AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cytarabinum.
Hilfsstoffe: Cholesterolum, Glyceroli trioleas, Natrii dipalmitoylphosphatidylglycerolum, Dioleoylphosphatidylcholinum, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionssuspension (liposomale Zubereitung): Durchstechflaschen zu 50 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Meningeosis neoplastica.

Dosierung/Anwendung

DepoCyte darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung im Gebrauch von Zytostatika verabreicht werden.
DepoCyte wird intrathekal appliziert. Die Dosierung beträgt 50 mg in Abständen von 2 Wochen, nach der 5. Injektion in Abständen von 4 Wochen.
DepoCyte wird unverdünnt durch langsame Injektion über 1–5 Minuten direkt in die Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) appliziert (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»). Ab dem Tag der Injektion von DepoCyte sollten alle Patienten 2× täglich 4 mg Dexamethason, entweder oral oder intravenös, über 5 Tage erhalten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen
Wenn der Patient neurotoxische Symptome entwickelt, sollte die Dosis auf 25 mg reduziert werden. Bei Fortbestehen der Symptome sollte die Behandlung mit DepoCyte abgebrochen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen
Es ist keine Dosisanpassung bei geriatrischen Patienten erforderlich.

Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von DepoCyte bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Cytarabin oder einem der Hilfsstoffe.
Akute infektiöse Meningitis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine häufig auftretende Nebenwirkung von DepoCyte ist Arachnoiditis, ein Syndrom, das sich hauptsächlich in Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Nackensteife, Schmerzen im Nacken oder Rücken, Meningismus, Konvulsionen, Hydroencephalus, Pleocytose der Zerebrospinalflüssigkeit, mit oder ohne Änderung des Bewusstseinsstatus äussert. Eine Arachnoiditis kann bei Nichtbehandlung letal verlaufen. Bei intrathekaler Verabreichung von Cytarabin wurden zusätzlich folgende schwerwiegenden toxischen Erscheinungen im ZNS Bereich beobachtet: visuelle Beeinträchtigung (einschl. Erblindung), Myelopathie, anhaltende extreme Schläfrigkeit, Verwirrung, Hemiplegie, Taubheit, Hirnnervenlähmung und andere neurologische toxische Erscheinungen mit bleibenden neurologischen Defekten. Symptome und Anzeichen von peripherer Neuropathie, wie Schmerzen, Benommenheit, Parästhesie, Hypoästhesie, Schwäche und verminderte Kontrolle von Darm und Harnblase (Inkontinenz) wurden ebenfalls beobachtet. In einigen Fällen wurde eine Kombination aus neurologischen Anzeichen und Symptomen als Cauda-Equina-Syndrom beschrieben.
Alle Patienten, die DepoCyte erhalten, sollten gleichzeitig mit Dexamethason behandelt werden, um die Symptome einer Arachnoiditis abzuschwächen. Toxische Erscheinungen können nach einer Einmalgabe oder kumulativen Dosen auftreten. Da toxische Erscheinungen zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten können (am wahrscheinlichsten innerhalb der ersten 5 Tage nach Verabreichung), sollten Patienten nach Verabreichung von DepoCyte ständig auf die Entwicklung einer Neurotoxizität hin überwacht werden. Wenn Patienten neurotoxische Erscheinungen entwickeln, sollte die Dosis von DepoCyte auf 25 mg reduziert werden, und die Behandlung mit DepoCyte sollte abgebrochen werden, wenn die Neurotoxizität andauert.
Die Patienten müssen über die Symptome der Arachnoiditis und über frühe Anzeichen einer Neurotoxizität informiert werden. Zu Beginn jedes Behandlungszyklus mit DepoCyte muss die Bedeutung einer gleichzeitigen Gabe von Dexamethason betont werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen einer Neurotoxizität auftreten oder wenn das orale Dexamethason nicht gut vertragen wird.
Die Anwendung von DepoCyte in Kombination mit anderen neurotoxischen Chemotherapeutika oder mit kranialer/spinaler Bestrahlung kann das Risiko für eine Neurotoxizität erhöhen.
Eine Abflussbehinderung oder Reduzierung der Zerebrospinalflüssigkeit kann zu einem Anstieg der Konzentration an freiem Cytarabin im Liquor mit einem erhöhten Risiko für Neurotoxizität führen. Wie bei jeder intrathekalen zytotoxischen Therapie sollte daher vor Beginn der Behandlung die Notwendigkeit der Beurteilung des Abflusses der Zerebrospinalflüssigkeit in Betracht gezogen werden.
Obwohl nach einer intrathekalen Behandlung mit DepoCyte eine signifikante systemische Exposition mit Cytarabin nicht zu erwarten ist, können Auswirkungen auf die Knochenmarksfunktion nicht ausgeschlossen werden. Die systemische Toxizität nach intravenöser Verabreichung von Cytarabin besteht hauptsächlich aus einer Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Daher ist eine Überwachung des hämatopoetischen Systems angezeigt.
In seltenen Fällen wurden anaphylaktische Reaktionen nach intravenöser Gabe von Cytarabin berichtet.

