AMZV 9.11.2001

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fluvastatinum ut Fluvastatinum natricum.

Hilfsstoffe

Kapseln: Excip. pro caps.

Retardtabletten: Excip. pro compr.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Primesin: Kapseln zu 40 mg.
Primesin mite: Kapseln zu 20 mg.
Primesin retard: Retardtabletten zu 80 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reduktion von erhöhten Werten an totalem Cholesterin, LDL-Cholesterin, Apolipoprotein B, Triglyceriden sowie Erhöhung des HDL-Cholesterins bei Patienten mit primärer Hypercholesterolämie und primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIa und IIb), die auf eine Diät nicht genügend ansprechen.

Dosierung/Anwendung

Vor der Behandlung mit Primesin sollen die Patienten einer cholesterinsenkenden Diät unterzogen werden, welche während der Behandlung weiterzuführen ist.

Übliche Dosierung
Die empfohlene Initialdosis beträgt 40 mg/d oder 80 mg/d (1 Kapsel Primesin oder 1 Retardtablette Primesin retard). In milden Fällen kann eine Kapsel Primesin mite (20 mg) täglich angebracht sein.
Die Initialdosis soll individuell, entsprechend dem LDL-C Ausgangswert und dem zu erreichenden Zielwert, angepasst werden.
Primesin/-mite Kapseln bzw. Primesin retard Retardtabletten werden abends oder vor dem Schlafengehen als ganzes mit einem Glas Wasser eingenommen. Die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
Bei einer gegebenen Dosis wird der maximale Effekt der Lipidsenkung innerhalb von 4 Wochen erreicht. Die Dosis sollte dem Ansprechen des Patienten angepasst und Dosierungsanpassungen alle 4 oder mehr Wochen vorgenommen werden. Wird Primesin über längere Zeit verabreicht, so bleibt sein therapeutischer Effekt erhalten.
Primesin erbringt seine therapeutische Wirkung als Monotherapie.
Man verfügt über Studien, welche die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Fluvastatin in Kombination mit Nikotinsäure, Cholestyramin oder Fibraten zeigen (s. «Interaktionen»). Es ist jedoch eine spezielle Überwachung der Patienten bezüglich Myopathie erforderlich.

Dosierung bei Niereninsuffizienz
Fluvastatin wird fast ausschliesslich über die Leber ausgeschieden; nur etwa 6% einer verabreichten Dosis finden sich im Urin. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin verändert sich weder bei milder noch bei schwerer Niereninsuffizienz, weshalb bei diesen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist.

Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Primesin ist bei Patienten mit aktiven Lebererkrankungen oder ungeklärter, persistierender Erhöhung der Serumtransaminasen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen
Die Anwendung von Primesin wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine Erfahrungen vorliegen.

Dosierung bei älteren Patienten
In den klinischen Studien wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Primesin sowohl bei Patienten über, als auch unter 65 Jahren bestätigt. Dabei sprachen ältere Patienten (>65 Jahre) trendweise besser auf die Behandlung an, ohne dass sich jedoch die Verträglichkeit verminderte. Es besteht daher keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung.

Bemerkung: Bei mit Ciclosporin behandelten, nierentransplantierten Patienten können bis maximal 40 mg Fluvastatin täglich verabreicht werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluvastatin oder einem der Hilfsstoffe.
Aktive Lebererkrankungen oder ungeklärte, persistierende Erhöhung der Serumtransaminasen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion
Wie mit anderen Lipidsenkern ist bei allen Patienten vor Beginn der Behandlung und danach in periodischen Abständen eine Bestimmung der Leberfunktion empfohlen. Sollte eine Erhöhung der Aspartataminotransaminase oder der Alaninaminotransferase das Dreifache der oberen Normgrenze übersteigen und persistieren, soll das Arzneimittel abgesetzt werden. In sehr seltenen Fällen wurde eine möglicherweise medikamentös bedingte Hepatitis beobachtet.
Vorsicht ist angezeigt, wenn Fluvastatin bei Patienten mit anamnestisch bekannter Lebererkrankung oder hohem Alkoholkonsum verwendet wird. Skelettmuskulatur
Unter Fluvastatin sind Myopathie nur selten, Myositis und Rhabdomyolyse sehr selten beobachtet worden.
Bei Patienten mit diffusen Myalgien unbekannter Genese, muskulärer Überempfindlichkeit, Muskelschwäche und/oder deutlicher Erhöhung der Kreatinkinase-Werte (CK) muss das Vorliegen einer Myopathie, einer Myositis oder einer Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten daher angewiesen werden, unerklärliche Muskelbeschwerden, muskuläre Überempfindlichkeit oder Muskelschwäche unverzüglich mitzuteilen, insbesondere wenn diese Symptome von Krankheitsgefühl oder Fieber begleitet sind.

