzeiten als auch ohne Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Beginn der Behandlung (Woche 1):
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 0,25 mg einmal täglich während 2 Tagen. Ist diese Dosierung gut verträglich, sollte sie für den Rest der Woche 1 auf 0,5 mg einmal täglich erhöht werden.
Therapiephase (ab Woche 2):
Nach dem Behandlungsbeginn sollte die Tagesdosis so lange erhöht werden, bis eine optimale therapeutische Antwort erzielt wird. Ausführliche Informationen zum Ablauf der Dosissteigerung können der untenstehenden Tabelle entnommen werden.
Tabelle: Empfehlungen zur Dosiseinstellung

Erste Anzeichen für einen therapeutischen Effekt sind bei manchen Patienten bereits nach einer Woche zu erwarten, obwohl eine weitere Dosissteigerung wahrscheinlich erforderlich ist, bis die optimale Wirksamkeit erreicht wird. In den klinischen Studien wurde eine mittlere Dosis von ungefähr 2 mg einmal täglich ermittelt.
Bei Patienten mit Restless-Legs-Syndrom wurden Dosierungen von über 4,0 mg einmal täglich bisher nicht untersucht.
Adartrel sollte wie andere Dopamin-Agonisten ausgeschlichen werden, indem die Anzahl der Tagesdosen während einer Woche reduziert wird (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wird die Behandlung für mehr als ein paar Tage unterbrochen, sollte die Dosis bei Wiederaufnahme der Behandlung gemäss oben beschriebenem Schema erneut eingestellt werden.
Therapiedauer
Falls die Therapie innerhalb von 8 Wochen nicht zur Verbesserung der Symptome geführt hat, sollte sie neu beurteilt und gegebenenfalls gestoppt werden. Dies gilt insbesondere für die Behandlung weiblicher Patienten, da in den klinischen Studien mit Adartrel der Wirksamkeitsunterschied von Adartrel im Vergleich zu Placebo bei weiblichen Patienten gegenüber männlichen Patienten erheblich reduziert war (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde nicht untersucht. Die Verabreichung von Ropinirol bei diesen Patienten wird nicht empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten bis mässigen Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 mL/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eine Studie zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im terminalen Stadium (Hämodialyse-pflichtige Patienten) ergab, dass bei diesem Patientenkollektiv eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt bei diesen Patienten 0,25 mg einmal täglich. Weitere Dosissteigerungen sollten auf Grundlage der jeweiligen Verträglichkeit und Wirksamkeit vorgenommen werden. Die empfohlene Höchstdosis bei Patienten, die regelmässig eine Dialysebehandlung erhalten, beträgt 3 mg/Tag. Ergänzende Dosisgaben nach der Dialyse sind nicht erforderlich.
Die Anwendung von Ropinirol bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 mL/min) ohne regelmässige Dialyse wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Obwohl die Ropinirol-Clearance bei Patienten ab 65 Jahre niedriger ist, kann die Dosierung bei diesen Patienten auf die übliche Weise eingestellt werden.
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Ropinirol bei Patienten unter 18 Jahren, welche an einem Restless-Legs-Syndrom leiden, liegen keine Daten vor. Deshalb wird der Einsatz von Adartrel bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Adartrel ist kontraindiziert bei Patienten
·mit Überempfindlichkeit gegenüber Ropinirol oder einem der Hilfsstoffe von Adartrel,
·mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 mL/min) ohne regelmässige Dialyse (vgl. «Dosierung/Anwendung»),
·mit Leberinsuffizienz.
Während der Schwangerschaft und Stillzeit ist Adartrel kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz
Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass besonders zu Beginn der Behandlung Episoden von plötzlichem Einschlafen ohne vorherige Warnsymptome, Schläfrigkeit und Schwindel auftreten können (vgl. «Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Hypotonie
Bei Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen ist Vorsicht angezeigt; vor allem bei Beginn der Behandlung wird aufgrund der Gefahr einer Hypotonie eine Überwachung des Blutdrucks empfohlen.
