AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Valsartanum, Hydrochlorothiazidum.

Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Provas 80/12,5 comp
Filmtabletten zu 80 mg Valsartanum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.
Ovale, nicht teilbare, blass orange Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HGH und auf der anderen Seite CG eingeprägt.

Provas 160/12,5 comp
Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum.
Ovale, nicht teilbare, dunkelrote Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HHH und auf der anderen Seite CG eingeprägt.

Provas 160/25 maxx
Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 25 mg Hydrochlorothiazidum.
Ovale, nicht teilbare, braun-orange Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HXH und auf der anderen Seite NVR eingeprägt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie leichten und mässigen Grades bei Patienten, deren Blutdruck durch eine Monotherapie nicht ausreichend kontrolliert ist. Dabei sollte zunächst Provas 80/12,5 comp eingesetzt werden. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3-4 Wochen Therapie kann zunächst auf Provas 160/12,5 comp und daran anschliessend auf Provas 160/25 maxx erhöht werden.

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Provas 80/12,5 comp pro Tag. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3-4 Wochen Therapie kann eine Fortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Provas 160/12,5 comp pro Tag erforderlich sein. Die Behandlung mit Provas 160/25 maxx (1 Filmtablette Provas 160/25 maxx pro Tag) ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter Provas 160/12,5 comp keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen beobachtet. Die Einnahme von Provas comp/Provas maxx kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen. Provas comp/Provas maxx sollte mit etwas Flüssigkeit eingenommen werden.
Provas comp/Provas maxx kann unabhängig vom Alter angewendet werden.
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance Â≥ 30 ml/min) sowie bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es liegen keine ausreichenden Therapieerfahrungen mit Provas comp/Provas maxx bei Kindern und Jugendlichen vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Provas comp/Provas maxx oder gegenüber Sulfonamid-Derivaten.
Provas comp/Provas maxx ist kontraindiziert bei Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hatte.
Schwangerschaft (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Schwere Leberinsuffizienz, biliäre Zirrhose oder Cholestase.
Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder Anurie.
Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie und symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Änderungen der Serumelektrolyte
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten bzw. kaliumhaltigen Elektrolytsubstitutionen oder anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), sollte mit Vorsicht erfolgen. Der Serumkaliumspiegel sollte daher in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Die Behandlung mit Thiaziddiuretika wurde mit Hyponatriämie und hypochlorämischer Alkalose in Verbindung gebracht.
Thiazide erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium, dies kann zu einer Verminderung des Magnesiums im Serum führen.

Natrium- und/oder Volumenmangel
Bei Patienten mit schwerem Natriummangel und/oder Hypovolämie (z.B. bei hochdosiertem Diuretikum) kann in seltenen Fällen zu Beginn der Behandlung mit Provas comp/Provas maxx eine symptomatische Hypotonie auftreten.
Ein Natrium- und/oder Volumendefizit ist vor Beginn der Behandlung mit Provas comp/Provas maxx auszugleichen.
Bei Auftreten einer Hypotonie sollte der Patient in eine liegende Position gebracht werden; wenn nötig ist Kochsalzlösung zu verabreichen. Die Behandlung kann fortgeführt werden, bis sich der Blutdruck stabilisiert hat. Nierenarterienstenose
Es liegen keine Erfahrungen mit Provas comp/Provas maxx bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose oder Stenose einer Einzelniere vor.

Niereninsuffizienz
Bei einer Kreatinin-Clearance von Â≥ 30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz ohne Cholestase ist keine Dosisanpassung erforderlich. Trotzdem sollte Provas comp/Provas maxx mit Vorsicht angewendet werden. Die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid wird durch eine Leberinsuffizienz nicht signifikant beeinflusst.

Systemischer Lupus erythematodes
Thiaziddiuretika können einen systemischen Lupus erythematodes auslösen oder verschlechtern.

Andere metabolische Störungen
Thiaziddiuretika können die Glukosetoleranz verändern und zu einem Anstieg der Serumspiegel von Cholesterin, Triglyceriden und Harnsäure führen.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Provas comp/Provas maxx in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen wurde nicht überprüft.

