Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AE09
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Das Humane Immundefizienz-Virus (HIV-1) kodiert für eine Aspartylprotease, die für die Spaltung und Reifung viraler Proteinvorstufen essenziell ist. Tipranavir ist ein nicht-peptidischer Hemmstoff der HIV-1-Protease und hemmt die Virusreplikation, indem die Reifung der viralen Partikel verhindert wird.
Antivirale Aktivität in vitro
Tipranavir hemmt die Replikation von HIV-1-Laborstämmen und klinischen Isolaten in akuten T-Zell-Infektions-Modellen mit einer effektiven 50%-igen bzw. 90%-igen Konzentration (EC50 und EC90) im Bereich von 0,03-0,07 µM (18-42 ng/ml) bzw. 0,07-0,18 µM (42-108 ng/ml). Tipranavir zeigt in vitro eine antivirale Aktivität gegenüber einer breiten Gamme von HIV-1 Gruppe M Clade non-B-Subtyp Isolaten (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Isolate der Gruppe O und HIV-2-Isolate haben eine verminderte in vitro Empfindlichkeit gegenüber Tipranavir (EC50 im Bereich von 0,164-1 µM bzw. 0,233-0,522 µM).
Proteinbindungsstudien zeigten, dass die antivirale Aktivität von Tipranavir in Gegenwart von menschlichem Serum im Mittel um das 3,75-fache sinkt. Bei der in vitro Anwendung in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen hat Tipranavir mit Protease-Hemmern einen additiven bis antagonistischen Effekt (Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und im Allgemeinen einen additiven Effekt mit NNRTI (Delavirdin, Efavirenz und Nevirapine) und NRTI (Abacavir, Didanosine, Emtricitabine, Lamivudine, Stavudine, Tenofovir und Zidovudin). Aptivus wirkte mit dem HIV-Fusions-Hemmer Enfuvirtide synergetisch. Die in vitro Kombination von Tipranavir mit Adefovir oder Ribavirin, welche zur Behandlung der viralen Hepatitis verwendet werden, zeigte kein Antagonismus.
Resistenz
In vitro verläuft die Resistenzentwicklung gegen Tipranavir langsam und vielschichtig. In einem besonderen in vitro-Experiment zur Resistenz wurde nach 9 Monaten ein HIV-1-Isolat mit 87facher Resistenz gegen Tipranavir ausgewählt. Es enthielt 10 Mutationen in der Protease: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V sowie eine Mutation an der CA/P2 Spaltstelle des gag-Polyproteins. Ergebnisse der durch die ortsgerichtete Mutagenese vorgenommenen Modifizierungen ergaben, dass 6 Mutationen in der Protease vorhanden sein mussten (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V), um eine mehr als 10fache Resistenz gegen Tipranavir hervorzurufen. Der Genotyp mit allen 10 Mutationen hatte eine 69fache Resistenz gegen Tipranavir zur Folge. In vitro besteht eine umgekehrte Korrelation zwischen dem Resistenzgrad gegen Tipranavir und der Replikationsfähigkeit des Virus. Rekombinante Viren mit einer ≥3fachen Resistenz gegen Tipranavir wachsen mit weniger als 1% der Wachstumsrate von HIV-1-Wildtypen unter den gleichen Bedingungen. Tipranavir-resistente Viren, die in vitro aus HIV-1-Wildtypen hervorgehen, haben eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Protease-Hemmern Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Nelfinavir und Ritonavir, bleiben aber empfindlich gegenüber Saquinavir.
Mittels einer Reihe von multiplen schrittweisen Regressionsanalysen von Genotypen aus allen klinischen Prüfungen, die vor Beginn und während der Behandlung isoliert wurden, sind 16 Aminosäuren mit einer verringerten Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder mit einer reduzierten Antwort auf die Viruslast nach 24 Wochen in Verbindung gebracht worden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V. Klinische Isolate, die eine über 10fach verringerte Tipranavir-Empfindlichkeit aufwiesen, enthielten mehr als acht Tipranavir-assoziierte Mutationen. In klinischen Phase-II und Phase-III-Prüfungen stellte sich anhand von 276 Patienten, bei denen Genotypen während der Behandlung isoliert wurden, heraus, dass unter einer Behandlung mit Aptivus vorwiegend die Mutationen L33F/I/V, V82T/L und I84V auftreten. In der Regel ist für eine reduzierte Empfindlichkeit eine Kombination aller drei Mutationen erforderlich. Mutationen an Position 82 erfolgen über zwei Wege: einerseits aus einer vorbestehenden Mutation 82A, die zu 82T mutiert, andererseits aus dem Wildtyp 82V, der zu 82L mutiert.