Messung des Kreatinkinase-Spiegels
Kreatinkinase sollte nicht nach einer körperlichen Anstrengung oder beim Vorliegen irgendeiner anderen möglichen Ursache erhöhter Kreatinkinase-Spiegel gemessen werden, da dadurch die Interpretation der Werte erschwert würde.

Vor der Behandlung
Wie für alle anderen Statine, sollten Ärzte bei Patienten mit Neigung zu einer Rhabdomyolyse und ihren Folgebeschwerden Fluvastatin nur mit Vorsicht verschreiben. In den folgenden Situationen sollte der Kreatinkinase-Spiegel bestimmt werden, bevor eine Behandlung mit einem Statin initiiert wird:
- Beeinträchtigte Nierenfunktion.
- Hypothyroidie.
- Persönliche oder familiäre Krankengeschichte mit erblichen Muskelstörungen.
- Anamnese von Muskeltoxizität durch Statine oder Fibrate.
- Alkoholabusus.
- Bei älteren Patienten (>70 Jahre) sollte die Notwendigkeit einer solchen Bestimmung in Betracht gezogen werden, angesichts eines möglichen Vorliegens prädisponierender Faktoren für eine Rhabdomyolyse.
In solchen Situationen sollte das Behandlungsrisiko gegenüber dem möglichen therapeutischen Nutzen abgewogen werden. Eine klinische Überwachung wird empfohlen.
Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels signifikant erhöht (>5× ULN), sollten die Werte zur Bestätigung 5 bis 7 Tage später erneut gemessen werden.
Sind die Grundwerte des Kreatinkinase-Spiegels dann immer noch signifikant erhöht (>5× ULN), ist von einer Behandlung mit einem Statin abzusehen.

Während der Behandlung
Wenn bei Patienten, die mit Fluvastatin behandelt werden, Muskelschmerzen, Schwäche oder Krämpfe auftreten, sollten deren Plasmakreatinkinase-Werte gemessen werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, falls diese Werte signifikant erhöht sind (>5× ULN).
Sind die Muskelsymptome schwerwiegend und verursachen tägliche Beschwerden, sollte, selbst bei einem erhöhten Kreatinkinase-Wert von Â≤ 5× ULN, ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Sollten dadurch die Symptome verschwinden und die Kreatinkinase-Spiegel auf Normalwerte sinken, kann das Wiedereinsetzen einer Behandlung mit Fluvastatin oder einem anderen Statin mit der tiefsten wirksamen Dosis und unter strikter Überwachung in Betracht gezogen werden.
Das Risiko einer Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmern des CYP 3A4-Isoenzyms sowie mit Fibraten oder Ciclosporin kann erhöht sein.
Es wurde über ein erhöhtes Myopathie-Risiko bei Patienten, die gleichzeitig zur Behandlung mit anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Immunsuppressiva (einschliesslich Ciclosporin), Fibrate, Nikotinsäure, Erythromycin oder antifungale Azol-Derivate in Kombination mit Ciclosporin erhalten haben, berichtet (s. «Interaktionen»). Jedoch ist in klinischen Studien mit Patienten, die Fluvastatin zusammen mit Nikotinsäure, Fibraten oder Ciclosporin erhalten haben, keine Myopathie beobachtet worden. Fluvastatin kann daher mit Vorsicht bei solchen Patienten eingesetzt werden (s. «Interaktionen»).
Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und die antifungalen Azol-Derivate hemmen die Biosynthese von Cholesterin auf verschiedenen Stufen. Bei Patienten, welche gleichzeitig Ciclosporin und Fluvastatin erhalten und zusätzlich eine Behandlung mit einem Wirkstoff der Azol-Gruppe benötigen, sollten die Ciclosporin-Spiegel sorgfältig überwacht werden. Patienten mit gleichzeitiger Pilzinfektion sollten vorzugsweise keine Präparate erhalten, welche mit Fluvastatin interagieren.

