Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myopathie/Rhabdomyolyse
Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer verursacht Simvastatin gelegentlich eine Myopathie, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussert.
Myopathie kann manchmal als Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund von Myoglobinurie auftreten, selten mit tödlichem Ausgang. Das Risiko einer Myopathie ist bei hoher HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoraktivität im Plasma erhöht (d.h. bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und Simvastatinsäure), was zum Teil auf interagierende Arzneimittel, welche mit dem Simvastatin-Metabolismus und/oder dessen Transporterwege interferieren, zurückzuführen werden kann (siehe «Interaktionen»).
In einer randomisierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Inegy 10/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von Myopathie/Rhabdomyolyse unter Inegy bei 0,2% und unter Placebo bei 0,1%.
Die Ärzte sollten Arzneimittel, die Statine enthalten, mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn einer Behandlung mit Arzneimitteln, die Statine enthalten, in den folgenden Situationen bestimmt werden:
·Einschränkung der Nierenfunktion
·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
·Alkoholabhängigkeit
·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden.
·Weibliches Geschlecht
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden und eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5-mal die obere Normgrenze, ULN), darf die Behandlung nicht eingeleitet werden.
Alle Patienten, welche eine Behandlung mit Inegy beginnen oder bei denen die Dosis von Inegy erhöht werden soll, sollten über das Myopathierisiko aufgeklärt und angehalten werden, allfällige auftretende Zeichen wie unklarer Muskelschmerz, Empfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche unverzüglich zu melden.
Die Therapie mit Inegy sollte unverzüglich abgebrochen werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Diese Symptome und ein CK-Wert >10x ULN sind ein Hinweis auf eine Myopathie. Bei sofortigem Absetzen der Therapie sind Muskelsymptome und CK-Werte in den meisten Fällen rückläufig (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Periodische CK-Bestimmungen sind bei Patienten, welche eine Behandlung mit Inegy beginnen oder bei denen die Dosis erhöht werden soll, in Betracht zu ziehen. Periodische CK-Bestimmungen werden bei Patienten mit Titration auf die 10/80 mg Dosierung empfohlen. Es gibt allerdings keine Sicherheit, dass dadurch das Auftreten einer Myopathie verhindert werden kann.
CK sollte nicht nach körperlicher Anstrengung oder in Gegenwart irgendeiner anderen plausiblen Ursache für eine CK-Erhöhung gemessen werden, da dies die Interpretation der Messresultate erschwert. Wenn die CK-Ausgangswerte signifikant erhöht sind (>5x ULN), sollte die Messung innerhalb 5 bis 7 Tage später zur Bestätigung der Resultate wiederholt werden.
Wenn bei Patienten während der Behandlung mit Inegy Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfe vorkommen, sollten ihre CK-Werte bestimmt werden. Wenn diese Werte signifikant erhöht sind (>5x ULN), sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die Muskelsymptome schwerwiegend sind und täglich Unannehmlichkeiten verursachen, selbst wenn die CK-Werte im Bereich ≤5x ULN erhöht sind, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Wenn die Symptome vollständig abklingen und die CK-Werte sich normalisieren, dann kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Inegy oder eine Behandlung mit einem anderen Arzneimittel, das ein Statin enthält, bei der tiefsten Dosis mit enger Überwachung des Patienten in Betracht gezogen werden.
Viele der Patienten, die unter Simvastatin-Therapie eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten erschwerende Befunde in der Anamnese einschliesslich Niereninsuffizienz, meist als Folge eines langdauernden Diabetes mellitus. Diese Patienten erfordern eine engmaschigere Überwachung. Die Behandlung mit Inegy sollte vorübergehend einige Tage vor einem grösseren chirurgischen Wahleingriff abgesetzt werden, ebenso wenn ein bedeutendes medizinisches oder chirurgisches Leiden auftritt.
Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse dosisabhängig. In einer klinischen Studien-Datenbasis, bei der 41'413 Patienten mit Simvastatin behandelt wurden, wobei 24'747 der Patienten (ungefähr 60%) in Studien mit einem medianen Follow-up von mindestens 4 Jahren eingeschlossen worden sind, lag die Myopathieinzidenz bei ungefähr 0,03% bei 20 mg/Tag, 0,08% bei 40 mg/Tag und 0,61% bei 80 mg/Tag. Die Patienten in diesen Studien wurden sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.
