AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Acidum nicotinicum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Retardtablette enthält Acidum nicotinicum 500 bzw. 750 bzw. 1000 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie der kombinierten Dyslipidämie (entsprechend Typ IIa und IIb nach Frederickson) und der primären Hypercholesterinämie (heterozygote Variante der familiären und nicht-familiären Form), deren erhöhte Gesamtcholesterin- (TC-), LDL-Cholesterin-, Apo B- und Triglycerid-Werte sowie erniedrigte HDL-Cholesterin-Werte sich durch eine Diät und körperliche Aktivität alleine nicht kontrollieren lassen. Niaspan kann in Kombination mit HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Statinen) oder als Monotherapie angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung wird je nach Ansprechen des Patienten auf die Therapie individuell festgelegt.
Die Retardtabletten dürfen vor der Einnahme weder zerbrochen, zerdrückt noch gekaut werden.
Die Einnahme von Niaspan erfolgt vor dem Zubettgehen nach einem fettarmen Imbiss (z.B. einem Apfel, einem fettarmen Joghurt, einer Scheibe Brot).
Die verschiedenen Tablettenstärken von Niaspan weisen eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit auf und sind deshalb nicht austauschbar.
Niaspan darf nicht durch andere Nikotinsäurepräparate ersetzt werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wurden zuvor andere Nikotinsäure-Produkte eingenommen, beginnt die Niaspan-Einnahme mit dem empfohlenen Dosistitrationsschema. Danach wird je nach Ansprechen des Patienten die Erhaltungsdosis individuell festgelegt.
Falls die Niaspan-Therapie für längere Zeit unterbrochen wird, beginnt die Wiederaufnahme der Therapie erneut mit einer Dosistitration.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Die Behandlung mit Niaspan muss mit einer niedrigen Dosis gemäss dem untenstehenden Dosistitrationsschema mit stufenweiser Steigerung der Dosis begonnen werden.

Dosistitrationsschema zu Beginn der Behandlung

Woche   Dosierung  Niaspan                Tagesdosis
----------------------------------------------------
1–4     500 mg     1 Retardtablette       500 mg    
                   vor dem Zubettgehen              
----------------------------------------------------
5–8     500 mg     2 Retardtabletten      1000 mg*  
                   vor dem Zubettgehen              

Erhaltungsdosis
Sofern der Therapieerfolg bei einer Tagesdosis von 1000 mg unzureichend ist, kann die Tagesdosis gemäss untenstehendem Schema auf 1500 mg und danach bis auf 2000 mg gesteigert werden. Es ist zu beachten, dass die Tagesdosis von Niaspan nach anfänglicher Titration auf 1000 mg innerhalb eines Zeitraumes von vier Wochen um höchstens 500 mg gesteigert werden darf. Die empfohlene tägliche Erhaltungsdosis beträgt je nach therapeutischem Ansprechen sowie individueller Verträglichkeit des Patienten 1000 mg (entsprechend zwei Retardtabletten à 500 mg) bis maximal 2000 mg (entsprechend zwei Retardtabletten à 1000 mg).

Schema zur Erhöhung der Erhaltungsdosis

Zeitraum   Dosierung  Niaspan             Tagesdosis
----------------------------------------------------
Mindes-    750 mg     2 Retardtabletten   1500 mg   
tens                  vor dem Zubett-               
4 Wochen              gehen                         
----------------------------------------------------
Mindes-    1000 mg    2 Retardtabletten   2000 mg   
tens                  vor dem Zubett-               
4 Wochen              gehen                         

Leber- und Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Niaspan muss bei Patienten mit Nierenerkrankungen mit Vorsicht eingesetzt werden.
Es liegen keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Niaspan muss bei Patienten mit anamnestischen Lebererkrankungen und bei Patienten mit erheblichem Alkoholkonsum mit Vorsicht eingesetzt werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Niaspan ist bei Patienten mit signifikanten Leberfunktionsstörungen kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).

Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Pädiatrie
Es liegen keine Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit einer Therapie mit Nikotinsäure bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Niaspan ist kontraindiziert bei:
Überempfindlichkeit gegenüber Nikotinsäure oder einem der Hilfsstoffe;
signifikanten Leberfunktionsstörungen;
akuten Magengeschwüren;
arteriellen Blutungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Niaspan darf nicht durch andere Nikotinsäurepräparate ersetzt werden. Bei Umstellung von anderen Nikotinsäurepräparaten auf Niaspan muss die Niaspan-Einnahme mit dem empfohlenen Dosistitrationsschema begonnen werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).

Leber
Nikotinsäurepräparate wurden mit abnormen Leberwerten in Verbindung gebracht. Fälle schwerer Lebertoxizität, einschliesslich fulminanter Lebernekrose, sind bei Patienten aufgetreten, die anstelle von schnell freisetzenden Nikotinsäureprodukten Produkte mit verzögerter Freisetzung eingenommen haben. Da sich die Pharmakokinetik von Niaspan von derjenigen anderer Nikotinsäurepräparate unterscheidet, darf Niaspan nicht durch andere Präparate ersetzt werden.
Ein nach Absetzen von Niaspan reversibler Anstieg der Transaminasen wurde während der Therapie beobachtet. Deshalb sind die Leberwerte, einschliesslich GOT und GPT, vor der Therapie beim Vorliegen einer Lebererkrankung in der Anamnese und/oder bei Symptomen einer Leberdysfunktion (z.B. Ikterus, Übelkeit, Fieber und/oder Unwohlsein) sowie während der Therapie bei allen Patienten regelmässig zu kontrollieren. Bei einem progredienten Anstieg der Transaminasen, insbesondere, wenn diese auf das Dreifache des oberen Normwertes ansteigen, ist das Medikament abzusetzen.
Bei der Anwendung von Niaspan bei Patienten, die erhebliche Alkoholmengen konsumieren und/oder anamnestisch Lebererkrankungen aufweisen, ist Vorsicht geboten.
Bei einer Kombination von Niaspan mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) ist dessen Fachinformation bezüglich Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen ebenfalls zu berücksichtigen.

Skelettmuskulatur
Während einer Kombinationstherapie von Niaspan mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurden im Spontanmeldesystem Einzelfälle von Rhabdomyolyse erfasst. Bei Anwendung einer solchen Kombinationstherapie muss eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen und die Patienten sorgfältig hinsichtlich Symptomen einer Rhabdomyolyse (z.B. Muskelschmerzen, Schmerzempfindlichkeit der Muskulatur oder Muskelschwäche) überwacht werden. Dies gilt insbesondere während der ersten Monate der Therapie und bei jeder Dosissteigerung eines der beiden Medikamente. Regelmässige Bestimmungen der Serum-Kreatinphosphokinase (CPK) und des Serum-Kaliums sind in solchen Situationen in Betracht zu ziehen.
Bei Patienten, die folgende prädisponierende Faktoren für eine Rhabdomyolyse aufweisen, ist vor einer solchen Kombinationsbehandlung der CPK-Wert zu bestimmen:
Niereninsuffizienz;
Schilddrüsenunterfunktion;
Alkoholabusus;
Alter >70 Jahre;
anamnestisches oder familiäres Auftreten von erblichen Muskelerkrankungen;
Muskelbeschwerden unter einer früheren Therapie mit Fibraten oder HMG-CoA-Reduktase-Hemmern.
Eine Schädigung der Muskulatur ist bei jedem Patienten mit diffusen Muskelschmerzen, Schmerzempfindlichkeit der Muskulatur und/oder einem deutlichen Anstieg (>5fach des oberen Normwertes) der muskulären CPK-Werte in Betracht zu ziehen. Unter diesen Bedingungen muss die Behandlung abgebrochen werden. Die Fachinformation der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist zu beachten.

Diabetes
Diabetiker oder prädiabetische Patienten müssen engmaschig überwacht werden, da es möglicherweise dosisabhängig zu einer Verstärkung der Glukoseintoleranz kommen kann. Eine Anpassung der Diät und/oder der antidiabetischen Therapie kann erforderlich werden.