Homozygote familiäre Hypercholesterolämie
Betreffend der Anwendung von Fluvastatin bei Patienten mit der seltenen Erkrankung «homozygote familiäre Hypercholesterolämie» liegen keine Daten vor.

Pädiatrie
Die Anwendung von Primesin wird bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da keine klinischen Erfahrungen vorliegen.

Interaktionen

Basierend auf Resultaten von in vitro (Mibefradil) und in vivo (Itraconazol und Erythromycin) Studien mit CYP3A4-Hemmern werden keine relevanten Arzneimittel-Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern erwartet, da CYP3A4 eine untergeordnete Rolle spielt beim Metabolismus von Fluvastatin.
Ausserdem ist Fluvastatin weder ein Induktor noch ein Hemmer von CYP3A4. Deshalb sind keine Arzneimittel-Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP3A4-Substraten zu erwarten.

Nahrung: Die Einnahme von Fluvastatin mit dem Nachtessen oder 4 Stunden nach dem Nachtessen hat keine erkennbaren Unterschiede im lipidsenkenden Effekt zur Folge.
Aufgrund der minimalen Auswirkungen von CYP3A4 auf den Fluvastatin-Metabolismus ist eine Interaktion mit Grapefruitsaft nicht zu erwarten.

Ionenaustauscherharze: Fluvastatin soll frühestens 4 Stunden nach Einnahme eines Ionenaustauscherharzes (z.B. Cholestyramin) gegeben werden, um Interaktionen zu vermeiden, bei denen Fluvastatin an das Harz gebunden wird.

Fibrinsäurederivate (Fibrate) und Niacin (Nikotinsäure): Die gleichzeitige Anwendung von Fluvastatin und Gemfibrozil oder Niacin (Nikotinsäure) hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin oder die anderen lipidsenkenden Substanzen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Bezafibrat und Primesin erhöht die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um ca. 50%. In klinischen Studien ergaben sich daraus keine relevanten Auswirkungen auf die Verträglichkeit. Ciclosporin: Studien mit nierentransplantierten Patienten zeigen auf, dass die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin (bis zu 40 mg/d) bei gleichzeitiger stabiler Ciclosporin-Behandlung bei guter Verträglichkeit erhöht wird (AUC von Fluvastatin um 94%); es konnten keine Auswirkungen von Fluvastatin (max. 40 mg/d) auf die Ciclosporin-Blutwerte beobachtet werden. Erfahrungen mit höheren Dosen von Primesin als 40 mg/d liegen nicht vor.

Itraconazol und Erythromycin: Die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin mit den potenten Cytochrom P450 (CYP) 3A4 Hemmern Itraconazol und Erythromycin (nur Einzeldosis untersucht) hat minimale Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin. Aufgrund der minimalen Auswirkungen dieses Enzyms auf den Fluvastatin-Metabolismus, ist nicht zu erwarten, dass andere CYP3A4- Hemmer (z.B. Ketoconazol) die Bioverfügbarkeit von Fluvastatin wesentlich beeinflussen. Betreffend Ciclosporin, siehe oben.

Propranolol, Losartan, Digoxin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin mit Propranolol, Losartan, oder Digoxin treten keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen auf. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten ist bei Verabreichung von Fluvastatin mit diesen Substanzen weder ein Monitoring noch eine Dosierungsanpassung notwendig.

Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer: Die gleichzeitige Gabe von Fluvastatin und Cimetidin, Ranitidin oder Omeprazol hat eine Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin zur Folge (AUC gleich 24-33%). Klinisch ist dies jedoch nicht von Bedeutung. Interaktionsstudien mit anderen H2-Rezeptor-Antagonisten/Protonenpumpenblocker sind nicht durchgeführt worden.

