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Information for professionals for Eloxatin® Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Oxaliplatinum.
Hilfsstoffe
Aqua ad iniectabilia.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung metastasierender kolorektaler Karzinome in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.
Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Stadium C nach Dukes) in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.

Dosierung/Anwendung

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis 85 mg/m² Oxaliplatin alle zwei Wochen in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure. Es wird empfohlen, die adjuvante Therapie 12 Zyklen (6 Monate) lang fortzusetzen.
Die Applikation von Oxaliplatin erfolgt immer vor derjenigen von 5-Fluorouracil und erfordert keine vorherige Hydratation.
Oxaliplatin, in 250-500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt, wird über eine Dauer von 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Zubereitung der Infusionslösung und Applikation: siehe «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Beim Auftreten von neurologischen Symptomen sowie hämatologischer oder gastrointestinaler Toxizität richtet sich die empfohlene Anpassung der Dosis von Oxaliplatin nach Dauer und Schweregrad der jeweiligen Symptome bzw. Toxizität:
·Falls die Symptome länger als 7 Tage dauern und schmerzhaft sind, reduziert man die Dosis von Oxaliplatin im nächsten Zyklus um 25%.
·Wenn Parästhesien ohne funktionelle Beeinträchtigung bis zum folgenden Zyklus andauern, wird die Dosis von Oxaliplatin um 25% reduziert.
·Dauern Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum folgenden Zyklus an, so muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn nach Unterbrechung der Behandlung mit Oxaliplatin eine Besserung der Symptome eintritt, kann die Wiederaufnahme der Behandlung ins Auge gefasst werden.
·Trat während der zweistündigen Infusion oder in den folgenden Stunden eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie auf, so sind die weiteren Infusionen von Oxaliplatin über sechs Stunden zu verabreichen.
·Eine Diarrhoe vom Schweregrad 4 nach WHO, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 (neutrophile Granulozyten < 1000/mm3), eine febrile Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache ohne dokumentierte klinische oder mikrobiologische Infektion mit einer absoluten Neutrophilenanzahl < 1,0x109/l, einer einmaligen Temperatur > 38,3 °C oder einer persistierenden Temperatur > 38 °C über mehr als eine Stunde)
·oder eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (Plättchen < 50'000/mm3) machen nicht nur eine Dosisanpassung von 5-Fluorouracil erforderlich, sondern auch eine Reduktion der Dosis von Oxaliplatin um 25%. Bei hämatologischen Veränderungen ist der nächste Chemotherapie-Zyklus hinauszuzögern, bis die Werte des Blutbilds wieder annehmbar sind. Vor Behandlung mit Oxaliplatin und vor jedem neuen Chemotherapie-Zyklus ist ein Hämogramm anzufertigen.
·Da Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) kombiniert wird, muss die durch 5-Fluorouracil bedingte Toxizität zu einer Anpassung der normalerweise für dieses Zytostatikum empfohlenen Dosis führen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Bei schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Da weiterhin nur begrenzte Informationen über die Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorliegen, sollte die Verabreichung jeweils nur nach einer angemessenen individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, wobei die empfohlene Anfangsdosis Oxaliplatin 65 mg/m2 beträgt.
Ältere Patienten
Da bei älteren Menschen die Organfunktionen, insbesondere der Leber und Nieren, häufig eingeschränkt sind, ist bei ihnen die Dosis mit besonderer Sorgfalt auszuwählen.
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit wurden in der Pädiatrie nicht untersucht.

