Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EB02
Wirkungsmechanismus
Erlotinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR, HER-1). HER1/EGFR wird an der Oberfläche normaler Zellen und von Krebszellen exprimiert.
Pharmakodynamik
In nicht-klinischen Modellen bewirkt die Hemmung der HER1/EGFR-Tyrosinkinase den Wachstumsstillstand und/oder Tod der Zelle. Untersuchungen zur Wirkung im Tumorgewebe liegen bisher nicht vor.
Klinische Wirksamkeit
First-Line-Therapie bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen
Die Wirksamkeit von Tarceva bei der First-Line-Behandlung von Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen bei NSCLC wurde in einer randomisierten offenen Phase-III-Studie (ML20650, EURTAC) aufgezeigt. Diese Studie wurde bei Kaukasiern mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB und IV) durchgeführt, die keine vorgängige Chemotherapie oder systemische Antitumortherapie gegen ihre fortgeschrittene Krankheit erhalten hatten und bei denen Mutationen in der Tyrosinkinasedomäne des EGFR (Deletion von Exon 19 oder Mutation von Exon 21) vorhanden waren. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um 150 mg Tarceva oder eine platinbasierte Doublet-Chemotherapie zu erhalten.
Der primäre Endpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit von Tarceva versus Chemotherapie in Studie ML20650 (EURTAC)

CR = vollständiges Ansprechen (Complete Response); PR=partielles Ansprechen (Partial Response).
* Es wurde eine Verringerung des Krankheitsprogressions- oder des Sterberisikos von 58% beobachtet.
** Die Gesamtkonkordanzrate zwischen Prüfarzt- und IRC-Beurteilung betrug 70%.
*** Bei 82% der Patienten im Chemotherapie-Arm, die eine anschliessende Therapie mit einem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor erhalten hatten (alle ausser 2 dieser Patienten wurden anschliessend mit Tarceva behandelt), wurde ein hohes Crossover beobachtet.
Die Anzahl Probanden mit dem Status Raucher/Ehemalige Raucher war in der EURTAC-Studie klein. Für die Subgruppen Raucher (n= 13; HR = 0,92; 95% CI 0,23 bis 3,74) und ehemalige Raucher (n= 30; HR = 0,90; 95% CI 0, 32 bis 2,57) konnte kein signifikanter Nutzen gezeigt werden.
Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 19 Deletion betrug 5.1 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 48) gegenüber 10.4 Monate im Tarceva-Arm (n= 49) (HR= 0,31; 95% CI 0,18; 0,55). Das mediane PFS für die Subgruppe mit Exon 21 Mutation betrug 5.5 Monate im Chemotherapie-Arm (n= 28) gegenüber 8.3 Monate im Tarceva-Arm (n= 28) (HR= 0,65; 95% CI 0,33; 1,27).
Zusätzliche veröffentlichte Daten
In einer prospektiven Analyse von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und Tumoren mit aktivierenden Mutationen in der TK-Domäne des EGFR betrug das mittlere PFS für die 113 mit Tarceva als First-Line-Therapie behandelten Patienten 14 Monate (95% KI; 9,7 bis 18,3 Monate), und das mittlere Gesamtüberleben betrug 28,0 Monate (95% CI 22,7 bis 33 Monate).
Eine Analyse gepoolter veröffentlichter Daten von NSCLC-Patienten ergab ein längeres mittleres PFS bei Patienten mit Tumoren mit EGFR-aktivierenden Mutationen, die Tarceva als primäre First-Line-Therapie erhielten (n= 70; 12,5 Monate; 95% CI 10,6-16,0), als bei chemotherapeutisch behandelten Patienten (n= 359; 6,0 Monate; 95% CI 5,4-6,7).
Erhaltungstherapie nach einer platinhaltigen First-Line-Chemotherapie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tarceva als Erhaltungstherapie nach einer First-Line-Chemotherapie beim NSCLC wurde anhand einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie (BO18192, SATURN) untersucht. Diese Studie wurde mit 889 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Krankheitsaktivität nach 4 Zyklen einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie nicht weiter fortgeschritten war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten bis zum Fortschreiten ihrer Krankheitsaktivität entweder einmal täglich 150 mg Tarceva oder Placebo als orale Gabe. Der primäre Endpunkt der Studie war die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) sowohl bei allen Patienten als auch bei Patienten mit einem EGFR-IHC-positiven Tumor. Die Ausgangswerte zu den demographischen Merkmalen und den Krankheitsmerkmalen waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Patienten mit einem ECOG-Performance-Status >1, signifikanten hepatischen oder renalen Komorbiditäten wurden nicht in die klinische Studie einbezogen.
In dieser Studie ergab sich im Gesamtkollektiv ein Nutzen im Hinblick auf den primären Endpunkt des progressionsfreien Überlebens (PFS; HR= 0,71 p<0,0001) und auf den sekundären Endpunkt des Gesamtüberlebens (OS; HR= 0,81 p=0,0088). Der grösste Nutzen wurde jedoch in einer im Voraus definierten explorativen Analyse bei Patienten mit EGFR-aktivierenden Mutationen festgestellt (n=49) und bezog sich auf eine erhebliche Verbesserung des PFS (HR=0,10, 95% CI, 0,04 bis 0,25; p<0,0001) und ein Risikoverhältnis bezüglich des Gesamtüberlebens von 0,83 (95% CI, 0,34 bis 2,02). Von den Placebo-Patienten in der Teilgruppe mit EGFR-Mutation erhielten 67% eine Zweitlinien- oder Anschlusstherapie mit EGFR-TKIs. Bei Patienten mit EGFR-Wildtyp-Tumoren (n=388) betrug das HR bzgl. PFS 0,78 (95% CI, 0,63 bis 0,96; p=0,0185) und das HR bzgl. des Gesamtüberlebens 0,77 (95% CI, 0,61 bis 0,97; p=0,0243).