Interaktionen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Provas comp/Provas maxx kann durch gleichzeitige Anwendung anderer Antihypertonika verstärkt werden.
Die gleichzeitige Gabe von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten bzw. kaliumhaltigen Elektrolytsubstitutionen oder von anderen Arzneimitteln, die den Serumkaliumspiegel erhöhen können (z.B. Heparin), sollte mit Vorsicht und unter Kontrollen des Kaliumspiegels erfolgen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern und Thiaziddiuretika wurde ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentration und eine Verstärkung der Toxizität von Lithium beobachtet. Erfahrungen über die gleichzeitige Anwendung von Valsartan und Lithium liegen nicht vor. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Provas comp/Provas maxx eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.
Unter Monotherapie mit Valsartan wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit den folgenden Arzneimitteln beobachtet: Cimetidin, Warfarin, Furosemid, Digoxin, Atenolol, Indometacin, Hydrochlorothiazid, Amlodipin, Glibenclamid.
Die nachfolgend beschriebenen Wechselwirkungen sind aufgrund des Thiaziddiuretikums in Provas comp/Provas maxx nicht auszuschliessen:
Die gleichzeitige Gabe eines nichtsteroidalen Antiphlogistikums (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin) schwächt möglicherweise die diuretische und antihypertensive Wirkung des Thiazids ab. Bei gleichzeitiger Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.
Kalium- und/oder Magnesiumverluste können bei Gabe von kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G und Salicylaten verstärkt werden. Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalisbedingter Arrhythmien begünstigen.
Thiaziddiuretika potenzieren die Wirkung von Muskelrelaxantien vom Curaretyp.
Die Dosierung von Insulin oder von oralen Antidiabetika muss ggf. neu festgelegt werden.
Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
Das Risiko unerwünschter Wirkungen durch Amantadin kann zunehmen.
Der hyperglykämische Effekt von Diazoxid kann verstärkt werden.
Thiazide können die renale Ausscheidung von Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat) herabsetzen und damit deren Knochenmarkstoxizität verstärken.
Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung.
Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
Die Resorption von Thiaziddiuretika wird durch Cholestyramin und Cholestipol verringert.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serumkalziumspiegels kommen.
Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin wird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämie erhöht und es können Symptome einer Gicht auftreten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Provas comp/Provas maxx darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Für Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-System wirken, sind Schädigung und Tod der Foeten nach Gabe während des 2. und 3. Trimesters beschrieben worden. Beim Menschen beginnt die foetale Nierenperfusion, welche von der Entwicklung des Renin-Angiotensin-Systems abhängig ist, im zweiten Trimenon. Demzufolge nimmt das Risiko einer Behandlung mit Valsartan während der Schwangerschaft im 2. und 3. Trimenon zu.
Provas comp/Provas maxx sollte ebenso wie andere Arzneimittel, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) wirken, während der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Wird im Verlauf der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt, ist Provas comp/Provas maxx abzusetzen.
Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen.
Die Exposition gegenüber Thiaziddiuretika in utero kann foetale oder neonatale Thrombozytopenien verursachen und ist möglicherweise mit anderen Nebenwirkungen verbunden, als beim Erwachsenen bekannt.
Es ist nicht bekannt, ob Valsartan in die Muttermilch übergeht. Valsartan wird in die Milch von säugenden Ratten abgegeben. Hydrochlorothiazid passiert die Plazenta und geht in die Muttermilch über. Untersuchungen bei Frauen während der Stillzeit liegen nicht vor, weshalb während der Stillzeit nicht mit Provas comp/Provas maxx behandelt werden sollte.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Wie andere Antihypertonika kann Provas comp/Provas maxx die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Es wird zur Vorsicht geraten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in 3 kontrollierten klinischen Prüfungen mit 2159 Patienten beobachtet, wovon 2066 Patienten Valsartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid erhielten.
Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Gelegentlich: Virusinfektionen.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit.

Gelegentlich: Asthenie, Schwindel, Schlaflosigkeit, Angstzustände.

Selten: Depression.

Augen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Selten: Konjunktivitis.

Herz

Gelegentlich: Herzklopfen.

Gefässe

Gelegentlich: Oedeme.

Atmungsorgane

Häufig: Husten, Rhinitis, Sinusitis, Pharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege.

Gelegentlich: Bronchitis, Dyspnoe.

Sehr selten: Nasenbluten.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Durchfall. Gelegentlich: Bauchschmerzen, Verdauungsstörungen.

Muskelskelettsystem

Häufig: Schmerzen in Armen oder Beinen, Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen.

Gelegentlich: Gelenkschmerzen, Arthritis, Verstauchungen und Zerrungen, Muskelkrämpfe.

Selten: Myalgie.

Nieren und Harnwege

Gelegentlich: häufiges Wasserlassen, Harnweginfekte.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Impotenz.
Seit Markteinführung des Präparates wurde über sehr seltene Fälle von Angioödem, Rash, Pruritus sowie andere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Serumkrankheit und Vaskulitis berichtet. Sehr seltene Fälle von Nierenfunktionsstörungen wurden ebenfalls beobachtet.