Instabile Angina pectoris und akuter Myokardinfarkt
Bei Anwendung von Niaspan bei Patienten mit instabiler Angina pectoris oder akutem Myokardinfarkt ist Vorsicht geboten, insbesondere dann, wenn diese Patienten auch vasoaktive Substanzen wie Nitrate, Kalziumkanalblocker oder antiadrenerge Substanzen erhalten.

Harnsäurespiegel
Erhöhte Harnsäurespiegel sind bei Niaspan-Therapie aufgetreten. Eine Überwachung von Patienten mit einer Prädisposition zur Gicht wird empfohlen.

Blutgerinnung
Niaspan kann die Thrombozytenzahl und die Prothrombinzeit beeinflussen (vgl. «Interaktionen»). Patienten, die sich einer Operation unterziehen, müssen sorgfältig untersucht werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Niaspan mit Antikoagulantien ist Vorsicht geboten. Bei Patienten unter Antikoagulation sind Prothrombinzeit und Thrombozytenzahl engmaschig zu überwachen.

Phosphatspiegel
Niaspan wurde mit einer vorübergehenden Reduktion des Phosphatspiegels in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit entsprechender Disposition ist der Phosphatspiegel zu kontrollieren.

Andere
Patienten, die in der Anamnese an hepatobiliären Erkrankungen oder Magengeschwüren litten, sind während der Therapie mit Niaspan engmaschig zu überwachen.

Interaktionen

Gleichzeitiger Genuss von Alkohol und/oder heissen Getränken kann Nebenwirkungen wie Flush und Pruritus verstärken und sollte zeitgleich mit der Einnahme von Niaspan vermieden werden.
Niaspan wurde mit einer geringen, aber statistisch signifikanten, dosisabhängigen Abnahme der Thrombozytenzahl in Verbindung gebracht (durchschnittlich –11% bei 2000 mg). Zusätzlich wurde ein geringer, statistisch signifikanter Anstieg der Prothrombinzeit (durchschnittlich +4%) beobachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von Niaspan und Antikoagulantien, sind Prothrombinzeit und Thrombozytenzahl engmaschig zu überwachen.
Nikotinsäure kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ganglienblockern (z.B. transdermales Nikotin) oder vasoaktiven Substanzen (wie Nitrate, Kalziumantagonisten oder antiadrenergen Substanzen) verstärken.
Anionenaustauscherharze binden andere oral verabreichte Arzneimittel und sind getrennt einzunehmen, vgl. auch Fachinformation des betroffenen Produktes.
Eine Kombination von Nikotinsäure mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) kann das Risiko eine Myopathie oder Rhabdomyolyse zu entwickeln, erhöhen. Hinweise dazu finden sich auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Die Fachinformation der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ist ebenfalls zu berücksichtigen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten und/oder die postnatale Entwicklung vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf Niaspan nicht eingenommen werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (vgl. «Präklinische Daten»).

Stillzeit
Bislang liegen keine Studien mit Niaspan bei stillenden Müttern vor. Es ist jedoch bekannt, dass Nikotinsäure in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim Säugling durch Nikotinsäure in einer die Lipidwerte verändernden Dosierung sollte, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die mütterliche Gesundheit, dieses entweder abgesetzt werden oder abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Sollten unerwünschte Wirkungen auftreten, so kann Niaspan die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen, beeinflussen.