In einer Studie an 373 nicht vorbehandelten Patienten ist bei 17 Patienten, welche nach Behandlung mit einem Aptivus/Ritonavir-haltigen Regime einen virologischen Rebound zeigten, die Entwicklung einer Proteaseresistenz untersucht worden. Von diesen untersuchten Patienten, deren Virus zu Studienbeginn keine vorbestehenden Protease-Hemmer-Mutationen aufwies, hatte kein der Viren eine Protease-Hemmer-Resistenz entwickelt.
Bei 28 Kindern und Jugendlichen aus der klinischen Studie 1182.14, bei denen es zu einem virologischen Versagen oder zum Nicht-Ansprechen kam, waren die auftretenden Aminosäuren-Codon-Substitutionen den bei Erwachsenen beobachteten vergleichbar. Wie bei Erwachsenen war die verminderte Tipranavir-Empfindlichkeit bei Kindern und Jugendlichen mit dem Auftreten von Mutationen verbunden.
Kreuzresistenz
Tipranavir behält eine signifikante antivirale Aktivität (< 4fache Resistenz) gegen die Mehrzahl der klinischen HIV-1-Isolate, die nach der Behandlung eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber den gegenwärtig zugelassenen Protease-Hemmern aufweisen: Amprenavir, Atazanavir, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Nelfinavir und Saquinavir. Eine mehr als 10fache Resistenz gegenüber Tipranavir ist selten (< 2,5% der untersuchten Isolate) bei Viren, die von mehrfach vorbehandelten Patienten stammen, welche bereits eine Behandlung mit mehreren peptidischen Protease-Hemmern erhalten haben.
EKG-Auswertung
QT-Verlängerung: Aptivus/Ritonavir verlängerte in therapeutischen Dosen weder das QTc-Intervall noch wurden QT-Verlängerungen induziert. Aptivus/Ritonavir in therapeutischen Dosen führte nicht zu klinisch relevanten EKG-Wirkungen. Demzufolge verlängert Tipranavir in therapeutischen Dosen zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir das QTc-Intervall nur geringfügig, (3,2 msec, obere Grenze 95% Konfidenzintervall = 5,6 msec) bei höheren Dosen (750 mg/200 mg) um 8,3 msec, obere Grenze des 95% Konfidenzintervall = 10,9 msec).
Beschreibung der klinischen Studien
Die folgenden klinischen Ergebnisse entstammen den Analysen der 48-Wochen-Daten aus den laufenden klinischen Prüfungen (RESIST-1 und RESIST-2). Gemessen wurde der Einfluss auf den HIV-RNA-Spiegel und die CD4-Zellzahlen im Plasma. Derzeit liegen keine Ergebnisse aus kontrollierten Studien vor, welche die Wirkung von Aptivus auf die Progression der HIV-Krankheit bewerten.
Therapie-erfahrene erwachsene Patienten
Bei RESIST-1 und RESIST-2 handelt es sich umlaufende, randomisierte offene multizentrische Studien an HIV-positiven Patienten, welche bereits eine 3-Klassen-Kombinationsbehandlung erhalten hatten. Geprüft wird die Behandlung mit Aptivus in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (500 mg/200 mg zweimal täglich) plus einer optimierten Begleittherapie (OBT), die für jeden Patienten individuell entsprechend der Resistenztests des Genotyps und der Krankengeschichte zusammengestellt wird. Das Vergleichsregime beinhaltet einen mit Ritonavir geboosterten Protease-Hemmer (CPI/r; ebenfalls individuell bestimmt) plus einer OBT. Als mit Ritonavir geboosterter Protease-Hemmer wurde Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir gewählt.