Die Studie BO25460 (IUNO) wurde bei 643 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC durchgeführt, deren Tumor keine EGFR-aktivierende Mutation (Deletion von Exon 19 oder L858R-Mutation in Exon 21) aufwies und bei denen nach vier Zyklen einer platinhaltigen Chemotherapie keine Krankheitsprogression eingetreten war. Das Ziel der Studie war eine vergleichende Untersuchung des Gesamtüberlebens bei Anwendung einer Erhaltungstherapie mit Erlotinib und bei Verabreichung von Erlotinib zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression (Zweitlinientherapie). Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt nicht. Das OS unter Erhaltungstherapie mit Tarceva war gegenüber der Anwendung von Tarceva als Zweitlinientherapie bei Patienten mit Tumor ohne EGFR-aktivierende Mutation nicht überlegen (HR= 1,02, 95% CI, 0,85 bis 1,22, p=0,82). Was den sekundären Endpunkt, PFS, anbelangte, ergab sich kein Unterschied zwischen Tarceva und dem Placebo bei Anwendung als Erhaltungstherapie (HR=0,94, 95% CI, 0,80 bis 1,11; p=0,48). Ausgehend von den Daten aus der Studie BO25460 (IUNO) wird Tarceva als Erhaltungstherapie von Patienten ohne EGFR-aktivierende Mutation nicht empfohlen.
Patienten mit unverändertem Krankheitszustand nach einer platinhaltigen Chemotherapie
Patienten mit einem unveränderten Krankheitszustand (SD, stable disease) (n= 487) hatten ein PFS-HR von 0,68 (95% CI, 0,56 bis 0,83; p <0,0001; 12,1 Wochen in der Tarceva Gruppe bzw. 11,3 Wochen in der Placebogruppe im Median) sowie ein HR bezüglich Gesamtüberlebenszeit von 0,72 (95% CI, 0,59 bis 0,89; p <0,0019; 11,9 Monate in der Tarceva Gruppe bzw. 9,6 Monate in der Placebogruppe im Median).
Der Effekt auf die Gesamtüberlebenszeit wurde in verschiedenen Subgruppen von Patienten mit unverändertem Krankheitszustand, die Tarceva erhalten haben, untersucht. Diese Untersuchungen zeigten keinen wesentlichen qualitativen Unterschied zwischen Patienten mit Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,67, 95% CI, 0,48–0,92) und Nicht-Plattenepithelkarzinomen (HR = 0,76, 95% CI, 0,59–1,00) sowie zwischen Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen (HR = 0,48, 95% CI, 0,14-1,62) und ohne aktivierende EGFR-Mutationen (HR = 0,65, 95% CI, 0,48-0,87).
Zweit- und Drittlinientherapie
In einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 731 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC, bei denen mindestens eine vorangegangene Chemotherapie versagt hatte, einmal täglich mit Tarceva 150 mg oder Placebo behandelt. Jeweils zur Hälfte hatten die Patienten eine bzw. zwei vorherige Chemotherapien; 92% waren zuvor mit einem Platin-haltigen Schema exponiert worden, 36% hatten zuvor Taxane erhalten. Im Primärendpunkt Gesamtüberleben fand sich ein signifikanter Vorteil für Erlotinib: Das mediane Überleben war 6.7 Monate (95%CI 5.5, 7.8) bei Erlotinib vs. 4.7 Monate (95%CI 4.1, 6.3) bei Placebo, p=0.002. Ebenfalls signifikante Unterschiede fanden sich im progressionsfreien Überleben und der objektiven Ansprechrate (8.9% in der Erlotinibgruppe vs. 1% in der Placebogruppe). Es fanden sich auch signifikante Unterschiede im Verlauf der Qualitätsparameter Husten, Schmerzen und Dyspnoe (EORTC-QLQ-LC13). In einer Cox-Regressionsanalyse der relevanten beeinflussenden Variablen war beim Überleben Raucherstatus und in einer exploratorischen Analyse der Response Rash mit einem günstigeren Krankheitsverlauf verbunden.
In einer kleinen, nichtkontrollierten Studie bei 55 Patienten war die Ansprechrate 12.3% und das Gesamtüberleben 8.4 Monate (95%CI 4.8, 13.9). Es fand sich ebenfalls eine Korrelation des Überlebens mit Rash.
In zwei Studien zur Firstline-Behandlung bei metastasierendem NSCLC in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin bzw. mit Gemcitabin und Cisplatin fand sich keine signifikante Wirkung von Erlotinib, aber es wurden vermehrt unerwünschte Wirkungen beobachtet. Die Kombination von Erlotinib mit Zytostatika ist daher nicht ausreichend untersucht.
In einer doppelblinden randomisierten Phase-III-Studie (MO22162, CURRENTS) zum Vergleich von zwei Tarceva-Dosen (300 mg versus 150 mg) bei Rauchern (im Mittel 38 Packungsjahre) mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC unter Zweitlinientherapie nach Chemotherapieversagen ergab sich mit der 300-mg-Dosis Tarceva kein PFS-Nutzen gegenüber der empfohlenen Dosis (7,00 vs 6,86 Wochen). In dieser Studie wurde keine Selektion von Patienten nach EGFR-Mutationsstatus durchgeführt.