Kontraindikationen

Oxaliplatin ist kontraindiziert:
·bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin oder anderen platinhaltigen Produkten.
·bei Myelosuppression vor der Behandlung (Neutrophile < 2000/mm3 und/oder Blutplättchen < 50'000/mm3).
·bei vor der Behandlung bestehender peripherer sensorischer Neuropathie mit funktionellen Störungen.
·bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/min).
·in der Stillzeit.
·während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Oxaliplatin muss den auf die Verabreichung von Zytotoxika spezialisierten Abteilungen vorbehalten bleiben und erfordert die Aufsicht eines/einer für die Anwendung von Chemotherapeutika in der Krebsbehandlung qualifizierten Arztes bzw. Ärztin.
Oxaliplatin ist wenig oder nicht gewebsschädigend. Im Fall einer Extravasation ist die Infusion sofort zu unterbrechen und eine symptomatische lokale Behandlung einzuleiten.
Hämatopoetisches System
Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure führt im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein zu einer signifikant höheren Inzidenz von Neutropenien und Thrombozytopenien. Anämien und schwere Thrombozytopenien (Grad 3/4) traten unter diesen Bedingungen nicht wesentlich häufiger auf.
Fälle von Septikämie, neutropenischer Septikämie und septischem Schock, auch mit letalem Ausgang, wurden bei mit Oxaliplatin behandelten Patienten berichtet. Kommt es zu einem solchen Ereignis, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu beenden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine potenziell lebensbedrohliche toxische Erkrankung. Die Behandlung mit Oxaliplatin ist bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie zu beenden, wie z.B. einem raschen Hämoglobinabfall mit Auftreten einer Thrombozytopenie, einer Erhöhung des Serumbilirubins, des Serumkreatinins, des Blutharnstickstoffs und des HDL. Bei einer Insuffizienz ist oft eine Dialyse indiziert.
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Eloxatin wurde über disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC), auch mit letalem Ausgang, berichtet. Bei Auftreten einer DIC muss die Therapie mit Eloxatin unterbrochen und eine notfallmässige Behandlung der DIC eingeleitet werden.
Nervensystem
Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin bedarf der besonderen Überwachung, insbesondere bei Kombination mit stark neurotoxischen Arzneimitteln. Vor jeder Applikation und danach in regelmässigen Abständen ist eine neurologische Untersuchung durchzuführen.
Akutes Syndrom der pharyngolaryngealen Dysästhesie mit subjektivem Gefühl von Dysphagie oder Dyspnoe ohne objektive Zeichen von Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder von Laryngo- oder Bronchospasmen (kein Stridor oder Giemen).
Um das Auftreten akuter pharyngolaryngealer Dysästhesien zu vermeiden sind die Patienten vor dem Konsum kalter Getränke oder eiskalter Nahrungsmittel nach Applikation von Oxaliplatin zu warnen, da Kälte diese unerwünschte Wirkung begünstigt. In derartigen Situationen wurden zwar Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht, aber die Symptome sind auch ohne Behandlung rasch reversibel. Ist eine derartige Dysästhesie bei einem Patienten nach Applikation von Oxaliplatin schon einmal aufgetreten, so ist bei der folgenden Infusion deren Dauer zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS), auch posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) genannt.
Zu den Symptomen von RPLS/PRES zählen: Kopfschmerzen, Bewusstseinseintrübung, Anfälle, anomales Sehen von Blendung bis hin zu Erblindung, möglicherweise einhergehend mit Hypertonie. Die Diagnose RPLS/PRES wird basierend auf einem MRT gestellt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Verdauungssystem
Die toxische Wirkung von Oxaliplatin auf den Verdauungstrakt in Form von Übelkeit und Erbrechen rechtfertigt eine prophylaktische und/oder therapeutische antiemetische Behandlung.
Schwere Diarrhoe und/oder starkes Erbrechen können insbesondere bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmobstruktion, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen.
Die Patienten müssen informiert werden, dass nach Applikation von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ein Risiko für Diarrhoe, Erbrechen und Neutropenie besteht und dass sie sich in diesen Fällen zwecks adäquater Behandlung dringend mit ihrem behandelnden Arzt bzw. ihrer behandelnden Ärztin in Verbindung setzen müssen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert, so sind im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein die Häufigkeit und der Schweregrad von Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen und Mukositis signifikant erhöht. Dauer und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nahmen mit Wiederholung der chemotherapeutischen Zyklen nicht zu.