Interaktionen

Interaktionen zwischen intrathekal verabreichtem DepoCyte und anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.
Es ist anzunehmen, dass das Risiko einer Neurotoxizität bei gleichzeitiger intrathekaler Verabreichung anderer Zytostatika erhöht ist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zur Teratogenität wurden mit DepoCyte nicht durchgeführt. Ausreichende, gut kontrollierte Studien an Schwangeren fehlen. Nicht-liposomales Cytarabin zeigt in einigen Tierarten teratogene Wirkungen und kann bei Anwendung während der Gravidität zu Schäden des Föten führen.
Während der Schwangerschaft sollte eine Therapie mit DepoCyte nur eingeleitet werden, wenn dies eindeutig notwendig ist.
Vor Beginn einer DepoCyte-Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter ist eine Schwangerschaft auszuschliessen, und während der Behandlung ist ein zuverlässiger Konzeptionsschutz zu verwenden.
Auf Grund des bekannten mutagenen Potenzials von Cytarabin, das Chromosomenschäden in menschlichen Spermien verursachen kann, müssen mit DepoCyte behandelte Männer und ihre Partnerinnen geeignete Verhütungsmassnahmen treffen.
Es ist nicht bekannt, ob Cytarabin bei nicht-liposomaler Formulierung oder nach intrathekaler Gabe von DepoCyte in die Muttermilch übergeht.
Obwohl die systemische Exposition mit Cytarabin nach intrathekaler Behandlung mit DepoCyte vernachlässigbar ist, ist während der Anwendung von DepoCyte abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zum Einfluss von DepoCyte auf die Reaktionsbereitschaft vor. Aufgrund der Nebenwirkungen von DepoCyte sollten die Patienten jedoch während der Behandlung kein Fahrzeug lenken bzw. keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig: Fieber (13%).

Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%), Arachnoiditis (16%), Verwirrung (11%).
Häufig: Hydrocephalus, Meningismus, Konvulsionen.

Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (19%), Erbrechen (17%), Durchfall (11%).

Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Rückenschmerzen (11%).
Häufig: Krämpfe, Nackenschmerzen, Nackensteife.

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Müdigkeit.

Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Thrombozytopenie (10%).
Häufig: Liquor-Pleocytose.

Überdosierung

Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen mit DepoCyte vor. Eine Überdosierung mit DepoCyte könnte von einer schweren Arachnoiditis einschliesslich Enzephalopathie begleitet sein.
In einer frühen unkontrollierten Studie ohne Dexamethason-Prophylaxe wurden Einzeldosen bis zu 125 mg gegeben. Ein Patient mit einer Dosis von 125 mg verstarb an Enzephalopathie 36 Stunden nach intraventrikulärer Gabe von DepoCyte. Dieser Patient erhielt jedoch gleichzeitig eine Ganzhirnbestrahlung und hatte vorher Methotrexat intraventrikulär erhalten.
Es gibt kein Antidot zu Cytarabin. In einem Fall einer intrathekalen Überdosierung mit nicht-liposomalem Cytarabin wurde ein Austausch der Zerebrospinalflüssigkeit gegen isotone Kochsalzlösung durchgeführt. Bei Überdosierung mit DepoCyte kann ein derartiges Vorgehen erwogen werden. Die Behandlung einer Überdosierung sollte auf die Erhaltung der Vitalfunktionen abzielen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC01
DepoCyte ist eine liposomale Cytarabin-Formulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die für die direkte Anwendung in die Zerebrospinalflüssigkeit vorgesehen ist.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Cytarabin (1-β-D-Arabinofuranosylcytosin, Cytosinarabinosid, ara-C) ist ein zellzyklus-phasenspezifischer antineoplastischer Wirkstoff, der die Zellen nur während der S-Phase der Zellteilung beeinflusst. Intrazellulär wird Cytarabin in Cytarabin-5’-triphosphat (ara-CTP), den wirksamen Metaboliten, umgewandelt. Der Wirkungsmechanismus ist nicht vollständig bekannt, doch offenbar wirkt ara-CTP primär durch Hemmung der DNA-Polymerase. Einbau in DNA und RNA kann möglicherweise ebenfalls zur Zytotoxizität von Cytarabin beitragen. Cytarabin wirkt auf eine grosse Anzahl verschiedener proliferierender Säugetierzellkulturen zytotoxisch.
Durch die Desoxycytidinkinase und andere Nukleotidkinasen wird Cytarabin zum entsprechenden Nukleotidtriphosphat metabolisiert, das die DNA-Polymerase hemmt. Durch eine Pyrimidinnukleosiddesaminase erfolgen hierauf die Inaktivierung und der Umbau zum nichttoxischen Uracilderivat. Dabei dürfte dem Gleichgewicht der Kinase- und Desaminasespiegel hinsichtlich der Empfindlichkeit oder Resistenz der Zellen gegenüber Cytarabin eine entscheidende Bedeutung zukommen.
In Studien mit Mäusetumoren zeigte sich Cytarabin bei schnell wachsenden Tumoren am wirksamsten.