In einer klinischen Studie, bei welcher Patienten mit einer Vorgeschichte eines Myokardinfarktes mit Simvastatin 80 mg pro Tag (mittlerer Follow-up 6,7 Jahre) behandelt wurden, lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 1,0% im Vergleich zu 0,02% bei Patienten mit 20 mg pro Tag. Ungefähr die Hälfte der Fälle mit Myopathie traten während des ersten Behandlungsjahres auf. Die Inzidenz einer Myopathie während jedem folgenden Behandlungsjahr betrug ungefähr 0,1%.
Bei Patienten unter 80 mg Simvastatin ist das Risiko einer Myopathie grösser im Vergleich zu anderen Statin-basierenden Therapien, welche eine ähnliche LDL-C-senkende Wirksamkeit aufweisen. Die 10/80 mg Dosierung von Inegy sollte daher nur bei Patienten angewendet werden, welche chronisch Inegy 10/80 mg ohne Zeichen von Muskeltoxizität einnehmen. Eine alternative Statin-Ezetimibe basierende Behandlung mit weniger potenziellen Arzneimittelinteraktionen, sollte bei Patienten mit Inegy 10/80 mg angewendet werden, bei denen ein interagierender Wirkstoff verwendet werden muss (siehe unten, «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen»).
In einer klinischen Studie, in welcher Patienten mit einem hohen Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung mit Simvastatin 40 mg pro Tag behandelt wurden (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre), lag die Inzidenz einer Myopathie bei ungefähr 0,05% bei nicht chinesischen Patienten (n=7367) im Vergleich zu 0,24% bei chinesischen Patienten (n=5468). Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde, sollte Inegy bei asiatischen Patienten mit Vorsicht verschrieben und die niedrigste notwendige Dosis angewendet werden.
lmmunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM)
In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
Reduzierte Funktion von Transportproteinen
Die verminderte Funktion der hepatischen OATP-Transportproteine kann die systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie das Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse erhöhen. Die verminderte Funktion kann als Ergebnis einer Hemmung durch interagierende Arzneimittel (z.B. Ciclosporin) entstehen oder bei Patienten auftreten, die Träger des SLCO1B1 c.521T>C Genotyps sind.
Patienten, die das Allel c.521T>C des SLCO1B1 Gens tragen, das ein weniger aktives OATP1B1 Protein kodiert, haben eine erhöhte systemische Exposition von Simvastatinsäure, sowie ein erhöhtes Myopathierisiko. Das Risiko einer durch hochdosiertes Simvastatin (80 mg) bedingten Myopathie liegt ohne Gentest im Allgemeinen bei 1%. Basierend auf den Ergebnissen der SEARCH-Studie haben mit 80 mg behandelte homozygote Träger des C-Allels (auch CC genannt) ein 15%-iges Risiko für eine Myopathie innerhalb eines Jahres, während das Risiko bei heterozygoten Trägern des C-Allels (CT) bei 1,5% liegt. Patienten mit dem häufigsten Genotyp (TT) haben diesbezüglich ein Risiko von 0,3% (siehe «Pharmakokinetik»). Sofern verfügbar, sollten eine Genotypisierung bezüglich des Vorliegens des C-Allels als Teil der Nutzen-Risiko-Bewertung bei einzelnen Patienten vor einer Verordnung von Simvastatin 80 mg in Betracht gezogen, sowie hohe Dosen bei identifizierten Trägern des CC-Genotyps vermieden werden. Die Abwesenheit dieses Gens bei der Genotypisierung schliesst allerdings nicht aus, dass eine Myopathie auftreten kann.
Arzneimittelinteraktionen
Da Inegy Simvastatin enthält, kann das Risiko einer Myopathie/Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln erhöht sein (siehe «Interaktionen»):
Kontraindizierte Arzneimittel
Potente Hemmer von CYP3A4: Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die einen potenten Hemmungseffekt auf CYP3A4 bei therapeutischen Dosen haben, ist kontraindiziert (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Proteasehemmer, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon oder Arzneimittel, die Cobicistat enthalten). Wenn die kurzfristige Behandlung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren unvermeidlich ist, sollte die Therapie mit Inegy während der Zeit der Behandlung unterbrochen werden (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
Gemfibrozil, Cyclosporin oder Danazol: Die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit diesen Arzneimitteln ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Interaktionen», «Pharmakokinetik»).
Andere Arzneimittel
Fusidinsäure: HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine), einschliesslich Inegy dürfen nicht zusammen mit systemischen Fusidinsäurepräparaten angewendet werden. Es wurde über Rhabdomyolyse (einschliesslich einiger Todesfälle) bei Patienten berichtet, die systemische Fusidinsäurepräparate in Kombination mit Statinen erhielten (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Inegy ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen. Die Patienten sollten darüber informiert werden, umgehend ärztlichen Rat einzuholen, wenn sie Anzeichen von Muskelschwäche, -schmerzen oder -empfindlichkeit bemerken. Die Statintherapie kann 7 Tage nach der letzten Dosis Fusidinsäure fortgesetzt werden. In Ausnahmesituationen, wenn eine anhaltende systemische Fusidinsäure-Behandlung erforderlich ist, sollte die gleichzeitige Anwendung von Inegy und Fusidinsäure nur von Fall zu Fall und unter engmaschiger medizinischer Überwachung in Betracht gezogen werden.
