Pharmakokinetik

Mit den Wirkstoffen in Kombination, wie sie in Fluimucil Grippe Day & Night vorliegen, wurden keine pharmakokinetischen Untersuchungen durchgeführt. Die einzelnen Arzneistoffe haben folgende pharmakokinetischen Eigenschaften:
Absorption
Oral verabreicht wird Acetylcystein schnell und vollständig absorbiert. Aufgrund einer hohen ersten Leberpassage beträgt die Bioverfügbarkeit von freiem N-Acetylcystein nur etwa 10 %.
Paracetamol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration nach ½ bis maximal 2 Stunden erreicht.
Pseudoephedrinhydrochlorid wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert. Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration nach 1,4 bis 2 Stunden erreicht.
Nach oraler Verabreichung wird die maximale Plasmakonzentration von Chlorphenaminmaleat etwa nach 2 bis 3 Stunden erreicht. Chlorphenaminmaleat unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt, die Bioverfügbarkeit beträgt ca. 40 %.
Distribution
Im Organismus findet sich das Acetylcystein teils unverändert, teils als oxidative Metaboliten sowohl in freier Form als auch reversibel an Plasmaproteine über Disulfidbrücken gebunden.
Acetylcystein verteilt sich überwiegend im wässrigen Milieu des Extrazellulärraumes. Es lokalisiert sich vor allem in der Leber, den Nieren, den Lungen sowie im Bronchialschleim.
Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 1,3 l/kg. Bei therapeutischer Dosierung ist die Plasmaproteinbindung gering (<20 %), bei Überdosierung bei 50 %. Paracetamol tritt in die Muttermilch über.
Das Verteilungsvolumen von Pseudoephedrinhydrochlorid beträgt 2,6–3,5 l/kg. Zur Verteilung von Pseudoephedrin in die Gewebe liegen keine weiteren Angaben vor, doch es ist anzunehmen, dass sie wie bei anderen organischen Basen rasch erfolgt. Pseudoephedrin durchdringt die Blut-Hirn- und die Plazentaschranke.
Das Verteilungsvolumen von Chlorphenaminmaleat beträgt ca. 3,2 l/kg, die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 70 %. Chlorphenamin passiert die Blut-Hirn-Schranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob es die Plazentaschranke übertreten kann.
Metabolismus
Die Metabolisierung von N-Acetylcystein setzt nach der Einnahme sofort ein. Es wird in der Darmwand und bei der ersten Leberpassage zum ebenfalls aktiven L-Cystein deacetyliert und anschliessend zu inaktiven Verbindungen metabolisiert.
Paracetamol wird in der Leber metabolisiert und unterliegt hauptsächlich zwei Biotransformationswegen: es wird in glucuronidierter (60-80 %) oder sulfatierter (20-40 %) Form mit dem Urin ausgeschieden. Eine kleinere Menge (<4 %) wird durch Cytochrom P450 oxidiert und in einen vermutlich hepatotoxischen Metaboliten umgewandelt. Er wird normalerweise durch Konjugation mit Glutathion entgiftet.
Pseudoephedrin wird nur zu etwa 1 % in der Leber durch N-Demethylierung metabolisiert.
Chlorphenamin wird bei der Passage durch die Magen-Darm-Mukosa und in der Leber metabolisiert (First-Pass-Effekt), und zwar in einen monodemethylierten (ca. 22 %) und einen didemethylierten (ca. 3 %) Metaboliten.
Elimination
Etwa 30 % der verabreichten Dosis von Acetylcystein werden direkt renal ausgeschieden. Die Hauptmetaboliten sind Cystin und Cystein. Ausserdem werden kleine Mengen an Taurin und Sulfaten ausgeschieden. Über die Ausscheidung des nicht-renal eliminierten Anteils liegen bisher keine Untersuchungen vor. Bei 6 Probanden wurde bei intravenöser Verabreichung von 200 mg Acetylcystein eine Eliminations-Halbwertszeit für reduzierte Formen von 1,95 (0,95-3,57) und für das Gesamt- Acetylcystein von 5,58 (4,1-9,5) Stunden gefunden; bei oraler Verabreichung einer 400 mg Brausetablette (nicht identisch mit den Fluimucil-Formulierungen) betrug die Halbwertszeit für das Gesamt- Acetylcystein 6,25 (4,59-10,6) Stunden.
Die Elimination von unverändertem Paracetamol (2-5 %) sowie der Metaboliten erfolgt renal. Die Halbwertszeit von therapeutischen Dosen von Paracetamol beträgt beim Erwachsenen 1-3 Std. Die Wirkungsdauer beträgt 3-4 Std. Bis zu 98 % der eingenommenen Paracetamol-Dosis werden innerhalb von 24 Std. im Urin ausgeschieden, über 80 % in konjugierter Form als Glucuronid und Sulfat.
Die Eliminationshalbwertszeit von Pseudoephedrin beträgt mehrere Stunden und ist abhängig von den Aziditätsverhältnissen: Bei pH-Werten von 5,6–6 im Urin wurden Eliminationshalbwertszeiten von 5–8 Stunden gemessen, bei pH 8 betrugen sie 9–15 Stunden. Etwa 90 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Acetylcystein kann durch seine Eigenschaft den Urin anzusäuern die Ausscheidung von Pseudoephedrin erhöhen.
Die Ausscheidung von Chlorphenamin und seiner Metaboliten erfolgt hauptsächlich über die Nieren; 20-35 % der resorbierten Dosis von Chlorphenamin werden unverändert ausgeschieden. Die Ausscheidungs-Halbwertzeit kann stark zwischen 13 und 30 Stunden variieren und hängt vom pH des Urins ab; im alkalischen Urin erreicht sie niedrigere Werte. Hingegen kann Acetylcystein die Ausscheidung von Chlorphenamin erhöhen, indem es den Urin ansäuert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachte Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).
Nierenfunktionsstörungen
Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen gemäss der Dosierungsempfehlung zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit einer mässigen bis schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤50 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50 % vermindert sein.
Ältere Patienten
Die Halbwertszeit von Paracetamol kann bei älteren Patienten verlängert sein und mit einer Verminderung der Medikamenten-Clearance einhergehen. Es ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.