Klinische Wirksamkeit
Bei einer offenen kontrollierten multizentrischen klinischen Studie wurden 35 Patienten mit neoplastischer Meningitis (d.h. Patienten, bei denen bei der zytologischen Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit maligne Zellen gefunden wurden) in zwei Gruppen randomisiert, die intrathekal entweder mit DepoCyte (n= 18) 50 mg alle 2 Wochen oder mit nicht-liposomalem Cytarabin (n= 17) 50 mg 2mal wöchentlich behandelt wurden.
Eine Remission wurde bei 13/18 (72%, 95% Vertrauensintervall: 47, 90) der DepoCyte-Patienten verglichen mit 3/17 (18%, 95% Vertrauensintervall: 4, 43) der mit nicht-liposomalem Cytarabin behandelten Patienten beobachtet (p= 0,002).
Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in Bezug auf sekundäre Endpunkte wie Remissionsdauer, progressionsfreies Überleben, Progression der neurologischen Symptome und allgemeine Überlebensrate. Die mittlere progressionsfreie Überlebensdauer (definiert als die Zeit bis zur neurologischen Progression oder bis zum Tod) betrug bei den mit DepoCyte behandelten Patienten 77 Tage verglichen mit 48 Tagen bei mit nicht-liposomalem Cytarabin behandelten Patienten.
In einer offenen kontrollierten Multizenter-Studie wurden 61 Patienten mit neoplastischer Meningitis (positive Zytologie in der Zerebrospinalflüssigkeit) bei soliden Tumoren in zwei Gruppen randomisiert, die intrathekal entweder mit 50 mg DepoCyte (n= 31) alle 2 Wochen oder mit 10 mg Methotrexat (n= 30) 2mal wöchentlich behandelt wurden.
Die Behandlung befreite die Zerebrospinalflüssigkeit von malignen Zellen und verzögerte die Progression der neurologischen Symptome am Ende von 2 Zyklen der Induktionstherapie bei 26% der DepoCyte-Patienten und 20% der Methotrexat-Patienten. In Bezug auf die mittlere Zeit bis zu einer Progression von neurologischen Symptomen oder dem Tod zeigte sich DepoCyte gegenüber Methotrexat statistisch signifikant überlegen (58 Tage vs. 30 Tage, p= 0,007). In Zusammenhang mit der meningealen Erkrankung zeigte sich unter DepoCyte trendmässig eine bessere Überlebensrate (343 Tage vs. 98 Tage, p= 0,0737). Der Anteil an Patienten, die nach 12 Monaten noch lebten war in der DepoCyte-Gruppe 17% und in der Methotrexat-Gruppe 8%.

Pharmakokinetik

Nach intrathekaler Gabe von DepoCyte wird Cytarabin langsam aus den Liposomen freigesetzt und im ZNS verteilt. Die systemische Exposition gegenüber Cytarabin ist vernachlässigbar gering.

Metabolismus
Systemisch verabreichtes Cytarabin wird in der Leber hauptsächlich zur nicht-toxischen Substanz ara-U (1-β-D-Arabinofuranosyluracil, Uracilarabinosid) metabolisiert. Nach intrathekaler Gabe von DepoCyte ist die Umwandlung von Cytarabin zu ara-U in der Zerebrospinalflüssigkeit vernachlässigbar, da die Konzentration der Desaminase in den Geweben des ZNS und in der Zerebrospinalflüssigkeit deutlich geringer ist.