Rifampicin: Wenn Fluvastatin an gesunde Probanden verabreicht wurde, die mit Rifampicin vorbehandelt waren, so führte dies zu einer Reduktion der Bioverfügbarkeit von Fluvastatin um etwa 50%. Obwohl zur Zeit keine klinischen Hinweise vorliegen, dass sich bei Patienten unter Rifampicin-Langzeitbehandlung (z.B. Tuberkulose-Behandlung) die lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin verändert, kann eine angemessene Anpassung der Fluvastatin-Dosierung gerechtfertigt sein, um eine zufriedenstellende Reduktion der Lipidwerte zu erzielen.

Orale Antidiabetika: Bei Patienten, welche zur Behandlung von nicht-Insulin-abhängigem (Typ 2) Diabetes orale Sulfonylharnstoffe (Glibenclamid, Tolbutamid) erhalten, führt die gleichzeitige Verabreichung von Fluvastatin nicht zu einer signifikanten Veränderung in der glykämischen Kontrolle, obwohl die AUC von Glibenclamid im Steady state um ca. 80% ansteigt.

Warfarin und andere Coumarin-Derivate: Bei gesunden Freiwilligen bestand bei Verabreichung von Fluvastatin und Warfarin als Einmaldosis kein Unterschied hinsichtlich Plasmaspiegel und Prothrombinzeit, verglichen mit der alleinigen Gabe von Warfarin. Trotzdem wurde bei Patienten, welche gleichzeitig Fluvastatin und Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten haben, sehr selten über ein isoliertes Auftreten von Blutungen und/oder erhöhte Prothrombinzeiten berichtet. Bei Patienten, die Warfarin oder andere Coumarin-Derivate erhalten, wird daher empfohlen, bei Initiierung bzw. Beendung einer Fluvastatin-Behandlung, sowie bei einer Änderung der Dosierung die Prothrombinzeiten zu überwachen. Es liegen keine Interaktionsstudien mit in der Schweiz verwendeten Antikoagulantien (Acencoumarol, Phenprocoumon) vor.

Phenytoin: Die Grössenordnung der Veränderung in der Phenytoin-Pharmakokinetik bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluvastatin ist relativ klein (im Steady state geschätzte Zunahme der AUC um ca. 33%). Diese Zunahme könnte aber bei Patienten, die hohe Phenytoin-Spiegel zur Anfallskontrolle benötigen, von klinischer Relevanz sein. Bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Substanzen ist ausser in diesen Fällen eine Routineüberwachung des Phenytoin-Plasmaspiegels ausreichend. Aufgrund des minimalen Effektes von Phenytoin auf die Fluvastatin-Pharmakokinetik ist bei gleichzeitiger Verabreichung keine Dosisanpassung von Fluvastatin notwendig.

Schwangerschaft/Stillzeit

Da HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Synthese von Cholesterin und möglicherweise von biologisch wirksamen Cholesterinderivaten reduzieren, können sie für den Fötus oder Säugling schädlich sein. Deshalb sind HMG-CoA-Reduktase-Hemmer während der Schwangerschaft, in der Stillzeit und bei Frauen, bei denen kein wirksamer Konzeptionsschutz besteht, kontraindiziert. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss das Präparat abgesetzt werden.

Stillzeit
Es liegen keine Daten zum Übertritt von Fluvastatin in die Muttermilch vor; deshalb sollte das Präparat während der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeit: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 <1/10), gelegentlich (>1/1000 <1/100), selten (>1/10'000 <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind leichte gastrointestinale Beschwerden, Schlaflosigkeit und Kopfschmerzen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten: Rash, Urticaria.

Sehr selten: andere Hautreaktionen (z.B. Ekzem, Dermatitis, bullöses Exanthem), Gesichtsoedem, Angioödem, Thrombocytopenie, Vasculitis, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen.

Zentrales und peripheres Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Schwindel.

Sehr selten: Parästhesie, Dysästhesie und Hypoästhesie, auch bekannt im Zusammenhang mit bestehenden Störungen des Lipidstoffwechsels, Polyneuropathie.

Gastrointestinaltrakt

Häufig: Dyspepsie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Sodbrennen, Verstopfung, Flatulenz, Diarrhoe.

Leber (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr selten: Hepatitis.