Unter einer Behandlung mit Oxaliplatin wurden Fälle von Darmischämie, auch mit letalem Ausgang, berichtet. Im Falle einer Darmischämie ist die Behandlung mit Eloxatin zu unterbrechen und es sind entsprechende Massnahmen einzuleiten.
Atemwege
Treten nicht erklärbare Störungen der Atemwege auf, zum Beispiel ein nicht produktiver Husten, Atemnot, Lungenrasseln oder ein Lungeninfiltrat im Röntgenbild, so ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen, bis mittels Untersuchung der Lunge eine interstitielle Pneumonitis ausgeschlossen wurde. Während eines Zyklus können allergische Reaktionen auftreten.
Allergische Reaktionen
Im Falle einer schweren allergischen Reaktion ist die Infusion von Oxaliplatin sofort zu stoppen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Der Patient darf nicht wieder mit Oxaliplatin behandelt werden.
Immunsuppressive Wirkung / Erhöhte Anfälligkeit für Infektionen
Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen bei Patienten, deren Immunabwehr durch Chemotherapeutika geschwächt ist, kann zu schweren oder letalen Infektionen führen.
Eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff sollte bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden; die Impfantwort auf solche Impfstoffe kann jedoch vermindert sein.
Herzsystem
Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann ein erhöhtes Risiko einer ventrikulären Arrhythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise letalem Ausgang mit sich bringen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit verlängertem QT-Intervall in der Anamnese, Patienten unter einer Behandlung, deren QT-Intervall-verlängernde Wirkung bekannt ist, und Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie ist Vorsicht angebracht. Bei einer Verlängerung des QT-Intervalls ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen.
Nach der Markteinführung von Oxaliplatin wurden Fälle von akutem Koronarsyndrom (mit Myokardinfarkt, Koronararterienspasmus und Herzstillstand, zum Teil mit letalem Ausgang) gemeldet. Bei Auftreten eines akuten Koronarsyndroms muss die Behandlung mit Eloxatin unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden, je nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung. Mögliche Massnahmen zur Überwachung des Patienten sind ein kardiologisches Konsil sowie einschlägige Laboruntersuchungen.
Nach der Markteinführung von Oxaliplatin wurden Fälle von Herzarrhythmien (einschliesslich Bradyarrhythmie, Tachykardie und Vorhofflimmern, zum Teil mit letalem Ausgang) gemeldet. Bei Auftreten einer Herzrhythmusstörung ist die Unterbrechung bzw. dauerhafte Absetzung der Behandlung mit Eloxatin in Betracht zu ziehen, je nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung.
Über Fälle von Rhabdomyolyse, darunter auch letale Formen, wurde bei mit Eloxatin behandelten Patienten berichtet. Bei Muskelschmerzen und Ödemen, begleitet von Schwäche, Fieber oder dunklem Urin, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen und es müssen entsprechende Massnahmen eingeleitet werden. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die für eine Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt sind, ist Vorsicht geboten.
Die toxische Wirkung von Oxaliplatin auf den Verdauungstrakt kann sich in Form eines Ulkus duodeni (UD) und potenziellen Komplikationen wie Hämorrhagie und Perforation mit potenziell letalem Ausgang zeigen. Bei Auftreten eines Ulkus duodeni ist die Therapie mit Oxaliplatin zu unterbrechen und eine notfallmässige Behandlung dieser Komplikation einzuleiten.
Oxaliplatin darf nicht intraperitoneal verabreicht werden. Dies kann zu einer peritonealen Blutung führen (Off-Label-Applikationsweg).
Fertilität bei Männern und Frauen
In präklinischen Studien mit Oxaliplatin wurde eine genotoxische Wirkung beobachtet. Deshalb sollte Männern im zeugungsfähigen Alter, die mit Eloxatin behandelt werden, empfohlen werden, kein Kind während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung zu zeugen. Da Oxaliplatin eine möglicherweise irreversible Infertilität hervorrufen kann, sollte ihnen zudem empfohlen werden, sich hinsichtlich einer Spermienkonservierung vor der Behandlung beraten zu lassen.
Frauen sollten während der Behandlung mit Oxaliplatin nicht schwanger werden und während der Behandlung und für mindestens 15 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Interaktionen