Psychotische Störungen
Patienten mit schweren psychotischen Störungen sollten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung mit Dopamin-Agonisten behandelt werden.
Störungen der Impulskontrolle
Meldungen über Störungen der Impulskontrolle (Unfähigkeit, Impulsen zu widerstehen) manische Störungen liegen für Patienten vor, die mit dopaminergen Wirkstoffen, einschliesslich Ropinirol, behandelt wurden. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht, gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität, Kaufzwang und Essattacken (binge eating) (vgl. «Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung»). Wenn sich solche Symptome entwickeln, sollte eine Dosisreduktion bzw. eine ausschleichende Behandlung in Betracht gezogen werden, da dadurch diese Symptome reversibel sein können. In einigen Fällen, die unter Ropinirol berichtet wurden, lagen auch andere Faktoren vor, beispielsweise eine Vorgeschichte von zwanghaftem Verhalten oder eine begleitende dopaminerge Behandlung. Da die Patienten diese Symptome nicht zwingend als abnormal wahrnehmen, sind diese wie auch deren Betreuungspersonen regelmässig auf Impulskontrollstörungen zu befragen.
Augmentation und frühmorgendlicher Rebound beim Restless-Legs-Syndrom
Während der Behandlung mit Ropinirol ist folgende paradoxe Verschlechterung der Symptome des Restless-Legs-Syndroms beobachtet worden: Augmentation (entweder früheres Einsetzen, verstärkte Intensität oder Ausbreitung der Symptome auf zuvor nicht betroffene Gliedmassen) oder frühmorgendliches Rebound-Phänomen (erneutes Auftreten der Symptome in den frühen Morgenstunden). In diesem Fall sollte die Ropinirol-Behandlung überdacht und eine Dosisanpassung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Dopamin-Agonisten-Entzugssyndrom
Wenn die Behandlung beendet wird, sollte die Ropinirol-Dosis schrittweise reduziert werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Es können nicht-motorische unerwünschte Wirkungen auftreten, wenn Dopaminagonisten einschliesslich Ropinirol ausgeschlichen oder abgesetzt werden. Symptome umfassen Insomnie, Apathie, Angst, Depression, Erschöpfung, Schwitzen und mitunter starke Schmerzen. Die Patienten sollten hierüber vor einer Dosisreduktion informiert und anschliessend regelmässig überwacht werden. Im Fall anhaltender Symptome könnte es notwendig sein, die Ropinirol-Dosis vorübergehend zu erhöhen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
Malignes neuroleptisches Syndrom
Symptome, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten, wurden bei abruptem Absetzen der dopaminergen Therapie berichtet. Daher wird ein Ausschleichen der Behandlung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Adartrel ein Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Hierbei handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel führt. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Neuroleptika und anderen zentral wirksamen Dopamin-Antagonisten wie Sulpirid oder Metoclopramid mit Adartrel ist zu vermeiden, weil diese die Wirksamkeit von Adartrel vermindern können.
Ropinirol wird vorwiegend durch das Cytochrom P450 Isoenzym CYP1A2 metabolisiert. Eine Pharmakokinetikstudie (mit einer Ropiniroldosis von 2 mg dreimal täglich) hat gezeigt, dass Ciprofloxacin den Cmax-Wert von Ropinirol um 60% und den AUC-Wert um 84% erhöhte, so dass möglicherweise das Risiko unerwünschter Ereignisse erhöht ist. Deshalb ist eine Dosisanpassung bei bereits auf Adartrel eingestellten Patienten erforderlich, wenn Arzneimittel, die das Cytochrom P450 CYP1A2 hemmen (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin) zusätzlich verabreicht oder abgesetzt werden.
Eine Interaktionsstudie mit Ropinirol (in einer Dosierung von 2 mg dreimal täglich) und dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte keinerlei Änderung der Pharmakokinetik, weder bei Ropinirol noch bei Theophyllin.
Bekanntermassen induziert das Rauchen das Cytochrom CYP1A2. Bei Patienten, die unter einer Ropinirol-Behandlung mit dem Rauchen beginnen oder aufhören, ist möglicherweise eine Dosisanpassung erforderlich.