Alle Patienten hatten zuvor mindestens zwei antiretrovirale Behandlungsregime mit Protease-Hemmern erhalten und waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie Therapieversager im Hinblick auf das Behandlungsregime mit Protease-Hemmern.
Bei Studienbeginn musste mindestens eine primäre Genmutation der Protease an der Stelle 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V oder 90M vorliegen, jedoch nicht mehr als zwei Mutationen in den Codons 33, 82, 84, oder 90.
Nach 8 Wochen hatten Patienten im Vergleichsarm, welche die im Prüfplan definierten Kriterien für ein anfängliches virologisches Nichtansprechen erfüllten, die Alternative, die Behandlung abzubrechen und in eine separate Roll-over-Studie mit Aptivus/Ritonavir zu wechseln.
In der primären Analyse der zusammengefassten RESIST-Studien wurden 1483 Patienten (Aptivus/Ritonavir n=746, CPI/Ritonavir n=737) berücksichtigt. Die Patientengruppen hatten ein medianes Alter von 43 Jahren (17-80) bzw. 42 Jahren (21-72) für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. 84% bzw. 88% der Patienten waren männlich, 77% bzw. 74% Weisse, 12,6% bzw. 13,3% Schwarze und 0,7% bzw. 1,2% Asiaten für Aptivus/Ritonavir bzw. CPI/Ritonavir. In den Aptivus/Ritonavir- bzw. CPI/Ritonavir-Gruppen lag der mediane Ausgangswert der CD4-Zahlen bei 158 bzw. 166 Zellen/mm3 (interquartile ranges (IQRs): 66-285 bzw. 53-280 Zellen/mm3); der mediane Ausgangswert für die Plasma-HIV-1-RNA war 4,79 bzw. 4,80 log10 Kopien/ml (IQRs: 4,32-5,24 bzw. 4,25-5,27 log10 Kopien/ml). Ansprechen auf die Behandlung und Ergebnisse der randomisierten Behandlung in Woche 48 sind in folgender Tabelle gezeigt.
Ergebnisse der 48-wöchigen randomisierten Behandlung (Zusammengefasste Daten aus RESIST-1 und RESIST-2 bei Therapie-erfahrenen Patienten)

* Kombinierter Endpunkt, definiert als Patienten mit nachgewiesener RNA-Senkung um 1 log10 vom Ausgangswert sowie ohne Anzeichen eines Therapieversagens.
** Patienten, die nicht mehr zur Nachbehandlung gekommen sind, das Protokoll verletzt haben, das Einverständnis widerrufen haben, oder andere Gründe.
*** Vergleichs-Protease-Hemmer: LPV/r 400/100 mg zweimal täglich, IDV/r 800/100 mg zweimal täglich, SQV/r 1000/100 mg zweimal täglich oder 800/200 mg zweimal täglich, APV/r 600/100 mg zweimal täglich.
Die Daten aus den RESIST-Studien belegen ausserdem, dass die Kombinationsgabe von Aptivus zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir in Woche 48 zu einem besseren Ansprechen auf die Behandlung führt, wenn die optimierte Begleittherapie (OBT) genotypisch wirksame antiretrovirale Wirkstoffe enthält (z.B. Enfuvirtid).
Über einen Behandlungszeitraum von 96 Wochen hinweg betrug der mediane Zeitraum bis zum Therapieversagen bei den Aptivus/Ritonavir-behandelten Patienten 115 Tage gegenüber 0 Tagen bei den Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir-behandelten. Bei Patienten, die neu auf Enfuvirtid eingestellt wurden (definiert als erstmalige Enfuvirtid-Behandlung), betrug der mediane Zeitraum bis zum Therapieversagen 587 Tage bei den mit Aptivus/Ritonavir behandelten Patienten gegenüber 60 Tagen bei den CPI/Ritonavir-behandelten Patienten.