Unerwünschte Wirkungen

In plazebokontrollierten klinischen Studien mit Niaspan war Flush (d.h. kurzzeitiges Wärmegefühl, Hautrötung, Pruritus und/oder Kribbeln) die häufigste Nebenwirkung (von 88% der Patienten berichtet). In diesen Studien brachen weniger als 6% der Niaspan-Patienten die Behandlung aufgrund von Flush ab. Im Vergleich zu schnell freisetzender Nikotinsäure wurden mit Niaspan, bei vergleichbarer Anzahl von Patienten mit Flush, weniger Flush-Episoden beobachtet. Während einer vierwöchigen Therapie mit Niaspan in einer täglichen Erhaltungsdosis von 1500 mg lag die Flush-Häufigkeit bei durchschnittlich 1,88 Ereignissen pro Patient.
Flushreaktionen treten normalerweise zu Behandlungsbeginn und bei Dosissteigerung auf. Es wird angenommen, dass sie durch die Freisetzung von Prostaglandin Dvermittelt sind. I.d.R. entwickelt sich nach einigen Wochen eine Toleranz gegenüber den Flush-Reaktionen.
Spontane Nebenwirkungsmeldungen deuten darauf hin, dass in seltenen Fällen Flush-Reaktionen stärker ausgeprägt sein können und mit Schwindel, Tachykardie, Herzklopfen, Dyspnoe, Schwitzen, Kältegefühl und/oder Ödemen einhergehen können, in seltenen Fällen kann es zu Synkopen kommen. Wenn erforderlich, ist eine ärztliche Behandlung einzuleiten.

Überempfindlichkeitsreaktionen
Sehr selten wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, welche sich mit Symptomen wie generalisierte Exantheme, Flush, Urtikaria, vesikulobullöse Hautausschläge, Angioödem, Laryngospasmus, Dyspnoe, Hypotension, Kreislaufkollaps äussern können. Wenn erforderlich, ist eine ärztliche Behandlung einzuleiten.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien oder während der üblichen Routinekontrollen bei Patienten unter den empfohlenen täglichen Erhaltungsdosen (1000, 1500 und 2000 mg) beobachtet. Im Allgemeinen war die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Frauen höher als bei Männern. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1%, <10%; gelegentlich: ≥0,1%, <1%; selten ≥0,01%, <0,1%; sehr selten, einschliesslich Einzelfällen: <0,01%.

Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Selten: verminderte Glukosetoleranz.
Sehr selten: Appetitlosigkeit, Gicht.

Psychische Störungen
Selten: Schlaflosigkeit, Nervosität.

Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel.
Selten: Synkopen, Parästhesien.
Sehr selten: Migräne.
Unbekannt: brennendes Gefühl, Hautbrennen.

Augenleiden
Selten: Sehstörungen.
Sehr selten: toxische Amblyopie, zystisches Makulaödem.
Unbekannt: verschwommenes Sehen.

Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich: Tachykardie, Herzklopfen.
Sehr selten: Vorhofflimmern, andere Herzrhythmusstörungen.

Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Flush (88%) (Wärmegefühl, Hautrötung, Juckreiz, Kribbeln).
Selten: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.
Sehr selten: Kreislaufkollaps.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
Gelegentlich: Dyspnoe.
Selten: Rhinitis.

Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie.
Selten: Flatulenz, Eruktation.
Sehr selten: Aktivierung und/oder Bildung von peptischen Ulcera.

Leber
Sehr selten: Ikterus.
Unbekannt: Hepatitis.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Juckreiz, Hautausschlag.
Gelegentlich: Schwitzen, generalisiertes Exanthem, Urtikaria, Hauttrockenheit.
Selten: Gesichtsödem, vesikulobullöse oder makulopapulöse Hautausschläge.
Sehr selten: Hyperpigmentation, Acanthosis nigricans.
Unbekannt: Verfärbung der Haut.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Selten: Beinkrämpfe, Myalgie, Myopathie, Myasthenie.
Sehr selten: In Kombination mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Rhabdomyolyse.

Allgemeine Störungen
Gelegentlich: Schmerzen, Schwäche, Kältegefühl, periphere Ödeme.
Selten: Brustschmerzen.

Laborwerte
Gelegentlich: Erhöhung von Serumtransaminasen (GOT, GPT), alkalischer Phosphatase, Gesamtbilirubin, LDH, Amylase, Nüchternblutzucker, Harnsäure, Kreatinphos­phokinase; leichte Verringerung der Thrombozytenzahl, Verlängerung der Prothrombinzeit, Absenkung des Phosphatspiegels.