Erhöhte Plasmakonzentrationen von Ropinirol sind bei Patientinnen unter Hormonsubstitution festgestellt worden. Bei Patientinnen, die vor dem Beginn einer Ropinirol-Therapie eine Hormonsubstitution erhielten, kann die Behandlung normal einschleichend dosiert werden. Wird jedoch unter einer Ropinirol-Behandlung eine Hormonsubstitution begonnen oder beendet, kann eine Anpassung der Ropiniroldosis in Abhängigkeit der klinischen Wirksamkeit oder dem Auftreten von unerwünschten Wirkungen erforderlich sein.
Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Ropinirol und Domperidon (einem Arzneimittel zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen) festgestellt, die eine Dosisanpassung einer der beiden Arzneimittel erforderlich machen würde.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Adartrel bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien (vgl. «Präklinische Daten») fand sich eine Reproduktionstoxizität. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Während der Schwangerschaft können die Ropinirol-Konzentrationen allmählich ansteigen (siehe «Pharmakokinetik»).
Stillzeit
Es liegen keine Informationen zur Ausscheidung von Ropinirol in die Muttermilch vor. In der Milch von Ratten wurde Ropinirol nachgewiesen (siehe «Präklinische Daten»). Da Ropinirol die Laktation hemmen kann, ist das Arzneimittel während der Stillzeit kontraindiziert.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Wirkungen von Ropinirol auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde ein Einfluss auf die Implantation festgestellt (siehe «Präklinische Daten»). Ein Einfluss auf die männliche Fertilität bei Ratten wurde nicht beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Über die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurden bisher mit Ropinirol keine Studien durchgeführt. Allerdings sollten die Patienten gewarnt werden, dass möglicherweise Episoden von plötzlichem Einschlafen ohne vorherige Warnsymptome, Schläfrigkeit und Schwindel (einschliesslich Vertigo) vor allem zu Beginn der Behandlung auftreten können.
Die Patienten sollten über die Möglichkeit von plötzlichem Einschlafen unter einer Behandlung mit Ropinirol sowie anderen dopaminergen Arzneimitteln, die insbesondere bei der Morbus Parkinson-Erkrankung zur Anwendung kommen, aufgeklärt werden. Ohne vorherige Warnung oder ohne eine offensichtliche Tagesschläfrigkeit können betroffene Patienten ganz plötzlich einschlafen (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten dahingehend gewarnt werden, dass ein plötzliches Einschlafen beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen ihre eigene Sicherheit aber auch die Sicherheit Anderer gefährdet. Den Patienten ist vom Führen von Fahrzeugen oder von anderen potentiell gefährlichen Aktivitäten abzuraten, falls sie unter extremer Tagesschläfrigkeit und/oder plötzlichem Einschlafen leiden; insbesondere, wenn dies bei Tätigkeiten vorkommt, bei denen eine aktive Teilnahme erforderlich ist.

Unerwünschte Wirkungen

Anwendung von Ropinirol beim Restless-Legs-Syndrom:
Die häufigste unerwünschte Wirkung in den klinischen Studien zur Anwendung von Ropinirol beim Restless-Legs-Syndrom war Übelkeit (ungefähr 30% der Patienten). Gastrointestinale Nebenwirkungen (wie Übelkeit und Erbrechen) wurden in den klinischen Studien bei Frauen häufiger beobachtet als bei Männern. Die unerwünschten Ereignisse waren im Normalfall nur von leichter bis mässig starker Ausprägung und traten zu Beginn der Behandlung oder bei einer Dosiserhöhung auf. Nur wenige Patienten brachen ihre Teilnahme an den klinischen Studien wegen unerwünschten Ereignissen ab.
In den klinischen Studien über 12 Wochen wurde in der Ropinirol Gruppe über die folgenden unerwünschten Ereignisse mit einer Häufigkeit von mehr als 10% berichtet:

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den klinischen Studien über 12 Wochen unter Ropinirol ≥1% häufiger gemeldet als unter Placebo:
Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten in klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo ermittelt und als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000) eingestuft.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Nervosität.