In vitro verursachten die folgenden Arzneimittel keine signifikante Verdrängung von Platinverbindungen aus ihrer Proteinbindung: Erythromycin, Salicylat, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.
In vivo wird Oxaliplatin nicht durch die Zytochrome P450 metabolisiert und hemmt sie nicht. Es ist keine Interaktion mit durch Zytochrom P450 metabolisierten Arzneimitteln zu erwarten.
Bei den Patienten wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen Eloxatin und 5-Fluorouracil beobachtet.
Die Clearance von Oxaliplatin kann bei gleichzeitiger Applikation nephrotoxischer Substanzen vermindert sein.
Eine engmaschige Überwachung des QT-Intervalls wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Arzneimittel, die für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind, dringend angeraten.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Arzneimitteln, deren potenziell Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt ist, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten, die Oxaliplatin erhalten, vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Auf der Grundlage präklinischer Daten ist Oxaliplatin in der klinisch empfohlenen Dosierung fetotoxisch und sollte daher in der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
Bis heute liegen keine Informationen über die Sicherheit von Oxaliplatin bei Schwangeren vor. Oxaliplatin ist daher in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Stillzeit
Der Übertritt in die Muttermilch ist nicht untersucht worden. Oxaliplatin ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.
Fertilität
Oxaliplatin kann die Fertilität von Männern und Frauen beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). In Anbetracht der potenziellen genotoxischen Wirkung von Oxaliplatin müssen während und nach Beendigung der Behandlung geeignete Verhütungsmittel angewendet werden.
Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Eloxatin behandelt werden, müssen während der Behandlung und bis zu 15 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
Männer, die mit Eloxatin behandelt werden, müssen während der Behandlung und bis zu 12 Monate nach Beendigung der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden und sich im Vorfeld der Behandlung hinsichtlich einer Spermienkonservierung beraten lassen.
Patientinnen, die nach einer Behandlung mit Eloxatin eine Schwangerschaft planen, wird empfohlen, eine Genberatung in Anspruch zu nehmen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen von Eloxatin wie Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen – insbesondere vorübergehender Verlust des Sehvermögens – ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, < 1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, < 1/100), «selten» (≥1/10'000, < 1/1000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Die nachstehenden Inzidenzen ergaben sich aus klinischen Studien bei der Behandlung im metastatischen Stadium und in der adjuvanten Therapie (mit 416 bzw. 1108 Patienten im Studienarm Oxaliplatin + 5-Fluorouracil/Folinsäure) sowie aus den Erfahrungen nach Markteinführung. Da die Inzidenzen von Studie zu Studie variieren können, sind hier die höchsten Inzidenzen aufgeführt.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologisch (akute und dosiskumulative periphere sensorische Neuropathie).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Infektionen der oberen Atemwege. Neutropenische Septikämie, auch mit letalem Ausgang.
Gelegentlich: Septikämie, auch mit letalem Ausgang.
Nicht bekannt: Septischer Schock, auch mit letalem Ausgang.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (79%, davon Grad 3/4 bis zu 41%), Thrombozytopenie (76%, davon Grad 3/4 bis zu 3,6%), Anämie (82%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%), Leukopenie (70%, davon Grad 3/4 bis zu 14%), Lymphopenie (44%, davon Grad 3/4 bis zu 7%).
Häufig: febrile Neutropenie/Neutropenie mit Sepsis (Neutropenie Grad 3/4 und nachgewiesene Infektionen), Blutungen, Hämaturie, rektale Blutungen.
Selten: hämolytische Anämie, disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten*: hämolytisch-urämisches Syndrom, Autoimmune Panzytopenie.
Nicht bekannt*: Panzytopenie, sekundäre Leukämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: allergische Reaktionen (10,3%) wie Hautausschlag (insbesondere Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis.
Häufig: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Angiödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