Laborwerte
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und andere lipidsenkende Substanzen wurden mit biochemischen Veränderungen der Leberfunktion in Zusammenhang gebracht. Bei einer geringen Anzahl der Patienten (1-2%) traten gesicherte Erhöhungen der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze auf. Markante Erhöhungen der Kreatinphosphokinase-Spiegel auf mehr als das Fünffache der Normwerte wurden bei einer sehr geringen Anzahl von Patienten beobachtet (0,3-1,0%).

Skelettmuskel, Bindegewebe und Knochen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Selten: Myalgie, Muskelüberempfindlichkeit oder Muskelschwäche, Myopathie.

Sehr selten: Myositis, Rhabdomyolyse. Rhabdomyolyse ist eine potentiell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung.

Überdosierung

In einer plazebokontrollierten Studie mit 40 Hypercholesterolämie-Patienten wurden Dosen von bis zu 320 mg/d (n= 7 pro Dosisgruppe), verabreicht als Primesin retard (80 mg Retardtabletten), während 2 Wochen, gut toleriert.
Es können keine spezifischen Empfehlungen im Hinblick auf die Behandlung einer Überdosierung gemacht werden. Sollte eine Überdosierung auftreten, ist sie symptomatisch zu behandeln und die notwendigen unterstützenden Massnahmen sind zu ergreifen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA04

Wirkungsmechanismus
Fluvastatin ist eine vollsynthetische, cholesterinsenkende Substanz, welche die HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmt. Diese katalysiert die Bildung von Mevalonsäure - einem Vorläufer der Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört - aus HMG-CoA.
Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und liegt als Razemat vor, welches hauptsächlich aus 2 Erythro-Enantiomeren besteht, wobei nur eines davon für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese vermindert die Cholesterin-Konzentration in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Diese Mechanismen bewirken schliesslich eine Reduktion der Cholesterin-Konzentration im Plasma.

Pharmakodynamik
Fluvastatin reduziert in Patienten mit Hypercholesterolämie und gemischter Dyslipidämie das Gesamt-Cholesterin (total-C), das LDL-Cholesterin (LDL-C), das Apolipoprotein B (apo-B) sowie die Triglyceride (TG) und erhöht das HDL-Cholesterin (HDL-C). Die therapeutische Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale Wirkung innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Die Wirkung bleibt während der chronischen Behandlung erhalten.

Klinische Wirksamkeit
In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1700 Patienten (primäre Hypercholesterolämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Primesin retard (80 mg/d) und Primesin (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Primesin 1× täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Primesin retard (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.

Tabelle 1: Ansprechraten in % LDL-C Reduktion nach 4 Wochen (gepoolte Daten aus den 3 Vergleichsstudien)

---------------------------------------------------- 
% Ansprechrate

Tabelle 2: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (alle Patienten)

---------------------------------------------------- 
Medikament  total-  LDL-C  HDL-C  HDL-C  apo-B  TG*  
            C                     (base-             
                                   line

Tabelle 3: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (Primäre gemischte Dyslipidämie)

---------------------------------------------------- 
Medikament   total-C   LDL-C   HDL-C   apo-B   TG*   
---------------------------------------------------- 
Primesin     -17%      -23%    +7%     -17%    -18%  
(40 mg,                                              
1×/d)                                                
---------------------------------------------------- 
Primesin     -24%      -33%    +13%    -24%    -25%  
retard                                               
(80 mg,                                              
1×/d)                                                
----------------------------------------------------

Pharmakokinetik

Absorption
Fluvastatin wird von gesunden Probanden nach Nüchterneinnahme einer Lösung rasch und vollständig (98%) resorbiert. Nach oraler Verabreichung von Primesin retard Retardtabletten ist die Absorptionsrate im Vergleich zu den Kapseln langsamer (tmax von Primesin retard ca. 3 Stunden, tmax von Primesin ca. 1 Stunde), während die durchschnittliche Verweildauer (mean residence time) von Fluvastatin um ca. 4 Stunden verlängert wird. Nach einer Mahlzeit wird der Wirkstoff langsamer resorbiert. Nach Einnahme einer Kapsel Primesin/-mite wird die Spitzenkonzentration im Plasma nach etwa 1 Stunde erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen betragen etwa 140 bzw. 365 ng/ml.
Die AUC ist unabhängig davon, ob Fluvastatin zusammen mit einem fettarmen Abendessen oder 4 Stunden danach eingenommen wird. Die absolute Bioverfügbarkeit von Primesin/-mite, berechnet auf Grund der systemischen Blutspiegel, beträgt 24%. Nach einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um ca. 50% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fluvastatin ist nicht linear; die Dosisverdoppelung von 40 mg auf 80 mg (1 Kapsel Primesin à 40 mg, 2× täglich) führt zu einer AUC- und Cmax-Erhöhung von rund 50% (sättigbarer First-pass Effekt).
AUC und Cmax sind nach Einnahme von Primesin retard im Vergleich zu Primesin (höherer First-pass Effekt wegen verzögerter Freisetzung von Fluvastatin) deutlich reduziert. Die Bioverfügbarkeit von Primesin retard (80 mg) beträgt ca. 25% derjenigen von Primesin (2 Kapseln à 40 mg).

Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/f) beträgt 330 l. Im Plasma ist die Substanz zu mehr als 98% an Proteine gebunden, und dies wird weder durch die Fluvastatin-Konzentration noch durch Warfarin, Salicylsäure oder Glibenclamid beeinflusst.

Metabolismus
Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus; dort finden auch die wichtigsten Metabolisierungsschritte statt. Im Blut zirkulieren im wesentlichen die aktive Substanz und der pharmakologisch inaktive Metabolit N-Desisopropylpropionsäure. Die hydroxylierten Metaboliten sind zwar pharmakologisch aktiv, zirkulieren jedoch nicht im Blut.
Es existieren mehrere, alternative Cytochrom P450 (CYP450) Abbauwege und dennoch reagiert der Metabolismus von Fluvastatin relativ unempfindlich auf eine CYP450-Hemmung, welche der Hauptgrund vieler unerwünschter Arzneimittelinteraktionen ist.
Das hemmende Potential von Fluvastatin auf die bekannten CYP-Isoenzyme wurde in mehreren detaillierten in vitro Studien untersucht. Dabei hat sich gezeigt, dass Fluvastatin ein starker Hemmer von CYP2C9 ist, dadurch den Metabolismus von Substanzen beeinflusst, welche durch das CYP2C9 metabolisiert werden. Trotz des aufgrund dieser Untersuchungen bestehenden Potentials für kompetitive Interaktionen zwischen Fluvastatin und CYP2C9-Substraten wie Diclofenac, Phenytoin, Tolbutamid und Warfarin, ist die Interaktion aufgrund klinischer Daten unwahrscheinlich (s. «Interaktionen»).
Da das CYP3A4-Enzym eine geringe Bedeutung spielt beim Fluvastatin-Metabolismus, sollten CYP3A4-Hemmer den Fluvastatin-Metabolismus insgesamt nicht beeinflussen.
Desgleichen sollten CYP3A4-Substrate durch Fluvastatin nicht beeinflusst werden, da Fluvastatin weder als Induktor noch als Hemmer von CYP3A4 bekannt ist (IC 50 >100 µM).

Elimination Nach Gabe von 3H-Fluvastatin an gesunde Probanden werden im Urin etwa 6% und in den Faeces 93% der Radioaktivität wieder gefunden, wobei weniger als 2% der gesamten ausgeschiedenen Radioaktivität auf Fluvastatin entfallen. Die Plasmaclearance (Cl/f) beim Menschen wurde mit 1,8 ± 0,8 l/min berechnet. Die Steady-State-Plasmakonzentrationen ergeben keinen Hinweis auf eine Kumulation nach Gabe von 80 mg/d. Nach oraler Gabe von 40 mg Fluvastatin betrug die terminale Halbwertszeit 2,3 ± 0,9 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Da Fluvastatin überwiegend über die Galle ausgeschieden wird und einem ausgeprägten präsystemischen Metabolismus unterliegt, ist nicht auszuschliessen, dass die Substanz bei Patienten mit Leberinsuffizienz kumulieren kann.
Die Plasmakonzentrationen von Fluvastatin sind normalerweise vom Alter und vom Geschlecht unabhängig. Trotzdem wurde bei Frauen und älteren Leuten ein Trend zu verstärktem Ansprechen beobachtet.