Fibrate: Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Inegy mit Fibraten (ausser Fenofibrat) wurde nicht geprüft. Deshalb wird die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit Fibraten nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Amiodaron: Bei 6% der Patienten, die 80 mg Simvastatin und Amiodaron in einer klinischen Studie erhalten haben, wurde über Myopathie berichtet (siehe «Interaktionen»). Bei gleichzeitiger Anwendung mit Amiodaron sollte eine Dosis von 10/20 mg Inegy pro Tag nicht überschritten werden.
Kalziumkanalblocker:
Verapamil oder Diltiazem: Bei Patienten, die 80 mg Simvastatin und Diltiazem in einer klinischen Studie erhalten haben, bestand ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Verapamil oder Diltiazem sollte die Dosierung von Inegy 10/10 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Amlodipin: In einer klinischen Studie hatten Patienten unter Behandlung mit Amlodipin und Simvastatin 80 mg ein leicht erhöhtes Risiko einer Myopathie (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen). Bei Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Amlodipin sollte die Dosierung von Inegy 10/20 mg pro Tag nicht überschreiten.
Lomitapid: Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln mit Lomitapid, sollte die Dosierung von Inegy 10/40 mg pro Tag nicht überschreiten (siehe «Interaktionen»).
Moderate CYP3A4-Inhibitoren: Patienten mit gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die einen moderaten Hemmungseffekt auf CYP3A4 haben und Inegy, im Besonderen bei höheren Dosierungen von Inegy, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Myopathie. Eine Dosisanpassung von Inegy könnte bei gleichzeitiger Anwendung von Inegy mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor notwendig sein.
Inhibitoren des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP): Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die Inhibitoren von BCRP sind (z.B. Elbasvir und Grazoprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Simvastatin und einem erhöhten Myopathie-Risiko führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Elbasvir und Grazoprevir mit Simvastatin wurde nicht untersucht; daher ist die gleichzeitige Anwendung von Inegy mit Elbasvir oder Grazoprevir enthaltenden Arzneimitteln nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Antikoagulantien: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Warfarin oder anderen Vitamin K-Antagonisten (wie z.B. Marcoumar, Sintrom) sollen der Quickwert bzw. die INR engmaschig bestimmt werden (siehe «Interaktionen»).
Niacin (≥1 g/Tag): Fälle von Myopathie/Rhabdomyolyse wurden bei gemeinsamer Anwendung von Simvastatin mit Lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin beobachtet. In einer klinischen Studie (mittlerer Follow-up 3,9 Jahre) wurden Patienten mit einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung eingeschlossen, die einen gut kontrollierten LDL-C Spiegel unter Simvastatin 40 mg pro Tag mit oder ohne Ezetimibe 10 mg erreichten. Die Zugabe von lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin hatte keinen zusätzlichen Nutzen in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse. Der Nutzen einer kombinierten Anwendung von Simvastatin mit Niacin sollte deshalb sorgfältig gegen die potenziellen Risiken einer Kombination abgewogen werden. Zusätzlich lag die Inzidenz einer Myopathie in dieser Studie bei ungefähr 0,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg im Vergleich zu 1,24% bei chinesischen Patienten unter Simvastatin 40 mg oder Ezetimibe/Simvastatin 10/40 mg mit gleichzeitiger Verabreichung von Niacin/Laropiprant 2 g/40 mg mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Da in dieser klinischen Studie die Chinesen die einzige asiatische Population waren, die eingeschlossen wurde und das Risiko einer Myopathie bei Chinesen im Vergleich zu nicht-chinesischen Patienten höher ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Inegy mit lipid-modifizierenden Dosierungen (≥1 g/Tag) von Niacin bei asiatischen Patienten nicht empfohlen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Daptomycin: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin beobachtet. Bei der Verschreibung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren mit Daptomycin ist Vorsicht geboten, da beide Arzneimittel bei alleiniger Verabreichung eine Myopathie und/oder Rhabdomyolyse verursachen können. Es wird generell empfohlen, Inegy bei Patienten, die mit Daptomycin behandelt werden, vorübergehend abzusetzen (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Ticagrelor: Die gleichzeitige Einnahme von Inegy von mehr als 10/40 mg täglich mit Ticagrelor wird nicht empfohlen.