Selten: immun-allergische Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicht bekannt*: Allergie vom verzögerten Typ.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: pathologischer Blutzuckerspiegel (17%), erhöhte LDH (17%), Hypokaliämie (14%), pathologischer Serumnatriumspiegel (13%), Hyperglykämie.
Häufig: Dehydratation, Hypokalzämie.
Gelegentlich: metabolische Azidose.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Nervosität.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (bis zu 95%) mit Dys- und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe, häufig durch Kälte ausgelöst. Die Dauer dieser Symptome, die im Allgemeinen zwischen den Behandlungszyklen rückläufig sind, nimmt mit der Zahl der Zyklen zu.
Schmerzen, funktionelle Beeinträchtigung einschliesslich feinmotorischer Schwierigkeiten (10% nach einer kumulativen Dosis von 850 mg/m2 (d.h. 10 Zyklen), 20% nach einer kumulativen Dosis von 1000 mg/m2 (d.h. 12 Zyklen)). Die neurologische Symptomatik bessert sich meist innerhalb einiger Monate nach Behandlungsende.
Bei adjuvanter Therapie des Kolonkarzinoms zeigen nach mehr als dreijähriger Nachbeobachtung ungefähr 3% der Patienten entweder mässige persistierende lokalisierte Parästhesien (2,3%) oder funktionell potenziell störende Parästhesien (0,5%).
Kopfschmerzen (11%). Dysgeusie (12%).
Häufig: Akute neurosensorische Erscheinungen (1-2%, vorübergehende Parästhesien, Dys- oder Hypästhesien), Trismus, Dysästhesie der Zunge, undeutliche Aussprache und Brustenge (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwindel, motorische Neuritis, Meningismus.
Gelegentlich: Dysfunktion des Kranialnervs mit isoliert auftretenden Symptomen wie Ptose, Doppeltsehen, Aphonie/Dysphonie und Trigeminusneuralgie.
Selten: Undeutliche Aussprache, Verschwinden der Knochen-/Sehnenreflexe, Lhermitte-Zeichen. Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS bzw. PRES) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr selten: Neuritis nervi optici, Konvulsionen*.
Nicht bekannt*: ischämische und hämorrhagische Erkrankungen der Hirngefässe.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen.
Selten: vorübergehende Verminderung der Sehschärfe, Gesichtsfeldstörungen, vorübergehender Verlust des Sehvermögens (nach Abbruch der Behandlung reversibel).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Ototoxizität (ohne hochgradige Hörminderung).
Selten: Taubheit.
Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Nasenbluten (16%).
Häufig: Hypertonie, tiefe Thrombophlebitis, Lungenembolie, thromboembolische Ereignisse.
Selten: Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrhythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise letalem Ausgang.
Nicht bekannt*: akutes Koronarsyndrom (einschliesslich Myokardinfarkt, Koronararterienspasmus, Herzstillstand). Herzarrhythmien (einschliesslich Bradyarrhythmie, Tachykardie und Vorhofflimmern, zum Teil mit letalem Ausgang).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Atemnot (11%), Husten (10%).
Häufig: Rhinitis, Laryngospasmen.
Selten: Lungenfibrose, akute interstitielle Pneumonitis mit manchmal letalem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Nicht bekannt*: Pneumonie und Bronchopneumonie, in einem Fall mit letalem Ausgang.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (27%), Anorexie (18%), Übelkeit (74%, davon Grad 3/4 bis zu 5,1%), Erbrechen (49%, davon Grad 3/4 bis zu 6,7%), Diarrhoe (61%, davon Grad 3/4 bis zu 11%), Bauchschmerzen (30%), Mukositis/Stomatitis (42%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%).
Häufig: Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Schluckauf, gastrointestinale Blutungen.
Gelegentlich: Ileus, Darmobstruktion.
Selten: Kolitis einschliesslich Clostridium-difficileassoziierter Diarrhoe; Pankreatitis, Darmischämie auch mit letalem Ausgang, Ulkus duodeni und Komplikationen wie hämorrhagisches Ulkus oder Perforation mit möglicherweise letalem Ausgang.
Nicht bekannt*: Ösophagitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Anstieg der Lebertransaminasen (adjuvante Therapie: ALAT/ASAT 57%; Behandlung im metastatischen Stadium: ALAT 28%, ASAT 50%). Anstieg der alkalischen Phosphatase (56%) und des Bilirubins (20%).
Sehr selten: Funktionsstörungen der Lebergefässe: venöse Verschlusskrankheit der Leber, Peliosis hepatis, nodulär-regenerative Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose und portale Hypertonie.
Nicht bekannt*: fokale noduläre Hyperplasie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (20%), Hautveränderungen (32%).