Gelegentlich: Verwirrtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel (einschliesslich Vertigo), Schläfrigkeit, Synkopen, Augmentation (entweder früheres Einsetzen, verstärkte Intensität oder Ausbreitung der Symptome auf zuvor nicht betroffene Gliedmassen), frühmorgendliches Rebound-Phänomen (erneutes Auftreten der Symptome in den frühen Morgenstunden) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.
Häufig: Bauchschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit.
Beim Auftreten von signifikanten unerwünschten Ereignissen ist eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen. Falls daraufhin die unerwünschten Wirkungen nachlassen, kann wiederum mit einer schrittweisen Dosiserhöhung begonnen werden.
Andere Erfahrungen mit Ropinirol:
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Parkinsonpatienten bei Dosen bis zu 24 mg/Tag mit einer Inzidenz von ≥10% beobachtet (Mono- und Kombinationstherapie):

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den klinischen Studien bei Morbus Parkinson bei Dosen bis zu 24 mg/Tag beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklasse und Häufigkeit aufgeführt und die Häufigkeiten in klinischen Studien wurden im Vergleich zu Placebo ermittelt und als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000) eingestuft.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Halluzinationen, Verwirrtheit.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schläfrigkeit, Synkopen, Dyskinesie.
Häufig: Schwindel (einschliesslich Vertigo), plötzliches Einschlafen.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit.
Häufig: Bauchschmerzen, Erbrechen, Magenbrennen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Peripheres Ödem (inkl. Beinödem).
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz). Bei einer Einzelmeldung von Anaphylaxie wurde ein Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Ropinirol nicht nachgewiesen.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Psychotische Reaktionen (mit Ausnahme von Halluzinationen) einschliesslich Wahnvorstellungen, Paranoia, Delirium.
Störungen der Impulskontrolle. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht, gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität, Kaufzwang und Essattacken (binge eating) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Aggressivität*.
Sehr selten: Manie.
* Aggressivität wurde mit psychotischen Reaktionen sowie mit kompulsiven Symptomen in Zusammenhang gebracht.
Häufigkeit nicht bekannt: Dopamin-Dysregulationssyndrom.
Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Adartrel behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle der den Bewegungsablauf betreffenden Symptome erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr selten: Extreme Schläfrigkeit, plötzliches Einschlafen**.
** Ähnlich wie bei anderen dopaminergen Therapien liegen Berichte über extreme Schläfrigkeit und plötzliches Einschlafen insbesondere für Parkinson-Patienten vor. Die von plötzlichem Einschlafen betroffenen Patienten können sich gegen den Drang zum Einschlafen nicht wehren und können sich beim Aufwachen oft nicht erinnern, vor dem Einschlafen müde gewesen zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Soweit Datenmaterial aus Spontanberichten vorlag, hatten sich die Patienten nach der Dosisverringerung oder einem Absetzen des Arzneimittels erholt. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten gleichzeitig ein Arzneimittel mit potenziell sedierender Wirkung.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Hepatische Reaktionen, v.a. Anstieg der Leberenzyme.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr selten: Arzneimittel-Entzugssyndrom††.
†† Dopaminagonisten-Entzugssyndrom (einschliesslich Insomnie, Apathie, Angst, Depression, Erschöpfung, Schwitzen und Schmerzen).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Bei einer Überdosierung von Ropinirol sind Symptome aufgrund der dopaminergen Aktivität des Wirkstoffes zu erwarten.