Überdosierung

Informationen zu akuten Überdosierungen von Niaspan beim Menschen liegen nur begrenzt vor. Es wird angenommen, dass Anzeichen und Symptome einer akuten Überdosierung einer überschiessenden pharmakologischen Wirkung entsprechen: starker Flush, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Schwindel, Synkopen, Hypotonie, mögliche Herzrhythmusstörungen, und Abweichungen bei Laborparametern, einschliesslich Erhöhung der Leberwerte.
Der Patient ist sorgfältig zu beobachten und bei Bedarf symptomatisch zu behandeln. Hinsichtlich der Dialysierbarkeit von Nikotinsäure liegen nur unzureichende Informationen vor.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AD02
Nikotinsäure ist ein wasserlöslicher Vitamin-B-Komplex, der natürlicher Bestandteil vieler Nahrungsmittel ist. Der menschliche Organismus ist nicht vollständig von der mit der Nahrung zugeführten Nikotinsäure abhängig, da Nikotinsäure auch aus Tryptophan synthetisiert werden kann.
Der Wirkungsmechanismus, über den die Nikotinsäure das Lipidprofil verändert, ist nicht vollständig geklärt. Jedoch ist bekannt, dass Nikotinsäure die Freisetzung von freien Fettsäuren aus dem Fettgewebe hemmt. Dadurch gelangen weniger freie Fettsäuren in die Leber. Da weniger freie Fettsäuren in die Leber transportiert werden, werden weniger zu Triglyzeriden verestert und anschliessend in VLDL inkorporiert. Dies kann zu einer verringerten LDL-Bildung führen. Durch eine Steigerung der Lipoprotein-Lipase-Aktivität kann Nikotinsäure die Eliminationsrate von Triglyzerid-reichen Chylomikronen aus dem Plasma steigern. Auf diese Weise vermindert Nikotinsäure die Syntheserate von hepatischem VLDL und nachfolgend von LDL. Nikotinsäure scheint die fäkale Exkretion von Fetten, Ste­rolen und Gallensäuren nicht zu beeinflussen.

Pharmakodynamik
In der empfohlenen Erhaltungsdosis führt Niaspan (nicht aber Nikotinamid) zu einer klinischen Reduktion des Verhältnisses von Gesamtcholesterin zu HDL (um –17 bis –­27%), von LDL (um –8 bis –16%) und der Triglyzeride (um –14 bis –35%) bei einem gleichzeitigen Anstieg von HDL (um 16 bis 26%). Zusätzlich zur oben erwähnten Absenkung der LDL-Spiegel, bewirkt Nikotinsäure eine Verschiebung des LDL-Verteilungsmusters von kleinen, dichten LDL-Partikeln (hochatherogenes Lipoprotein) hin zu grösseren, weniger dichten LDL-Partikeln (weniger atherogen).
Der HDL-Anstieg geht auch mit einer Verschiebung der Verteilung der HDL-Subfraktionen einher und führt zu einem Anstieg des Verhältnisses HDL2 zu HDL3, wobei für die protektive Wirkung von HDL hauptsächlich HDL2 verantwortlich ist. Darüber hinaus erhöht Nikotinsäure die Serumspiegel von Apolipoprotein A1 (Apo A1), einem der zwei Haupt-Lipoproteine von HDL, und verringert die Konzentration von Apolipoprotein B-100 (Apo B), der Hauptproteinkomponente des very low-density Lipoproteins (VLDL) sowie von LDL-Fraktionen, die für ihre wichtige Rolle bei der Atherogenese bekannt sind. Die Serumspiegel von Lipoprotein a (Lp(a)), das eine grosse Homologie zu LDL aufweist und das als unabhängiger Risikofaktor für eine koronare Herzerkrankung gilt, werden durch Niaspan ebenfalls deutlich reduziert.
Daten aus klinischen Studien weisen darauf hin, dass Niaspan bei gleicher Dosierung bei Frauen eine grössere lipidsenkende Wirkung zeigt als bei Männern.