Laborbefunde
Eine Abnahme des Serumkaliums von mehr als 20% wurde bei 2,2% der mit Provas comp/Provas maxx behandelten Patienten und bei 3,3% der Patienten, die Plazebo erhielten, gesehen.
Eine Erhöhung des Kreatinin wurde bei 1,4% der mit Provas comp/Provas maxx behandelten Patienten und bei 1,1% der Patienten, die in den kontrollierten, klinischen Studien Plazebo erhielten, gesehen.
Folgende Befunde sind im Zusammenhang mit der Valsartan-Monotherapie aufgetreten, wurden unter Provas comp/Provas maxx hingegen nicht beobachtet:
In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0,8% und des Hämoglobins bei 0,4% der Patienten beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0,1% der Patienten ab.
Neutropenie wurde bei 1,9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6% der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten festgestellt.
In kontrollierten klinischen Studien wurden signifikante Erhöhungen der Serumkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin bei 0,8%, 4,4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6%, 6,4% bzw. 12,9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten beobachtet.
Gelegentlich wurde unter Valsartan eine Erhöhung der Leberfunktionswerte festgestellt.
Bei essentieller Hypertonie ist unter der Behandlung mit Valsartan keine spezielle Überwachung der Laborwerte erforderlich.

Valsartan
Andere unerwünschte Ereignisse, über die in klinischen Studien mit Valsartan unabhängig von einem kausalen Zusammenhang berichtet wurde, waren: Häufig: Gelenkschmerzen.

Gelegentlich: Oedeme, Asthenie, Schlaflosigkeit, Rash, verminderte Libido, Schwindel.

Selten: Gastroenteritis, Neuralgie.
Ein Einzelfall eines Angioödems wurde beschrieben.

Hydrochlorothiazid
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die ausschliesslich mit Thiaziddiuretika (einschliesslich Hydrochlorothiazid) behandelt wurden, häufig in höheren Dosierungen als der in Provas comp/Provas maxx enthaltenen Dosis:

Blut- und Lymphsystem

Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura.

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkdepression, hämolytische Anämie.

Immunsystem

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Häufig: Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hypomagnesiämie und Hyperurikämie.

Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage.

Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.

Nervensystem

Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Schlafstörungen, Depression und Parästhesien.

Augen

Selten: Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.

Herz

Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.

Selten: kardiale Arrhythmien.

Atmungsorgane

Sehr selten: Atembeschwerden einschliesslich Pneumonitis und Lungenödem.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Appetitmangel, leichte Übelkeit und Erbrechen. Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation, Diarrhoe, gastrointestinale Beschwerden.

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber und Galle

Selten: Intrahepatische Cholestase oder Ikterus.

Haut

Häufig: Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag.

Selten: Photosensibilisierung.

Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis und toxisch epidermale Nekrolyse, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen der Haut, Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Impotenz.

Überdosierung

Zu Überdosierungen von Provas comp/Provas maxx liegen bisher keine Erfahrungen vor. Wichtigstes Symptom einer Überdosierung dürfte eine ausgeprägte Hypotonie sein.
Ausserdem können die folgenden Anzeichen und Symptome aufgrund einer Überdosierung mit Hydrochlorothiazid auftreten: Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Elektrolytstörungen, verbunden mit Arrhythmien, und Muskelspasmen.
Die Therapiemassnahmen richten sich nach dem Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome, wobei die Wiederherstellung stabiler Kreislaufverhältnisse im Vordergrund stehen sollte.
Ist die Einnahme erst kurz zuvor erfolgt, sollte der Patient zum Erbrechen gebracht werden. Bei länger zurückliegender Einnahme ist die Gabe ausreichender Mengen von Aktivkohle indiziert.
Bei Hypotonie sollte der Patient flach gelagert und rasch Salz- und Plasmaersatzmittel verabreicht werden.
Valsartan kann aufgrund der starken Plasmaproteinbindung durch Hämodialyse nicht entfernt werden. Hydrochlorothiazid dagegen kann durch Dialyse entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09DA03