Grapefruitsaft
Patienten sollten instruiert werden wegen möglicher Interaktionen keinen Grapefruitsaft zu trinken (CYP3A4-Inhibition) (siehe «Interaktionen», Weitere Interaktionen).
Myasthenia gravis/okuläre Myasthenie
In wenigen Fällen wurde berichtet, dass Statine eine Myasthenia gravis oder eine Verschlechterung einer bereits bestehenden Myasthenia gravis oder okulärer Myasthenie auslösen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Inegy sollte bei einer Verschlimmerung der Symptome abgesetzt werden. Es wurde über Rezidive berichtet, wenn dasselbe oder ein anderes Statin (erneut) gegeben wurde.
Leberenzyme
In kontrollierten Studien wurden nach Kombination von Ezetimibe mit einem Statin Erhöhungen der Transaminasen (≥3x ULN) beobachtet.
In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie, in der mehr als 9000 Patienten mit chronischer Nierenkrankheit Inegy 10/20 mg täglich (n=4650) oder Placebo (n=4620) erhielten (mediane Beobachtungsdauer: 4,9 Jahre), lag die Inzidenz von aufeinanderfolgenden erhöhten Transaminase-Werten (>3x ULN) unter Inegy bei 0,7% und unter Placebo bei 0,6%.
Leberfunktionsprüfungen werden vor Beginn der Behandlung und danach immer, wenn klinisch angezeigt, empfohlen. Bei Patienten, die auf eine Dosis von 10/80 mg eingestellt werden, sollte eine zusätzliche Bestimmung vor und 3 Monate nach Dosiserhöhung auf 10/80 mg und danach in regelmässigen Abständen (z.B. halbjährlich) im ersten Behandlungsjahr erfolgen. Bei Patienten, die erhöhte Transaminasenwerte im Serum entwickeln, sollte die Bestimmung sofort und anschliessend in kurzen Abständen wiederholt werden. Sollten Transaminasenerhöhungen fortschreiten, insbesondere wenn sie auf Werte bis zum Dreifachen der oberen Normgrenze ansteigen und persistieren, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden. Es sollte beachtet werden, dass ALT aus dem Muskel stammen kann, weshalb eine Erhöhung der ALT zusammen mit der CK auf eine Myopathie hinweisen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Myopathie/Rhabdomyolyse).
Nach Markteinführung wurde selten über letales und nicht-letales Leberversagen bei Patienten unter Statin einschliesslich Simvastatin berichtet. Die Therapie mit Inegy soll umgehend unterbrochen werden, wenn während der Behandlung mit Inegy schwerwiegende Leberschäden mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht auftreten. Die Therapie mit Inegy soll nicht wieder begonnen werden, wenn keine anderweitige Krankheitsursache festgestellt wird.
Inegy sollte mit Vorsicht bei denjenigen Patienten eingesetzt werden, die im erheblichen Masse Alkohol zu sich nehmen und/oder eine Lebererkrankungen in der Anamnese haben. Akute Lebererkrankungen oder ungeklärte persistierende Transaminasenerhöhungen sind Kontraindikationen.
Leberinsuffizienz
Aufgrund fehlender Daten zu Auswirkungen einer erhöhten Exposition von Ezetimibe bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz, wird Inegy für diese Patienten nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», sowie «Kontraindikationen»).
Diabetes mellitus
Es gibt einige Hinweise, dass Statine als Klasseneffekt den Blutzuckerspiegel erhöhen. Bei einigen Patienten, die ein hohes Risiko für einen zukünftigen Diabetes aufweisen, kann dies zu einem Grad an Hyperglykämie führen, der eine angemessene Diabetesbehandlung erforderlich macht. Dies sollte jedoch kein Grund sein die Behandlung mit Statinen zu beenden, da die Reduktion des vaskulären Risikos unter Statinen das Risiko für Diabetes überwiegt. Risikopatienten (Nüchternglucosewert 5,6 bis 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², erhöhte Triglyceride, Hypertonie) sollten klinisch als auch biochemisch überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Augen
Ohne jegliche Arzneimitteltherapie muss mit der Zeit, als Folge des Alterungsprozesses, eine erhöhte Prävalenz von Linsentrübungen erwartet werden. Gegenwärtige Daten aus kontrollierten klinischen Langzeituntersuchungen mit Simvastatin geben keinen Hinweis auf eine nachteilige Wirkung von Simvastatin auf die menschliche Linse.
Hilfsstoffe von besonderem Interesse
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».