Klinische Wirksamkeit
In zwei randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten parallelen, multicenter Studien an Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie wurde gezeigt, dass Niaspan in Dosen von 1000, 1500 oder 2000 mg täglich über 16 Wochen (inkl. 4 Wochen Dosistitration) verglichen mit Plazebo die Lipidprofile positiv verändert:

Tagesdosis   n    Durchschnittliche Veränderung vom 
                  Basiswert in Woche 16 in %*       
                  TC    LDL-C    HDL-C    TC/HDL-C  
-----------------------------------------------------
Niaspan                                             
1000 mg      41   –3    –5       +18      –17       
-----------------------------------------------------
Niaspan                                             
2000 mg      41   –10   –14      +22      –25       
-----------------------------------------------------
Plazebo      40   0     –1       +4       –3       
-----------------------------------------------------
Niaspan                                             
1500 mg      76   –8    –12      +20      –20       
-----------------------------------------------------
Plazebo      73   +2    +1       +2       +1       

Tagesdosis   n    Durchschnittliche Veränderung vom 
                  Basiswert in Woche 16 in %*       
                  TG    Lp(a)    Apo B    Apo A1    
-----------------------------------------------------
Niaspan                                             
1000 mg      41   –21   –13      –6       +9        
-----------------------------------------------------
Niaspan                                             
2000 mg      41   –28   –27      –16      +8        
-----------------------------------------------------
Plazebo      40   0     0        +1       3+        
-----------------------------------------------------
Niaspan                                             
1500 mg      76   –13   –15      –12      +8        
-----------------------------------------------------
Plazebo      73   +12   +2       +1       +2        

Kombination von Niaspan mit Statinen (HMG-CoA-Reduktase-Hemmern)
Der Vergleich der Wirksamkeit der Kombination von Niaspan mit Lovastatin vs. Einzelkomponenten bei Patienten mit Typ IIa und -IIb Hyperlipidämie erfolgte mittels einer randomisierten, doppelblinden, parallelen, 28-wöchigen multicenter Studie. Die Resultate zeigten für die Kombination eine dosisabhängige Senkung des LDL-C, TG und Lp(a) und eine dosisabhängige Erhöhung des HDL-C. Nach 28 Wochen zeigte die Kombination Niaspan 2000/Lovastatin 40 mg eine signifikant höhere LDL-Senkung als 40 mg Lovastatin alleine (p <0,0001) und mit der Kombination Niaspan/Lovastatin in Dosen von ≥1000/20 mg wurde eine stärkere LDL-Senkung erreicht, als mit Niaspan alleine (p <0,0001).

Pharmakokinetik

Nikotinsäure wird nach oraler Einnahme rasch und zu mindestens 60–76% der Dosis resorbiert. Bei einmal täglicher Gabe von 1000, 1500 und 2000 mg Niaspan (verabreicht als zwei 500 mg-, zwei 750 mg- bzw. zwei 1000 mg-Tabletten) betrugen die maximalen Serumkonzentrationen im Steady-state 0,6 bzw. 4,9 bzw. 15,5 µg/ml.
Bioverfügbarkeitsstudien mit Einmalgabe haben gezeigt, dass die unterschiedlichen Tablettenstärken von Niaspan nicht gegeneinander austauschbar sind.

Distribution
Studien mit radioaktiv markierter Nikotinsäure an Mäusen zeigen, dass sich Nikotinsäure und ihre Metaboliten in Leber, Niere und Fettgewebe anreichern.