Präklinische Daten

Kanzerogenität
Bei Fluvastatin-Plasmaspiegeln, die etwa um das 9-, 13-, und 26- bzw. 35fache höher waren als beim Menschen nach einer oralen Gabe von 40 mg, traten bei Ratten im Vormagen squamöse Papillome sowie unter 24 mg/kg/Tag 1 Karzinom auf. Dies wurde als Folge der durch den direkten Kontakt mit Fluvastatin bedingten, langdauernden Hyperplasie interpretiert, weniger jedoch als eine systemische (gentoxische) Wirkung. Darüber hinaus war die Inzidenz follikulärer Adenome und Karzinome der Schilddrüse erhöht bei männlichen Ratten, die zunächst 1 Jahr mit 18 mg/kg/Tag und ein weiteres Jahr mit 24 mg/kg/Tag behandelt worden waren. Die Zunahme dieser Neubildungen bei männlichen Ratten unter Fluvastatin steht im Einklang mit speziesspezifischen Befunden bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern. Adenome oder Karzinome der Leber wurden unter Fluvastatin nicht beobachtet.
Eine an Mäusen mit 0,3, 15 und 30 mg/kg/Tag durchgeführte Kanzerogenitätsstudie zeigte - ähnlich wie bei Ratten - einen statistisch signifikanten Anstieg von squamösen Papillomen des Vormagens bei männlichen ebenso wie bei weiblichen Tieren bei 30 mg/kg/Tag, sowie bei weiblichen Tieren bei 15 mg/kg/Tag. Diese Dosierungen entsprechen in etwa dem 0,2-, 10- bzw. 30fachen der Plasmaspiegel beim Menschen nach oraler Gabe von 40 mg.

Mutagenität
Fluvastatin wurde in vitro und in vivo sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung ausführlich auf Mutagenität untersucht. In keinem der Untersuchungssysteme fanden sich Hinweise auf ein mutagenes Potential.
Folgende Testsysteme wurden eingesetzt: Ames-Test mit mutierten Stämmen von Salmonella typhimurium oder Escherichia coli, Test auf maligne Transformation an BALB/3T3-Zellen, ausserplanmässige DNA-Synthese in primären Rattenleberzellen, Chromosomenaberrationstests an V79-Zellen und HGPRT-Tests an V79-Zellen von chinesischen Hamstern sowie Micronucleustests bei Mäusen und Ratten.

Reproduktionstoxizität
Bei Ratten wurden Untersuchungen mit 0,6, 2 und 6 mg/kg/Tag bei weiblichen, mit 2, 10 und 20 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren durchgeführt. Bei keiner dieser Dosierungen ergaben sich Beeinträchtigungen von Fertilität oder Reproduktionsleistung. Teratogenitätsstudien an Ratten und Kaninchen zeigten maternale Toxizität bei hohen Dosen, ergaben jedoch keinerlei Hinweise auf ein embryotoxisches oder teratogenes Potential.
Eine Studie an weiblichen Ratten, die im dritten Trimester 12 und 24 mg/kg/Tag Fluvastatin täglich erhielten, zeigte peripartale Sterblichkeit bei Muttertieren. Ebenso trat fetale und neonatale Letalität auf. Bei der niedrigen Dosis von 2 mg/kg/Tag wurden weder bei den Muttertieren noch bei den Feten Effekte gesehen.
In einer zweiten Studie mit Dosen von 2, 6, 12 und 24 mg/kg/Tag bestätigten sich diese Ergebnisse. Es wurde daraufhin eine modifizierte peri- und postnatale Studie mit 12 bzw. 24 mg/kg/Tag durchgeführt. Dabei wurde Mevalonsäure, ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, substituiert bzw. nicht substituiert. Dass durch die gleichzeitige Gabe von Mevalonsäure sowohl die mütterliche als auch die neonatale Sterblichkeit vollständig verhindert werden konnte, ist ein indirekter Beweis für den pharmakodynamischen Effekt von Fluvastatin - Hemmung der HMG-CoA-Reduktase und damit der Mevalonsäuresynthese - der sich während der Schwangerschaft stärker auswirkt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise
Primesin soll nicht über 25 °C gelagert werden.

Zulassungsvermerk

57306, 57307 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Schwarz Pharma AG, 4142 Münchenstein.

Stand der Information

Juni 2004.