Häufig: Exfoliation der Haut (z.B. Hand-Fuss-Syndrom), erythematöser Hautausschlag, Ausschlag, vermehrtes Schwitzen, Störungen der Hautanhangsgebilde.
Nicht bekannt*: Hypersensitivitätsvaskulitis.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (Behandlung im metastatischen Stadium: 13%).
Häufig: Arthralgie, Knochenschmerzen.
Selten: Rhabdomyolyse, auch mit letalem Ausgang.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie, häufige und gestörte Miktion, Anstieg des Kreatinins.
Selten: Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Grad 3/4).
Sehr selten: Tubulo-interstitielle Nephropathie, die zu akuter Nierendysfunktion führen kann, akute Tubulusnekrose.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: infektbedingtes oder nichtinfektiöses immunbedingtes Fieber (34%), Müdigkeit (44%), Asthenie (21%), Schmerzen (14%), Reaktionen an der Infusionsstelle (11%), Gewichtszunahme (adjuvante Therapie: 10%).
Häufig: Thoraxschmerzen, Gewichtsverlust (Behandlung im metastatischen Stadium). Bei Extravasation können manchmal schwere Entzündungen und lokale Schmerzen auftreten und zu Komplikationen führen, insbesondere wenn die Infusion von Oxaliplatin in eine periphere Vene erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Nicht bekannt*: Stürze und sturzbedingte Verletzungen.
* Nach der Markteinführung von Eloxatin gemeldete unerwünschte Wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen zu rechnen. In einem derartigen Fall sind das Blutbild zu überwachen und die übrigen toxischen Erscheinungen symptomatisch zu behandeln.
Es ist kein Antidot zu Oxaliplatin bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XA03
Wirkungsmechanismus
Oxaliplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und verkörpert eine neue Klasse von Platinverbindungen. Bei diesen bildet das Platin-Atom einen Komplex mit 1,2-Diaminocyclohexan (DACH) und einer Oxalatgruppe. Oxaliplatin besteht aus einem einzigen Enantiomer.
Es zeigt in vitro ein breites zytotoxisches und in vivo ein breites antitumorales Wirkungsspektrum in verschiedenen Tumormodellen.
Oxaliplatin erwies sich in vitro und in vivo auch bei verschiedenen gegen Cisplatin resistenten Tumorzelllinien als wirksam.
Eine synergistische zytotoxische Wirkung mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo nachgewiesen.
Die verfügbaren Studien zum Wirkmechanismus zeigen, dass die bei der Biotransformation von Oxaliplatin entstehenden hydratisierten Derivate mit der DNA interagieren und dabei inter- und intramolekulare Bindungen zwischen den DNA-Strängen bilden, was eine Unterbrechung der DNA-Synthese zur Folge hat. Dies erklärt die zytotoxische und antitumorale Wirkung.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
I. First-line-Behandlung
Die Wirksamkeit von 85 mg/m² Eloxatin kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen als First-line-Behandlung beim metastasierenden kolorektalen Karzinom wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie im Vergleich mit 5-Fluorouracil/Folinsäure nachgewiesen. Die Ergebnisse zeigten eine Ansprechrate von 49% gegenüber 22%, eine mittlere progressionsfreie Überlebensdauer von 8,2 gegenüber 6,0 Monaten und eine Gesamtüberlebensdauer von 16,2 gegenüber 14,7 Monaten.
Die Kombination von Eloxatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure ermöglichte eine signifikante Verzögerung der Verschlechterung des Allgemeinzustands.
II. Second-line-Behandlung
Patienten, die bereits eine First-line-Therapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bekommen hatten (verschiedene Therapieschemata) und als Second-line-Therapie die Kombination Eloxatin plus 5-Fluorouracil erhielten, zeigten eine Ansprechrate von 7 bis 23,5%. Die mittlere progressionsfreie Überlebensdauer betrug 4,3 bis 5,1 Monate (Einzelheiten siehe Literatur).
III. Adjuvante Therapie
Bei der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) zeigte die klinische Phase-III-Studie Mosaïc EFC3313 bei der Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben nach drei Jahren im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2): 78,7% (95%-KI, 76,2 - 81,1) für FOLFOX4 und 73,3% (95%-KI, 70,6 - 75,9) für LV5FU2 (HR 0,76 (95%-KI, 0,64 - 0,89) (p = 0,0008)). Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lagen die Daten für einen Vergleich der Überlebensrate in den zwei Studienarmen noch nicht vor. Bis zum jetzigen Zeitpunkt, nach durchschnittlich dreijähriger Beobachtungsdauer, ist kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das sekundäre Wirksamkeitskriterium «prozentuales Überleben» nachgewiesen: 87,7% gegenüber 86,6%, HR 0,9 (95%-KI, 0,71 - 1,13).

