Pharmakokinetik

Absorption
Bei 22 HIV-infizierten Patienten, die im Rahmen einer Studie mit Crossover-Design zweimal täglich mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg behandelt wurden und im Nüchternzustand oder nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (46 g Fett, 1091 Kcal) drei aufeinanderfolgende Dosen erhielten, betrug die AUC0–12 von Saquinavir 10320 ng × h/ml bzw. 34926 ng × h/ml. Bis auf einen Patienten erreichten alle im Nüchternzustand eine Ctrough über dem therapeutischen Schwellenwert. Dennoch sollte Invirase/Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit verabreicht werden.
Im Anschluss an die Verabreichung einer Einmaldosis von 600 mg an gesunde Freiwillige zusammen mit einer Mahlzeit betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 4% (Variationskoeffizient: 73%, Bereich: 1% bis 9%). Die geringe Bioverfügbarkeit wird auf eine Kombination von unvollständiger Absorption (ungefähr 30%) und einen ausgeprägten Effekt der ersten Leberpassage zurückgeführt. Dabei spielt der pH-Wert des Magens für die stark erhöhte Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine untergeordnete Rolle.
HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase (Saquinavir) erhielten mit der Anweisung, Saquinavir nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit einzunehmen, wiesen doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (Cmax) auf wie die der gesunden Probanden (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Mittlere (% VK) AUC und Cmax bei Patienten und gesunden Probanden

Saquinavir ist ein Substrat für das MDR1-Multidrug-Transporter-P-Glykoprotein (P-gp), was einerseits die tiefe orale Bioverfügbarkeit von Saquinavir und andererseits die intrazellulären Konzentration von Saquinavir beeinflussen könnte.
Bei HIV-infizierten Patienten führte die Gabe von Invirase/Ritonavir bzw. Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg oder 400/400 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden zu systemischen Expositionen von Saquinavir, die ähnlich oder grösser als diejenigen sind, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln 1200 mg dreimal täglich erzielt werden (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: AUC- und Cmax-Werte bei Patienten nach Mehrfachgaben von Invirase geboostet mit Ritonavir oder ohne Ritonavir. Mittelwerte (% VK resp. 95% VB)

τ = Dosisintervall, d.h. 8 Stunden bei 3× täglicher und 12 Stunden bei 2× täglicher Dosierung
Cmin= Plasmakonzentration am Ende des Dosisintervalls
* Ergebnisse sind Mittelwerte (95% VB)
Bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Invirase/Ritonavir-Behandlung mit einer modifizierten Dosierung von 500 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den ersten 7 Behandlungstagen und Erhöhung auf 1000 mg Invirase zweimal täglich mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich an den anschliessenden 7 Tagen erhielten, erreichten die systemischen Invirase-Konzentrationen über alle Studientage gerechnet im Allgemeinen den Bereich der historischen Steady-State-Werte der Standarddosierung von 1000 mg/100 mg Invirase/Ritonavir BID oder überschritten diesen Wert (siehe Tabellen 9 und 10).
Tabelle 10: Mittlere (VK %) PK-Parameter nach Verabreichung der modifizierten Invirase/Ritonavir-Dosierung bei behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Patienten, die eine Therapie mit Invirase/Ritonavir begannen