Behandlung
Diese Symptome können durch eine Behandlung mit Dopaminantagonisten wie Neuroleptika oder Metoclopramid gelindert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N04BC04
Wirkungsmechanismus
Ropinirol ist ein nicht-ergoliner D2/D3-Dopaminagonist. Die Pathophysiologie des Restless-Legs-Syndroms ist möglicherweise auf einen Mangel an dopaminerger Aktivität zurückzuführen (beispielsweise durch eine Verminderung der Dopamin-Synthese und der Dichte von Dopamin-D2-Rezeptoren im Nigrostriatum). Hinweise aus der Neuropharmakologie lassen eine primäre Beteiligung des dopaminergen Systems mit möglicher Beteiligung anderer Neurotransmittersysteme vermuten. Positronen-Emission-Tomografie-Studien deuten darauf hin, dass eine leichte dopaminerge Funktionsstörung im Bereich der Präsynapsen im Striatum an der Pathogenese des Restless-Legs-Syndroms beteiligt sein könnte.
Pharmakodynamik
Siehe unter «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Das Restless-Legs-Syndrom wird als ein neurologischer Zustand mit einer starken Auswirkung auf das Schlafverhalten klassifiziert. Charakteristisch für das Syndrom sind quälende Empfindungen in den unteren Gliedmassen und der Drang, die betroffenen Gliedmassen zur Symptomlinderung zu bewegen. Am schlimmsten sind die Symptome im Zustand der Ruhe - sie treten vorwiegend am Abend oder in der Nacht auf - und werden durch körperliche Aktivität teilweise gelindert. Bei ungefähr 80% der Patienten mit Restless-Legs-Syndrom treten regelmässig Beinbewegungen während des Schlafes auf. Hierbei handelt es sich um repetitive, stereotype Bewegungen in einem oder beiden Beinen, die den Patienten mehrmals in der Nacht aufwecken können. Da diese Bewegungen den Schlaf häufig unterbrechen, tragen sie wesentlich zur Morbidität des Restless-Legs-Syndroms bei. Unter der Behandlung mit Ropinirol werden diese Beinbewegungen verringert und die nächtlichen Aufwachschübe reduziert.
In den beiden pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit über eine Dauer von jeweils 12 Wochen wurden Patienten mit dem Restless-Legs-Syndrom in die Ropinirol-Gruppe oder in die Placebo-Gruppe randomisiert. Die Wirksamkeit wurde in der Woche 12 anhand der International Restless Legs Syndrome-Skala und der CGI-Scorewerte (Clinical Global Impression) im Vergleich zum Beginn der Studie (Baseline) bewertet. Die mittlere Ropiniroldosis betrug 1,9 mg täglich. In beiden Studien wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen Ropinirol und Placebo festgestellt. Bereits nach einer nur 1-wöchigen Behandlung wurden sowohl beim Score der International Restless Legs Syndrome-Skala wie auch beim Clinical Global Impression-Score signifikante Unterschiede zwischen Ropinirol und Placebo festgestellt. In einer gepoolten Analyse der über 12 Wochen erhobenen Daten fiel die Adartrel-Ansprechrate bei männlichen und weiblichen Patienten ähnlich aus, aber auf das Placebo sprachen deutlich mehr Frauen als Männer an. Dies bedeutet, dass der beobachtete Behandlungsunterschied bei Frauen deutlich geringer war als bei Männern.
In einer Placebo-kontrollierten Studie über eine Dauer von 12 Wochen wurde bei Patienten mit dem Restless-Legs-Syndrom die Wirkung einer Ropinirol-Behandlung auf die periodischen Beinbewegungen im Schlaf sowie diejenigen periodischen Beinbewegungen im Schlaf, die zum Aufwachen führten, mittels Polysomnographie untersucht. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen Ropinirol und Placebo wurden dabei während der gesamten Dauer der Behandlung sowohl bei den periodischen Beinbewegungen im Schlaf (p ≤ 0,001) wie auch beim Index für periodische Beinbewegungen im Schlaf, die zum Aufwachen führen (p = 0,0096), festgestellt.
Im Vergleich zu den Patienten in der Placebo-Gruppe berichteten die Patienten, die mit Ropinirol behandelt wurden, über signifikante Verbesserungen hinsichtlich Schlafstörungen, Schlafmenge, Schlafqualität und Tagesschläfrigkeit.