Pharmakokinetik

Absorption
Bei der empfohlenen therapeutischen Dosis und normaler oder leicht erniedrigter Kreatininclearance (≥60 ml/Min) besteht eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und dem Plasmaspiegel.
Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter des ultrafiltrierbaren (nicht an Plasmaproteine gebundenen) Platins nach einmaliger zweistündiger Infusion von 85 mg/m² oder 130 mg/m² Oxaliplatin:

Dosis

Cmax
(µg/ml)

AUC 0-48
(µg/ml·h)

AUC 0-inf
(µg/ml·h)

Vss
(L)

Kl
(L/h)

85 mg/m²

Mittelwert

0,681

3,58

4,25

295

18,5

SD

0,077

0,986

1,18

142

4,71

130 mg/m²

Mittelwert

1,21

8,20

11,9

582

10,1

SD

0,10

2,40

4,60

261

3,07

Es wurde keine signifikante Kumulation des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet.
Die inter- und intraindividuelle Variation der Exposition gegenüber ultrafiltrierbarem Platin (AUC 0-48) ist gering bis mässig (33% bzw. 5%).
Distribution
Am Ende einer zweistündigen Infusion von 130 mg/m² Oxaliplatin finden sich 15% des Platins im grossen Kreislauf, während 85% rasch ins Gewebe übertreten oder im Urin ausgeschieden werden. Zwei Stunden nach dem Ende der Infusion ist das Platin praktisch zu gleichen Teilen zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Im Plasma liegen ungefähr 25-50% des Platins in freier Form vor. Das aus dem Komplex freigesetzte Platin bindet sich irreversibel an Plasmaproteine (Albumin und Gammaglobuline) und Erythrozyten. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des gebundenen Platins entspricht der normalen Elimination von Albumin und Erythrozyten.
Metabolismus
Oxaliplatin wird nicht-enzymatisch rasch und ausgiebig abgebaut.
Nach Ablauf von 2 Stunden liess sich keine intakte Originalsubstanz mehr nachweisen.
In vitro wurde keine durch humanes Zytochrom P450 vermittelte Biotransformation des Diaminocyclohexan-Anteils (DACH) beobachtet. Es ist keine Zytochrom P450-bedingte Interaktion mit Arzneimitteln zu erwarten.
In vivo hat man ungefähr 17 Platinderivate im Plasma nachgewiesen, von denen einige zytotoxisch sind (Mono- und Dichlor-DACH-Platin sowie Mono- und Diaquo-DACH-Platin), sowie andere nicht zytotoxische Komplexe.
Elimination
Nach einer Einzeldosis von 130 mg/m2 Eloxatin werden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 54% der Dosis im Urin und weniger als 3% im Stuhl ausgeschieden.
Die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beträgt 10,1-18,5 l/h, was der durchschnittlichen glomerulären Filtration (7,5 l/h) entspricht bzw. diese überschreitet.
Die renale Clearance des Platins korreliert signifikant mit der glomerulären Filtration.
Der Plasmaspiegel des ultrafiltrierbaren Platins verläuft in drei Phasen und ist gekennzeichnet durch zwei relativ kurze Distributionsphasen (t½α = 0,28 h und t½β = 16,3 h), gefolgt von einer dritten, wesentlich längeren terminalen Eliminationsphase (t½γ = 273 h). Die letztgenannte Phase entspricht der Elimination inaktiver Substanzen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Bei schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.
Nierenfunktionsstörungen
Die Platinclearance ist bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz signifikant vermindert (von 17,6 +/- 2,18 l/h auf 9,95 +/- 1,91 l/h). Die Wirkung einer hochgradigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Das Verträglichkeitsprofil von allein verwendetem Oxaliplatin scheint bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich zu sein wie bei jüngeren.