Analyse der Tipranavir-Resistenz bei Therapie-erfahrenen Patienten
Die Ansprechraten auf Aptivus/Ritonavir wurden mittels Tipranavir-Genotyp und -Phänotyp zu Studienbeginn untersucht. Beurteilt wurde der Zusammenhang zwischen der phänotypischen Tipranavir-Empfindlichkeit zu Studienbeginn, der mit einer Tipranavir-Resistenz einhergehenden Mutationen und dem Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie.
Mit Tipranavir-Resistenz assoziierte Mutationen:
Das virologische und therapeutische Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie wurde bei Patienten, die an den klinischen Prüfungen RESIST-1 und RESIST-2 teilnahmen, mittels eines Tipranavir-assoziierten Mutations-Punktwertes in Abhängigkeit vom Genotyp zu Studienbeginn untersucht. Dieser Punktwert (welcher der jeweiligen Anzahl der insgesamt 16 Aminosäuren entspricht, die mit eingeschränkter Tipranavir-Empfindlichkeit und/oder vermindertem Ansprechen der Viruslast assoziiert werden: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D und 84V) wurde zu Studienbeginn den viralen Proteasesequenzen zugeordnet. Es wurde eine Korrelation zwischen dem Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen und dem Ansprechen auf die Aptivus/Ritonavir-Therapie in den Studienwochen 2 und 48 gefunden.
Nach 48 Wochen sprach ein höherer Prozentsatz der Patienten, die Aptivus und niedrig dosiertes Ritonavir erhielten, auf die Behandlung an, als von Patienten unter Vergleichs-Protease-Hemmer/Ritonavir. Dies gilt für nahezu alle möglichen Kombinationen von Mutationen mit genotypischer Resistenz (Tabelle 1).
Tabelle 1. Prozentsatz der Patienten mit Ansprechen auf die Behandlung in Woche 48 (bestätigter Rückgang der Viruslast um ≥1 log10 Kopien/ml gegenüber dem Ausgangswert), in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten.

1 Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden
Eine bis zu Studienwoche 48 anhaltende Verminderung der HIV-1-RNA (Tabelle 2) wurde hauptsächlich bei denjenigen Patienten beobachtet, die Aptivus/Ritonavir erhielten und gleichzeitig neu auf Enfuvirtid eingestellt wurden. Wenn Patienten Aptivus/Ritonavir erhielten und nicht gleichzeitig neu auf Enfuvirtid eingestellt waren, wurde gegenüber der Neueinstellung auf ENF eine verminderte Ansprechrate in Woche 48 beobachtet.
Tabelle 2. Durchschnittlicher Rückgang der Viruslast von Studienbeginn bis Woche 48, in Abhängigkeit vom Punktwert der Tipranavir-assoziierten Mutationen zu Studienbeginn und von der Anwendung von Enfuvirtid bei RESIST-Patienten.

1 Patienten ohne ENF-Behandlung und mit ENF vorbehandelte Patienten, die mit ENF weiterbehandelt wurden
Proteasemutationen an den Positionen 33, 82, 84 und 90:
Mutationen an zwei, drei oder mehr dieser Positionen führten zu verminderter Empfindlichkeit gegenüber Aptivus/Ritonavir; vier Mutationen führten zur Resistenz.
Phänotypische Tipranavir-Resistenz:
Eine phänotypische IC50-Erhöhung («Fold Change») bei Studienbeginn korreliert mit einem verminderten virologischen Ansprechen auf Tipranavir. Isolate mit einer zu Studienbeginn um das 0- bis 3-fache erhöhten IC50 werden als empfindlich eingestuft; bei Isolaten mit einer 3- bis 10-fach erhöhten IC50 ist die Empfindlichkeit herabgesetzt; Isolate mit einer mehr als 10-fach erhöhten IC50 sind resistent.
Schlussfolgerungen hinsichtlich der Relevanz bestimmter Mutationen oder Mutationsmuster sind vorläufig und können sich durch zusätzliche Daten ändern. Es wird empfohlen, bei der Analyse von Resistenztest-Ergebnissen immer aktuelle Interpretations-Datenbanken heranzuziehen.
Klinische Wirksamkeit