Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX23
Pharmakotherapeutische Gruppe: weitere Antineoplastika
Wirkungsmechanismus
Mitotan ist eine Substanz, die zytotoxisch auf die Nebennieren wirkt, auch wenn sie offenbar auch eine Nebenniereninhibition ohne Zellzerstörung verursachen kann. Sein biochemischer Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Die zur Verfügung stehenden Daten lassen darauf schliessen, dass Mitotan den Stoffwechsel von Steroiden modifiziert und auch die Nebennierenrinde direkt unterdrückt. Durch die Anwendung von Mitotan wird der extra-adrenale Stoffwechsel des Kortisols beim Menschen verändert, was zu einer Reduzierung der messbaren 17-Hydroxy-Kortikosteroide führt, auch wenn der Plasmaspiegel der Kortikosteroide nicht sinkt. Mitotan erhöht offenbar die Bildung des 6-beta-Hydroxycholesterins.
Pharmakodynamik
Nicht anwendbar.
Klinische Wirksamkeit
Mitotan wurde noch nicht in einem umfassenden klinischen Entwicklungsprogramm untersucht. Die verfügbaren klinischen Informationen stammen hauptsächlich aus veröffentlichten Daten von Patienten mit inoperablem oder metastasierendem Nebennierenkarzinom. In Bezug auf die Gesamtüberlebensrate kommen vier Studien zu dem Schluss, dass die Behandlung mit Mitotan die Überlebensrate nicht erhöht, wohingegen in fünf weiteren Studien festgestellt wird, dass es zu einem Anstieg der Überlebensrate kommt. Unter den Letzteren stellten drei Studien einen solchen Anstieg nur bei Patienten fest, bei denen der Mitotanspiegel im Plasma über 14 mg/l lag.
Die Mitotanspiegel im Plasma und der mögliche Zusammenhang mit seiner Wirksamkeit wurden in der FIRM ACT-Studie untersucht, einer randomisierten, prospektiven, kontrollierten, offenen, multizentrischen Parallelgruppen-Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin plus Mitotan (EDP/M) mit derjenigen von Streptozotocin plus Mitotan (Sz/M) als Erstlinientherapie bei 304 Patienten. Die Analyse von Patienten, die mindestens einmal innerhalb von sechs Monaten Mitotanspiegel im Plasma ≥ 14 mg/l erreichten, gegenüber Patienten, deren Mitotanspiegel < 14 mg/l waren, könnte darauf hinweisen, dass Patienten mit Mitotanspiegeln im Plasma ≥ 14 mg/l eine Verbesserung der Krankheitskontrolle erreichen könnten (62,9 % gegenüber 33,5 %; p< 0.0001). Dieses Ergebnis muss jedoch mit Vorsicht betrachtet werden, da die Untersuchung der Mitotanwirkungen nicht den primären Endpunkt der Studie darstellte.
Ausserdem löst Mitotan eine Nebenniereninsuffizienz aus, die bei Patienten mit sekretierendem Nebennierenkarzinom zum Verschwinden des Cushing-Syndroms führt und eine Hormonsubstitutionstherapie erforderlich macht.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die klinischen Informationen stammen zum grössten Teil aus einer prospektiven Studie (n=24) mit Kindern und Jugendlichen im Alter von 5 Monaten bis 16 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose (Median: 4 Jahre), die einen nicht resezierbaren Primärtumor aufwiesen oder bei denen ein Wiederauftreten des Tumors oder eine Metastasierung vorlag; die meisten der Kinder (75 %) wiesen endokrine Symptome auf. Mitotan wurde allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie mit verschiedenen Wirkstoffen angewendet. Insgesamt betrug das erkrankungsfreie Intervall 7 Monate (2 bis 16 Monate). Bei 40 % der Kinder kam es zu einem Wiederauftreten der Krankheit; die Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 49 %.