Präklinische Daten

Als Zielorgane wurden im Verlauf präklinischer Studien an verschiedenen Spezies (Maus, Ratte, Hund und/oder Affe) nach einmaliger und wiederholter Gabe der Substanz das Knochenmark, das Magen-Darm-System, Nieren, Hoden, Nervensystem und Herz identifiziert. Mit Ausnahme der Veränderungen am Herz ist die an den Zielorganen der Tiere beobachtete Toxizität von derselben Art wie diejenige anderer Formen des Platins und anderer die DNA verändernder zytotoxischer Substanzen, die beim Menschen zur Krebsbehandlung eingesetzt werden. Kardiotoxizität wurde nur beim Hund beobachtet und manifestierte sich als elektrophysiologische Veränderungen mit letalem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als für den Hund spezifisch angesehen, nicht nur weil sie nur bei dieser Spezies beobachtet wurde, sondern auch weil eine ähnliche Dosierung wie die beim Hund letal kardiotoxische Dosis (150 mg/m²) vom Menschen gut vertragen wurde.
Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte deuten darauf hin, dass die durch Oxaliplatin verursachten akuten neurosensorischen Symptome durch eine Interaktion mit den spannungsabhängigen Na+-Kanälen bedingt sein könnten. Oxaliplatin wirkt in Tests an Säugerzellen mutagen und klastogen und bei der Ratte embryo- und fetotoxisch. Obwohl keine Kanzerogenitätstests durchgeführt wurden, gilt Oxaliplatin als wahrscheinlich kanzerogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
·Nicht mit Kochsalzlösungen verdünnen.
·Nicht mit anderen Arzneimitteln/Lösungen mischen oder im gleichen Infusionsbeutel bzw. mit demselben Infusionsschlauch verwenden; das gilt insbesondere für 5-Fluorouracil, basische Lösungen, Trometamol und Folinsäurepräparate mit Trometamol als Hilfsstoff.
·Kein aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt lagern.
Hinweise für die Handhabung
Das Arzneimittel muss in einer Anwendung aufgebraucht werden.
Verdünnung vor der Infusion
Das benötigte Volumen an Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus der Durchstechflasche aufziehen und anschliessend mit 250-500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnen, um eine Konzentration von über 0,2 mg/ml zu erhalten.
Nach Eröffnen der Durchstechflasche muss das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unverzüglich verwendet werden; Reste sind zu entsorgen.
Die chemische und physikalische Stabilität der in 5%iger Glukoselösung auf eine Konzentration von 0,2 bis 2,0 mg/ml verdünnten Lösung ist bei Lagerung im Kühlschrank (2 bis 8 °C) während 48 Stunden und bei 25 °C Lagerungstemperatur während 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Zubereitung gebraucht werden.
Bei nicht sofortigem Gebrauch liegen die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Zubereitenden. Die Lagerungsdauer darf 24 Std. (bei 2 °C bis 8 °C) nicht überschreiten, ausser die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten aseptischen Bedingungen (in diesem Fall sind 48 Std. nicht zu überschreiten).
Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung
Vor Verwendung visuell überprüfen. Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.
·NIEMALS unverdünnt verabreichen.
·Oxaliplatin kann bei Verwendung eines unmittelbar vor der Infusionsstelle liegenden Y-Anschlusses zur gleichen Zeit wie Folinsäure über 2 bis 6 Stunden verabreicht werden. Die beiden Arzneimittel dürfen jedoch nicht in denselben Infusionsbeutel gegeben werden. Die Folinsäure darf kein Trometamol als Hilfsstoff enthalten und nur mit isotonischen Infusionslösungen wie 5%iger Glukoselösung verdünnt werden, jedoch NIEMALS mit Kochsalz- bzw. chloridhaltigen oder alkalischen Lösungen (siehe «Inkompatibilitäten»).
·Infusionsschlauch nach Applikation von Oxaliplatin spülen.
·AUSSCHLIESSLICH die empfohlenen Lösungsmittel verwenden.
Hinweise für die Handhabung von Zytostatika
Bei der Zubereitung und Handhabung von Oxaliplatin sowie bei der Entsorgung von Abfällen müssen die Richtlinien für Zytostatika eingehalten werden.

Zulassungsnummer

57207 (Swissmedic)

Packungen

Durchstechflasche zu 50 mg/10 ml: 1 Durchstechflasche pro Packung
Durchstechflasche zu 100 mg/20 ml: 1 Durchstechflasche pro Packung
Durchstechflasche zu 200 mg/40 ml: 1 Durchstechflasche pro Packung [A]

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE

Stand der Information

Januar 2023

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