Metabolismus
Das pharmakokinetische Profil der Nikotinsäure ist aufgrund seines raschen und ausgeprägten Spezies- und Dosis-abhängigen First-Pass-Metabolismus komplex. Beim Menschen erfolgt die Metabolisierung über 2 Wege:
Der erste Metabolisierungsweg führt über einen einfachen Konjugations-Schritt mit Glyzin zu Nikotinursäure. Nikotinursäure wird mit dem Urin ausgeschieden, wobei auch ein geringer Anteil wieder in Nikotinsäure rückverwandelt werden kann. Vieles deutet darauf hin, dass dieser Metabolisierungsweg zur Entstehung von Flush führt.
Der zweite Weg führt zur Bildung von Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD). Überwiegt dieser Metabolisierungsweg, kann Hepatotoxizität auftreten. Es ist unklar, ob Nikotinamid als Vorläufer oder in Folge der Synthese von NAD gebildet wird. Nikotinamid wird weiter mindestens zu N-Methylnikotinamid (MNA) und Nikotinamid-N-Oxid (NNO) metabolisiert. Die Metabolisierung von MNA erfolgt zu zwei Verbindungen, dem N-Methyl-2-Pyridon-5-Carboxamid (2PY) und N-Methyl-4-Pyridon-5-Carboxamid (4PY). Beim Menschen überwiegt die Bildung von 2PY gegenüber 4PY. Nikotinamid besitzt keine lipidsenkende Wirkung. Die Wirkung anderer Metaboliten ist unbekannt.
In Dosierungen, die zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen eingesetzt werden, sind beide Metabolisierungswege sättigbar, was nach einer Mehrfachdosierung von Niaspan die nicht-lineare Beziehung zwischen Dosis und Nikotinsäure-Plasmaspiegeln erklärt.
Die modifizierte Freisetzung von Niaspan bewirkt, dass die Resorptionsrate von Nikotinsäure etwas verlangsamt und die Auslastung beider Metabolisierungswege ausbalanciert wird, mit dem Ziel, einerseits Flush und andererseits das Risiko einer Lebertoxizität zu minimieren.

Elimination
Nikotinsäure und ihre Metaboliten werden rasch mit dem Urin ausgeschieden. Nach Einzel- und Mehrfachdosierungen wurden ungefähr 60–76% einer Niaspan-Dosis im Urin als Nikotinsäure und in Form von Metaboliten nachgewiesen. Nach Mehrfachdosierung betrug der Anteil unveränderter Nikotinsäure bis zu 12%. Der Anteil der Metaboliten im Urin war abhängig von der verabreichten Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Plasmakonzentrationen von Nikotinsäure und ihrer Metaboliten im Steady-state sind nach Einnahme von Niaspan bei Frauen generell höher als bei Männern, wobei das Ausmass des Unterschieds in Abhängigkeit von Dosis und Art des Metaboliten variiert. Die renale Ausscheidung von Nikotinsäure und der Metaboliten ist jedoch normalerweise bei Männern und Frauen ähnlich, was auf vergleichbare Absorption bei beiden Geschlechtern hinweist. Die beobachteten Unterschiede in den Plasmaspiegeln von Nikotinsäure und ihrer Metaboliten dürften auf geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der Metabolisierungsrate oder des Verteilungsvolumens zurückzuführen sein.

Präklinische Daten

Nikotinsäure zeigte in den üblichen tierexperimentellen Studien eine geringe Toxizität.
Weibliche Kaninchen, die bereits vor der Konzeption bis zur Laktation täglich 0,3 g Nikotinsäure erhielten, brachten Nachkommen zur Welt, die keine teratogenen Effekte aufwiesen. Weitere spezifische Reproduktionsstudien am Tier wurden weder mit Nikotinsäure noch mit Niaspan durchgeführt.
In einer Kanzerogenitätsstudie an Mäusen hatte Nikotinsäure in hohen Dosen keine therapiebedingten kanzerogenen Wirkungen und keine Auswirkungen auf die Überlebensraten.

Sonstige Hinweise

Nikotinsäure kann zu falsch positiven Ergebnissen bei einigen fluorometrischen Katecholamin-Bestimmungen in Plasma oder Urin führen. Nikotinsäure kann ebenso falsch positive Reaktionen auf kupfersaure Sulfatlösung (Benedikt’sches Reagenz) bei Glukose-Tests im Urin verursachen.

Haltbarkeit
Niaspan darf nur bis zu dem mit «EXP» auf der Packung bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
In der Originalpackung (Schutz vor Feuchtigkeit), nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57218 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Abbott AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Februar 2011.