Valsartan
Das aktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) ist Angiotensin II, das durch das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) aus Angiotensin I gebildet wird. Angiotensin II bindet an spezifische Rezeptoren, die sich in den Zellmembranen verschiedener Gewebe befinden. Es besitzt eine Vielzahl physiologischer Wirkungen, insbesondere beeinflusst es direkt und indirekt die Regulierung des Blutdrucks. Angiotensin II ist ein starker Vasokonstriktor und hat eine direkte pressorische Wirkung. Ausserdem fördert es die Natriumretention und stimuliert die Aldosteron-Sekretion. Valsartan ist ein oral wirksamer und spezifischer Angiotensin-II-Antagonist. Valsartan besitzt eine selektive Wirkung auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Effekte von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Angiotensin II nach AT1-Rezeptor-Blockade durch Valsartan können die freien AT2-Rezeptoren stimulieren. Dies scheint der Wirkung des AT1-Rezeptors zusätzlich entgegenzuwirken. Valsartan übt keinerlei partiell agonistische Aktivität am AT1-Rezeptor aus. Seine Affinität für den AT1-Rezeptor ist ungefähr 20'000-fach stärker als für den AT2-Rezeptor.
Valsartan hemmt das ACE (= Kininase II), das Enzym, welches Angiotensin I zu Angiotensin II konvertiert und Bradykinin abbaut, nicht. Es ist unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten Hustenreiz verursachen, da sie weder auf ACE wirken noch Bradykinin oder Substanz P verstärken.
In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9% ). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p <0,05). In kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die mit einer Kombination von Valsartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, 2,9%.
Valsartan hat keine Wirkung auf andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle mit bekannter Bedeutung für die kardiovaskuläre Regulation.
Valsartan senkt bei Patienten mit Hypertonie den Blutdruck, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.
Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 2 h nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein; die maximale Blutdrucksenkung wird nach 4-6 h erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält nach Einnahme über 24 h an. Die maximale Blutdrucksenkung wird im allgemeinen 2-4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht und bei Langzeittherapie aufrecht erhalten. Die Kombination mit Hydrochlorothiazid führt zu einer signifikanten zusätzlichen Blutdrucksenkung.
Absetzen von Valsartan führt zu keinem schnellen Blutdruckanstieg (Rebound) oder anderen unerwünschten Ereignissen.
Valsartan verändert die Nüchternwerte von Gesamtcholesterin, Triglyceriden, Serumglukose oder Harnsäurespiegel bei Hypertonikern nicht.

Hydrochlorothiazid
Der hauptsächliche Wirkort von Thiaziddiuretika ist der frühdistale Tubulus. Es konnte gezeigt werden, dass sich in der Nierenrinde ein Rezeptor mit hoher Affinität befindet, der die primäre Bindungsstelle und den Wirkort von Thiaziddiuretika, die den NaCl-Transport im frühdistalen Tubulus hemmen, darstellt. Die Wirkung der Thiazide erfolgt durch Hemmung des Na+Cl--Symports. Möglicherweise erfolgt durch eine kompetitive Besetzung der Cl--Bindungsstelle eine Beeinflussung der Elektrolytreabsorption: Direkt kommt es dadurch zu einer Zunahme der Ausscheidung von Natrium und Chlorid in äquivalenten Mengen. Indirekt kommt es zu einer Reduktion des Plasmavolumens und nachfolgend zu einer Zunahme der Plasma-Renin-Aktivität, einer Zunahme der Aldosteronsekretion, einer verstärkten Ausscheidung von Kalium und einer verminderten Serumkalium-Konzentration.
Die Verbindung Renin-Aldosteron ist Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu führt, den mit Thiaziden verbundenen Kaliumverlust zu vermindern.

Pharmakokinetik

Valsartan

Absorption Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert, wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23 ± 7). Im untersuchten Dosierungsbereich ist die Pharmakokinetik von Valsartan linear. Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
Durch die Einnahme während einer Mahlzeit wird die Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve (AUC) von Valsartan um 48% und Cmax um 59% verringert. Allerdings sind die Plasmakonzentrationen ab 8 h nach Einnahme von Valsartan nüchtern oder mit einer Mahlzeit vergleichbar. Die Verringerung von AUC und Cmax bewirkt keine klinisch signifikante Verminderung der therapeutischen Wirkung, so dass die Einnahme von Valsartan unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen kann.

Distribution
Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-state wird innerhalb 1 Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state beträgt ungefähr 17 l.
Verglichen mit der Leberdurchblutung (ungefähr 30 l/h) erfolgt die Plasma-Clearance relativ langsam (ungefähr 2 l/h).

Elimination
Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit <1 h und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Etwa 70% des resorbierten Valsartans werden mit den Faezes und 30% mit dem Harn ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form.

Hydrochlorothiazid

Absorption
Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 h).