Die Bioäquivalenz von Invirase 500 mg Filmtabletten und Invirase 200 mg Kapseln wurde bei 87 gesunden männlichen und 7 weiblichen Probanden am Gesamtkollektiv nachgewiesen, die entweder 1000 mg (2× 500 mg) Invirase Filmtabletten oder (5× 200 mg) Invirase Kapseln nach den Mahlzeiten in Kombination mit zweimal täglich 100 mg Ritonavir erhielten. Die mittleren Expositionsquotienten für die Invirase Filmtabletten wurden auf 1,10 für die AUC0-∞ und auf 1,19 für die Cmax im Vergleich zu den Invirase Hartgelatinekapseln geschätzt. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle waren 1,04-1,16 beziehungsweise 1,14-1,25. Die 7 weiblichen Probanden hatten eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den 87 männlichen Probanden (AUC +56%, Cmax + 26%). Der signifikante geschlechtsabhängige Effekt konnte nicht über das geringere Körpergewicht oder Alter der weiblichen Probanden erklärt werden.
Distribution
Saquinavir verteilt sich stark im Gewebe. Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 12 mg Saquinavir wurde im Verteilungsgleichgewicht ein mittleres Verteilungsvolumen von 700 l bestimmt. Saquinavir wird zu einem hohen Anteil an Proteine gebunden (98%). Dieser ist im Bereich von 15-700 ng/ml unabhängig von der Konzentration.
Bei zwei Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase erhalten hatten, waren die Konzentrationen von Saquinavir in der Cerebrospinalflüssigkeit gering im Vergleich zu den Konzentrationen in den entsprechenden Plasmaproben.
Metabolismus
Saquinavir wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Mehr als 96% einer radioaktiv markierten intravenösen Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung im Stuhl. 88% einer radioaktiv markierten oral verabreichten Dosis erscheinen innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung im Stuhl und 1% im Urin. In-vitro-Arbeiten haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Die renale Ausscheidung spielt bei der Elimination von Saquinavir nur eine sehr unbedeutende Rolle (<4%). Das metabolische Profil von Saquinavir wurde in Galle, Plasma und Mikrosomen von Ratten und in Mikrosomen von anderen Spezies, einschliesslich des Menschen, untersucht. Saquinavir wird rasch zu einer Reihe von mono- und dihydroxylierten inaktiven Substanzen abgebaut.
Elimination
Die systemische Clearance ist sehr schnell, 80 l/Stunde, was annähernd dem hepatischen Plasmadurchfluss entspricht. Die systemische Clearance war nach intravenösen Einzeldosen von 6, 36 und 72 mg, welche über 3 Stunden infundiert wurden, konstant. Die Halbwertzeit des Arzneimittels betrug 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Es liegen bisher keine Daten vor. Nur 1% von Saquinavir wird im Urin ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz dürfte deshalb die Eliminationskinetik nur minimal beeinflusst werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei 7 HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Grad B Score 7 bis 9) wurde die Auswirkung der Leberfunktionsstörung auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Saquinavir/Ritonavir (1000 mg/100 mg zweimal täglich über 14 Tage) untersucht. Die Studie beinhaltete eine Kontrollgruppe bestehend aus 7 HIV-infizierten Patienten mit normaler Leberfunktion, die hinsichtlich Alter, Geschlecht, Gewicht und Tabakkonsum mit den Patienten mit Leberfunktionsstörung vergleichbar waren. Die Mittelwerte (prozentuale Variationskoeffizienten in Klammern) der AUC0-12 und Cmax für Saquinavir betrugen bei den HIV-infizierten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 24,3 (102%) µg·h/ml bzw. 3,6 (83%) µg/ml. In der Kontrollgruppe betrugen die entsprechenden Werte 28,5 (71%) µg·h/ml und 4,3 (68%) µg/ml. Das geometrisch mittlere Verhältnis (Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter bei Patienten mit Leberfunktionsstörung zu denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion) (90%-Konfidenzintervall) betrug sowohl für die AUC0-12 als auch für die Cmax 0,7 (0,3 bis 1,6), was auf eine Reduzierung der pharmakokinetischen Exposition bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um etwa 30% hinweist. Die Ergebnisse basieren auf den Gesamtkonzentrationen (proteingebunden und ungebunden). Die ungebundenen Konzentrationen im Steady State wurden nicht untersucht. Bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung scheint basierend auf begrenzten Daten keine Dosisanpassung angezeigt zu sein. Eine engmaschige Überwachung der Sicherheit (einschliesslich Anzeichen kardialer Arrhythmien) und des virologischen Ansprechens wird aufgrund der erhöhten Variabilität der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir bei dieser Patientengruppe empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Lebererkrankungen»).
Geschlechtsspezifischer Effekt
Ein geschlechtsspezifischer Effekt auf die Pharmakokinetik von Invirase 200 mg Kapseln, die als Einmaldosis von 600 mg an 71 gesunde Probanden verabreicht wurden, wurde nicht beobachtet.
In der Bioäquivalenzstudie, in der Invirase 500 mg Filmtabletten mit Invirase 200 mg Kapseln in Kombination mit Ritonavir verglichen wurden, wurde ein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet: Frauen hatten eine höhere Saquinavir-Exposition als Männer (AUC 56%, Cmax26%). Es fand sich kein Hinweis darauf, dass Alter und Körpergewicht den Geschlechtsunterschied in dieser Studie erklären könnten. Die Invirase 500 mg Filmtabletten wurden nicht in therapeutischen Studien untersucht.