Die langfristige Erhaltung der Wirksamkeit in der Behandlung des RLS wurde in einer 36-wöchigen Studie gezeigt. Nach einer 24-wöchigen einfachblinden Behandlungsphase (flexible Dosen von Ropinirol von 0,25 mg bis 4 mg einmal täglich), wurden Responder, d.h. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen (definiert als ein Rückgang von > 6 Punkten im Gesamtscore nach der IRLS Skala im Vergleich zu Studienbeginn) in doppelblinder Verfahrensweise in die Behandlung mit Placebo oder in die fortgesetzte Behandlung mit Ropinirol über weitere 12 Wochen randomisiert. Nach der Randomisierung erhielten 45 Patienten Ropinirol (24 Männer und 21 Frauen) und 47 Patienten das Placebo (17 Männer und 30 Frauen). Die Rezidivrate war definiert als ein Anstieg um mindestens 6 Punkte im Gesamtscore der IRLS-Skala auf einen Gesamtscore von mindestens 15, bzw. ein Behandlungsabbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit. Für auf die Therapie ansprechende Patienten lag die mittlere Dosis Ropinirol in Woche 24 bei 2 mg (Varianzbereich 0,25 bis 4 mg). Männliche Patienten, die weiterhin Ropinirol erhalten hatten, zeigten eine signifikant niedrigere Rezidivrate im Vergleich zu männlichen Patienten, die in die Behandlung mit Placebo randomisiert worden waren (22,7% versus 62,6%, p=0,0080). Die Rezidivrate war geringer für weibliche Patienten, die weiterhin Ropinirol erhalten hatten im Vergleich zu in die Behandlung mit Placebo randomisierten weiblichen Patienten, aber der Unterschied war nicht statistisch signifikant (42,9% versus 55,2%, p = 0,4680). Diese fehlende statistische Signifikanz ist möglicherweise der relativ geringen Zahl von Patienten in jeder Untergruppe zuzuschreiben. Insgesamt zeigten die Patienten, die weiterhin Ropinirol erhalten hatten, eine signifikant geringere Rezidivrate verglichen mit Patienten, die in die Behandlung mit Placebo randomisiert worden waren (32,6% versus 57,8%, p=0,0156).

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Ropinirol schnell und praktisch vollständig resorbiert. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol beträgt ungefähr 50% (36% bis 57%). Die maximalen Plasmakonzentrationen werden im nüchternen Zustand nach Einnahme einer Einzeldosis nach einer mittleren Dauer von 1,5 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Ropinirol war bei Einnahme nach den Mahlzeiten ähnlich wie bei Einnahme im nüchternen Zustand. Eine fettreiche Mahlzeit beeinträchtigt jedoch die Resorptionsrate von Ropinirol. Dies äussert sich in einer Verzögerung der mittleren Zeit bis zum Erreichen der Plasmahöchstkonzentration (Tmax) um 2,6 Stunden und einer Verringerung der Plasmahöchstkonzentration (Cmax) um durchschnittlich 25%. Die pharmakokinetischen Parameter unterlagen einer starken interindividuellen Variabilität.
Die Erhöhung der systemischen Exposition (Cmax und AUC) ist im gesamten therapeutischen Dosisbereich proportional. Hinsichtlich der Clearance nach oraler Verabreichung von Ropinirol gibt es keinen Unterschied zwischen der einmaligen und der wiederholten Verabreichung.
Distribution
Das Arzneimittel ist nur in geringem Masse an Plasmaproteine gebunden (10–40%). Aufgrund seiner hohen Lipophilie weist Ropinirol ein grosses Verteilungsvolumen (ca. 7 L/kg) auf.
Metabolismus
Die Clearance von Ropinirol aus dem Körper erfolgt vorwiegend über eine Metabolisierung durch CYP1A2, wobei die dabei entstehenden Stoffwechselprodukte zum grössten Teil im Urin ausgeschieden werden. Im Tiermodell ist der Hauptmetabolit (N-Despropyl-Verbindung) 100mal weniger aktiv als Ropinirol bezüglich dopaminerger Aktivität.