Distribution, Elimination
Verteilung und Elimination folgen einer bi-exponentiellen Kinetik mit einer terminalen Halbwertszeit von 6-15 h.
Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und proportional zur Dosis. Die Kinetik von Hydrochlorothiazid ändert sich bei wiederholter Gabe nicht. Bei einmal täglicher Gabe ist nur eine geringe Akkumulation zu erwarten.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Hydrochlorothiazid beträgt nach oraler Verabreichung 60-80%. Von der resorbierten Menge werden mehr als 95% unverändert über die Niere ausgeschieden.
Es gibt Berichte, dass im Vergleich zum nüchternen Zustand die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid sowohl erhöhen als auch erniedrigen kann. Diese Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung.

Valsartan/Hydrochlorothiazid
Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid wird bei gleichzeitiger Gabe mit Valsartan um ca. 30% reduziert. Die Kinetik von Valsartan wird bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid nicht nennenswert beeinflusst. Die beobachtete Interaktion hat keinen Einfluss auf die gemeinsame Anwendung von Valsartan und Hydrochlorothiazid, weil in kontrollierten klinischen Studien eine deutliche blutdrucksenkende Wirkung gezeigt wurde, die grösser ist als jene der Einzelsubstanzen.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Ältere Patienten
Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
Im Vergleich zu jungen, ist bei älteren Patienten die Hydrochlorothiazid-Konzentration im Steady-state höher und die systemische Clearance beträchtlich langsamer. Deshalb ist bei älteren Patienten, die mit Hydrochlorothiazid behandelt werden, eine sorgfältige Überwachung angezeigt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Valsartan/Hydrochlorothiazid
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-70 ml/min ist keine Dosisanpassung notwendig.

Valsartan
Wie bei einer Substanz mit einer renalen Ausscheidung von nur 30% der Gesamtelimination aus dem Plasma zu erwarten, wurde keine Korrelation zwischen der Nierenfunktion und der systemischen Verfügbarkeit von Valsartan festgestellt. Folglich ist bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (schwere Niereninsuffizienz s. «Kontraindikationen»). Mit Dialyse-Patienten wurden keine Studien durchgeführt. Da aber Valsartan stark an Plasmaproteine gebunden wird, ist eine Elimination durch Dialyse nicht zu erwarten.

Hydrochlorothiazid
Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid erfolgt sowohl durch passive Filtration als auch durch aktive Sekretion in den Tubulus. Wie für eine Substanz, die nahezu ausschliesslich über die Nieren ausgeschieden wird zu erwarten, hat die Nierenfunktion einen wesentlichen Einfluss auf die Kinetik von Hydrochlorothiazid (s. «Kontraindikationen»): Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Infolge der deutlich verringerten renalen Clearance ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-70 ml/min) die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt.
Hydrochlorothiazid kann durch Dialyse eliminiert werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörung
In einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit milder bis mässiger Leberfunktionsstörung war die Konzentration an Valsartan verglichen mit gesunden Freiwilligen etwa um das Zweifache erhöht. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (s. «Kontraindikationen»).
Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich, deshalb ist keine Dosisanpassung notwendig.

Präklinische Daten

Valsartan
In verschiedenen präklinischen Sicherheitsheitsstudien, durchgeführt an verschiedenen Tierarten, wurden abgesehen von Fötotoxizität weder Hinweise auf eine systemische Toxizität noch auf eine Toxizität an den Zielorganen beobachtet. Die Nachkommen von Ratten, die während des letzten Trimesters und während der Laktation mit 600 mg/kg behandelt wurden, zeigten eine leicht reduzierte Überlebensrate und einen leichten Entwicklungsrückstand (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die präklinischen Hauptbefunde bezüglich Sicherheit sind auf die pharmakologische Wirkung der Substanz zurückzuführen. Es gab keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Karzinogenität.

Hydrochlorothiazid
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential: In vitro- und in vivo-Mutagenitätstests zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen durch Hydrochlorothiazid verliefen negativ.
Langzeituntersuchungen mit Hydrochlorothiazid wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt und zeigten keine relevante Erhöhung der Anzahl von Tumoren in den Dosisgruppen.
Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid passiert im Tierversuch die Plazenta. Untersuchungen an drei Tierarten (Ratte, Maus, Kaninchen) ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkung.
Die im Präparat Provas comp/Provas maxx vorliegende Kombination wurde in präklinischen Studien nicht untersucht.

Sonstige Hinweise

Besondere Lagerungshinweise
Provas comp/Provas maxx soll vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahrt werden.
Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Zulassungsvermerk

57304 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Schwarz Pharma AG, 4142 Münchenstein.

Stand der Information

Oktober 2004.