Elimination
Die Lipidkomponenten der Liposomen werden hydrolysiert und nach ihrem Abbau im intrathekalen Raum weitgehend in die Gewebe inkorporiert.
Die Liquor-Clearance von Cytarabin entspricht der Liquor-Bulkflussrate von 0,24 ml/min. Die Halbwertszeit von Cytarabin im Liquor bei intrathekaler Gabe von DepoCyte beträgt 100–263 Stunden. Bei intrathekaler Gabe von nicht-liposomalem Cytarabin beträgt die Halbwertszeit im Liquor 2 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei pädriatischen und geriatrischen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Eine Auswertung der toxikologischen Daten, die für die Lipidkomponenten der Liposomen von DepoCyte oder für vergleichbare Phospholipide verfügbar sind, weist darauf hin, dass derartige Lipide von verschiedenen Tierspezies gut toleriert werden, auch wenn sie über einen längeren Zeitraum in Dosierungen im g/kg-Bereich angewendet werden.
Die Ergebnisse von Studien zur akuten und subchronischen Toxizität an Affen weisen darauf hin, dass intrathekal verabreichtes DepoCyte in einer Dosis bis zu 10 mg (vergleichbar mit einer Humandosis von 100 mg) vertragen wurde. Leichte bis mittelgradige Entzündungen der Meningen im Rückenmark und Gehirn und/oder eine Astrozytenaktivierung wurden bei Tieren beobachtet, bei denen DepoCyte intrathekal angewendet wurde. Diese Veränderungen entsprechen vermutlich den toxischen Effekten anderer intrathekal verabreichter Arzneistoffe resp. denen von nicht-liposomalem Cytarabin. Ähnliche Veränderungen (allgemein als minimal bis geringgradig beschrieben) wurden bei Tieren beobachtet, die nur DepoCyte-Liposomen ohne Cytarabin erhielten, nicht jedoch bei Kontrolltieren, die mit Kochsalzlösung behandelt wurden. Studien an Mäusen, Ratten und Hunden haben gezeigt, dass freies Cytarabin für das hämatopoetische System äusserst toxisch ist.
Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität und Beeinträchtigung der Fertilität mit DepoCyte durchgeführt. Cytarabin war in vitro mutagen und klastogen (Chromosomenaberrationen­ und Schwesterchromatidaustausch in menschlichen Leukozyten) und in vivo klastogen (Chromosomenaberrationen und Schwesterchromatidaustausch in Knochenmark von Nagern, Maus-Micronucleus-Test). Cytarabin bewirkte in vitro die Transformation von Embryozellen des Hamsters und H-43-Zellen der Ratte. Cytarabin wirkte klastogen auf Meiosezellen; nach intraperitonealer Anwendung bei Mäusen zeigten sich eine dosisabhängige Häufung von Anomalitäten des Spermienkopfs und Chromosomenaberrationen. In der Literatur sind keine Studien zum Einfluss von Cytarabin auf die Fertilität beschrieben. Da nach intrathekaler Anwendung von DepoCyte eine systemische Exposition mit freiem Cytarabin vernachlässigbar ist, besteht wahrscheinlich ein geringes Risiko für eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Sonstige Hinweise

Es wurden keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt. DepoCyte darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da jede Änderung der Konzentration oder des pH-Werts die Stabilität der Liposomen beeinflussen kann.

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Bei einer Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit nach Verabreichung von DepoCyte ist zu beachten, dass die DepoCyte-Liposomen in Grösse und Aussehen den Leukozyten ähneln.

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.
Nach Anbruch der Durchstechflasche ist das Präparat sofort zu verwenden. Allfällige Reste sind zu verwerfen und fachgerecht zu entsorgen.

Hinweise für die Handhabung
Vor Anwendung von DepoCyte soll die Durchstechflasche auf Raumtemperatur gebracht und unmittelbar vor der Entnahme vorsichtig umgedreht werden, um die Liposomen zu resuspendieren. Heftigeres Schütteln ist zu vermeiden.
DepoCyte wird unverdünnt direkt in die Zerebrospinalflüssigkeit über ein intraventrikuläres Reservoir oder durch direkte Injektion in den Lumbalsack appliziert. DepoCyte muss langsam über einen Zeitraum von 1–5 Minuten appliziert werden. Es dürfen keine «in-line»-Filter verwendet werden. Nach der Applikation durch Lumbalpunktion sollte der Patient angewiesen werden, sich für eine Stunde flach hinzulegen.
DepoCyte darf nur intrathekal und unverdünnt gegeben werden.
Bei der Handhabung und Entsorgung von DepoCyte sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

57245 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

November 2010.