Elimination
Ropinirol wird aus dem systemischen Blutkreislauf mit einer durchschnittlichen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6 Stunden ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 mL/min) wurde keine Änderung der Ropinirol-Clearance beobachtet.
Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im terminalen Stadium, die eine regelmässige Dialyse erhalten, ist die Ropinirol-Clearance nach oraler Gabe um ungefähr 30% reduziert. Die empfohlene Höchstdosis beträgt maximal 3 mg/Tag (vgl. «Dosierung/Anwendung – Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (ab 65 Jahre) ist die Ropinirol-Clearance nach der oralen Verabreichung um 15% niedriger als bei jüngeren Patienten. Trotzdem ist bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich.
Schwangerschaft
Durch die physiologischen Veränderungen während der Schwangerschaft (einschliesslich der verminderten CYP1A2-Aktivität) ist mit einem allmählichen Anstieg der maternalen systemischen Ropinirol-Exposition zu rechnen (laut pharmakokinetischen Modellen auf Basis physiologischer Daten auf fast das Doppelte im dritten Trimester).

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität
In Fertilitätsstudien an Ratten wurde aufgrund der prolaktinsenkenden Wirkung von Ropinirol ein Einfluss auf die Implantation beobachtet. Beim Menschen ist Choriongonadotropin, nicht Prolaktin, entscheidend für die Implantation bei der Frau. Ein Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit wurde nicht festgestellt.
Reproduktionsstudien bei Ratten mit für die Muttertiere toxischen Dosierungen, zeigten eine Verringerung des Körpergewichts der Föten bei einer Dosis von 60 mg/kg KG, eine Erhöhung der fötalen Sterberate bei 90 mg/kg KG und Missbildungen der Zehen bei 150 mg/kg KG (entspricht dem 33-, 49- bzw. 81-Fachen der mittleren humanen AUC bei MRHD).Teratogene Effekte wurden bei Ratten nach einer Dosis von 120 mg/kg KG nicht beobachtet (65-Faches der mittleren humanen AUC bei MRHD). Auch bei Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine Beeinflussung der Organogenese bei monotherapeutischer Verabreichung von 20 mg/kg (60-Faches der mittleren humanen Cmax bei MRHD). Allerdings führte Ropinirol bei Kaninchen in der Dosierung 10 mg/kg (dem 30-Fachen der mittleren humanen Cmax bei MRHD) in Kombination mit oralem L-Dopa gegenüber L-Dopa alleine zu einer höheren Inzidenz und einem höheren Schweregrad von Zehenfehlbildungen.
In der Milch laktierender Ratten wurden geringe Mengen von ropinirolnahen Verbindungen nachgewiesen (ca. 0,01% der dem Muttertier verabreichten Dosis pro Jungtier).
Toxikologie und/oder Pharmakologie bei Tieren
Präklinische Effekte wurden nur bei einer Exposition beobachtet, welche deutlich über der Höchstexposition beim Menschen lagen, so dass diese Wirkungen für die klinische Anwendung als wenig relevant angesehen werden.
Ropinirol erweist sich bei Versuchstieren im Dosisbereich von 15-50 mg/kg als gut verträglich (15 mg/kg (Affe), 20 mg/kg (Maus) und 50 mg/kg (Ratte), entsprechen jeweils dem 8,8-, 3,5- bzw. 27-Fachen der mittleren humanen AUC bei der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis [Maximum Recommended Human Dose, MRHD]). Das toxikologische Profil wird vorwiegend von der pharmakologischen Aktivität des Arzneimittels bestimmt (Verhaltensänderungen, Hypoprolaktinämie und Senkung von Blutdruck und Puls, Ptosis und Speichelfluss).

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 25°C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

56907 (Swissmedic)

Packungen

Filmtabletten zu 0,25 mg: 12 (Initialpackung für die erste Behandlungswoche) (B).
Filmtabletten zu 0,5 mg: 84 (B).
Filmtabletten zu 2 mg: 84 (B).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

November 2021